Quetiapină Accord 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Prospect Quetiapină Accord 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Clasa ATC: Antipsihotice; Diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9925/2017/01-02-03-04-05 Anexa 2

9926/2017/01-02-03-04-05

9927/2017/01-02-03-04-05

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Quetiapină Accord 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Accord 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Quetiapină Accord 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Pentru 200 mg:

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de

quetiapină).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 40,70 mg şi sodiu3,5 mg .

Pentru 300 mg:

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de

quetiapină).

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,05 mg şi sodiu 5,3 mg.

Pentru 400 mg:

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de

quetiapină).

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 81,40 mg şi sodiu 7,1 mg.

Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Pentru 200 mg:

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, având inscripţionat „I2” pe una din feţe şi

plane pe cealaltă faţă. Diametrul comprimatelor de 200 mg este de aproximativ 9,6 mm.

Pentru 300 mg:

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, având inscripţionat „Q300” pe

una din feţe şi plane pe cealaltă faţă. Diametrul comprimatelor de 300 mg este de aproximativ

11,2 mm.

Pentru 400 mg:

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, având inscripţionat „I4” pe una din feţe şi

plane pe cealaltă faţă. Diametrul comprimatelor de 400 mg este de aproximativ 12,8 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită este indicat în:

• tratamentul schizofreniei

• tratamentul tulburării afective bipolare:

o pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe din tulburarea afectivă

bipolară

o pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară

o pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive, la

pacienţii cu tulburare afectivă bipolară care au răspuns anterior la tratamentul cu

quetiapină.

• tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca

terapie adăugată la pacienţii care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive

(vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de

siguranţă al Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită (vezi pct.4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de

faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.

Adulţi

Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe din

tulburarea afectivă bipolară

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă.

Doza zilnică la iniţierea tratamentului este 300 mg în Ziua 1, 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată

este de 600 mg, dar în funcţie de răspunsul clinic doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza

zilnică poate fi ajustată în intervalul eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de

tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu este

necesară.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, seara, la culcare.

Doza zilnică pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg

(ziua 3) şi 300 mg (ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-a

observat un beneficiu suplimetar la grupul tratat cu doza de 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu

doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg. Tratamentul cu

doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării afective

bipolare. La unii pacienţi, în cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se

poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg.

Pentru prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară

Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă

bipolară, pacienţii care au răspuns la Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită ca tratament

acut al tulburării afective bipolare- trebuie să continue tratamentul cu Quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită în aceeaşi doză. Doza de Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită

poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze 300

mg – 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de

întreţinere.

Ca terapie adăugată la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM :

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza

zilnică la începutul tratamentului este de 50 mg în zilele 1 şi 2 şi de 150 mg în zilele 3 şi 4. Efectul

antidepresiv a fost observat la doze de 150 şi 300 mg pe zi în studiile cu durată scurtă în cadrul cărora

s-a utilizat terapie adăugată (cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram,

fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină – vezi pct. 5.1) şi la doza de 50 mg pe zi în studiile pe

termen scurt în cadrul cărora s-a utilizat monoterapia. Există un risc crescut de evenimente adverse la

doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică

doză eficace, începând cu 50 mg pe zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie

să se facă evaluând fiecare pacient în parte.

Trecerea de la tratamentul cu Quetiapină comprimate cu eliberare imediată

Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu Quetiapină comprimate cu

eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită cu administrare o singură dată pe zi, utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică

totală de quetiapină din Quetiapină cu eliberare imediată. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.

Vârstnici

Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită trebuie

administrat cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de

creştere treptată a dozelor de Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită poate fi încetinit, iar doza

terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri. Clearance-ul plasmatic

mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor vârstnici, în comparaţie

cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza

poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de

tolerabilitatea pacientului.

La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu doza

de 50 mg pe zi în zilele 1-3, crescând dozele la 100 mg/zi în ziua 4 şi la 150 mg/zi în ziua 8. Trebuie

utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în

parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de ziua 22 a

tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din

cadrul tulburării afective bipolare.

Copii şi adolescenţi

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18

ani, din cauza lipsei datelor care să susţină administrarea la această grupă de varstă. Datele disponibile

din studiile placebo- controlate sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.

Insuficienţa renală

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.

Insuficienţa hepatică

Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută,

în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să

înceapă tratamentul cu 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace,

în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.

Mod de administrare

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, la un interval de timp

faţă de aportul alimentar. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie împărţite, mestecate sau

sfărâmate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, cum sunt

inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă,

este contraindicată (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deoarece Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită are mai multe indicaţii, profilul de siguranţă

trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se

administrează.

Eficacitatea pe termen lung și siguranța la pacienții cu TDM nu a fost evaluate în cazul terapiei

adăugate, însă eficacitatea și siguranța pe termen lung au fost evaluate la pacienții adulți trataţi cu

monoterapie (vezi pct 5.1).

Copii şi adolescenţi

Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să

susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus, faţă

de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai

frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale

concentraţiei de prolactină serică, vărsături, rinită şi sincopă) sau pot avea implicaţii diferite la copii şi

adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost

observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de

asemenea, modificări ale valorilor testelor funcţiei tiroidiene.

De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii

şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen

lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.

În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi, administrarea de

quetiapină a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii

trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară şi depresie din tulburarea afectivă bipolară, comparativ cu

placebo (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţia suicidară sau agravarea stării clinice

Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de

suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative.

Deoarece îmbunătăţirea stării poate să nu apară în primele săptămâni de tratament sau mai târziu,

pacienţii trebuie monitorizaţi atent până când aceasta apare. Experienţa clinică generală arată că riscul

de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după

întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru

afecţiunea tratată.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapină se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de

evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor

depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor

cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.

Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad

semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri

suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta

analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi

cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor

comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească

tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.

Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări

orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice

alte modificări neobişnuie ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic

dacă apar aceste simptome.

În studiile clinice de durată scurtă, controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu episoade depresive

majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la

pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină comparativ cu cei la

care s-a administrat placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM,

incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a

fost 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu de populație al

quetiapinei, retrospectiv, pentru tratamentul pacienților cu tulburare depresivă majoră, a arătat un risc

crescut de automutilare și suicid la pacienții cu vârste cuprinse între 25 și 64 de ani fără antecedente de

automutilare în timpul utilizării quetiapinei împreună cu alte antidepresive.

Risc metabolic

Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, observat la pacienţii din studiile clinice,

parametrii metabolici cum sunt greutatea, glicemia (vezi ,,Hiperglicemie”) şi lipidemia, trebuie

evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul

tratamentului. Modificările acestor parametri trebuie tratate corespunzator, în funcţie de

simptomatologia clinică (vezi pct. 4.8).

Simptome extrapiramidale

În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost

asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru

episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi

pct. 4.8 şi 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia akatiziei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau

neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe

loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de

tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.

Diskinezie tardivă

Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau

întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot

apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare,

cum ar fi sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din

cadrul tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3

zile de tratament şi a fost în special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare

somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2

săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului

poate să fie luată în considerare dacă este nevoie.

Hipotensiune arterială ortostatică

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive

(vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei

şi de creştere treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor

accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi

până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.

Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli

cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. În cazul în care apare

hipotensiunea arterială ortostatică, în special în perioada iniţială de creştere treptată a dozei, trebuie

luată în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora, în special la pacienţii cu

afecţiuni cardiovasculare de fond.

Sindrom de apnee în somn

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții trataţi cu quetiapină. Quetiapina trebuie

utilizată cu precauţie la pacienții trataţi concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care

au antecedente sau risc de apnee de somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.

Convulsii

În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la

pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date

referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se

recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindrom neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pct.

4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterare a stării de conștiență, rigiditate musculară,

distonie vegetativă şi creştere a valorilor creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom,

tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat tratamentul medical adecvat.

Neutropenie severă şi agranulocitoză

Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.

Cele mai multe dintre aceste cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea

tratamentului cu quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. În experienţa de după

punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri letale. Posibilii factori de risc pentru neutropenie

includ pre-existenţa unui număr scăzut de leucocite în sânge şi antecedente de neutropenie indusă

medicamentos. Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi.

Tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile

monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 X 109/l) (vezi pct 5.1).

Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau

febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată

corespunzator în funcţie de simptomatologia clinică.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru

agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment

în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, numărul de neutrofile trebuie monitorizat

permanent şi trebuie determinată imediat valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în

absenţa factorilor predispozanţi.

Efecte anticolinergice (muscarinice)

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva

subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte

anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu

alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu

precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina

trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară,

hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune

intraoculară crescută sau glaucom cu unghi inchis (vezi pct. 4.5, 4.8, 5.1 și 4.9).

Interacţiuni

Vezi şi pct. 4.5.

Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul

carbamazepinei sau fenitoinei conduce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de

quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să

aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc

riscurile asociate eliminării din tratament a inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice

modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă

este necesar, cu medicamente care nu au efect inductor (de exemplu, valproat de sodiu).

Greutate

La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi

abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare

la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).

Hiperglicemie

Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate

ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele

cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se

recomandă monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea

antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie

monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria,

polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat

trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie

monitorizată periodic.

Lipide

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale trigliceridelor, LDL colesterolului şi colesterolului total, şi

scăderea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice cu

quetiapină (vezi şi pct. 4.8.). Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică

Prelungire a intervalului QT

În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu recomandările de dozaj, utilizarea quetiapinei

nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută, a intervalului QT. După punerea pe

piaţă, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de

supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se

facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT

prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă

concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice,

în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă

congestivă, hipertrofie cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).

Cardiomiopatie şi miocardită:

Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct.

4.8). În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, trebuie luată în considerare

întreruperea tratamentului cu quetiapină..

Reacții adverse cutanate severe

Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza

epidermică toxică (NET) și reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS), care

pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate foarte rar în asociere cu tratamentul cu

quetiapină. RACS se prezintă frecvent ca o combinație a următoarelor simptome: erupție cutanată

extensivă sau dermatită exfoliativă, febră, limfadenopatie și, posibil, eozinofilie. Dacă apar semne și

simptome sugestive pentru aceste reacții cutanate severe, administrarea quetiapinei trebuie întreruptă

imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Sindrom de întrerupere a tratamentului

Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt greaţă, cefalee, diaree, ameţeli, iritabilitate,

vărsături şi insomnie au fost descrise după întreruperea bruscă a acestuia. Din acest motiv se

recomandă întreruperea treptată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei

Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.

Studii clinice randomizate, controlate cu placebo au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea

de 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebro-vasculare în cazul tratamentului cu unele

antipsihotice atipice. Mecanismul pentru care există creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere

a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie

utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere

a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În

două studii cu quetiapină, controlate cu placebo, cu durata de 10 săptămâni, la aceeaşi grupă de

pacienţi (n=710); vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu

quetiapină a fost de 5,5% comparativ cu 3,2% la grupa la care s-a administrat placebo. În cadrul

acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă.

Pacienți vârstnici cu boala Parkinson (PD)/parkinsonism

Un studiu de populație retrospectiv privind quetiapina, pentru tratamentul pacienților cu MDD, a arătat

un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta >65 de ani. Această

asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu PD au fost eliminați din analiză. Trebuie să se

manifeste prudență dacă quetiapina este prescrisă pacienților vârstnici cu PD.

Disfagie

Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. quetiapină trebuie utilizat cu

precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Constipaţie şi obstrucţie intestinală

Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia

intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). Aceasta

include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie

intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea

intestinală şi/sau nu prezentau simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus

trebuie monitorizaţi atent şi îngrijiţi urgent.

Tromboembolism venos (TV)

La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos.

Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism

venos, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie

luate măsurile preventive necesare.

Pancreatită

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost

însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat

factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, cum sunt valori crescute ale

trigliceridelor (vezi pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.

Informaţii suplimentare

Datele privitoare la administrarea de quetiapină în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele

maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată

(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.

Lactoză

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni

ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la

glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Quetiapina Accord conţine sodiu

Quetiapina Accord comprimate cu eliberare prelungită conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg)

per comprimat, adică, în esență, „nu conține sodiu”.

Utilizare greșită și abuz

Au fost raportate cazuri de utilizare greșită și abuz. Este necesară prudență atunci când se prescrie

quetiapină la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de medicamente.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central (SNC), trebuie

administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu

alcoolul.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții trataţi concomitant cu medicamente cu efecte

anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei

prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu privind interacţiuni efectuat la voluntari

sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al

CYP3A4, a provocat o creştere a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a

quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente se contraindică administrarea concomitentă de

quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă utilizarea quetiapinei împreună cu

sucul de grapefruit.

Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale

quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic

hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă

a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la

quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC) în medie cu 13% din expunerea observată în timpul

administrării în monoterapie de quetiapină; cu toate acestea la unii pacienţi s-a observat un efect mai

puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea

ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită .

Administrarea concomitentă de quetiapină cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale)

determină o creştere deosebit de pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La

pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc

numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile

asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare

a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar,

cu un medicament non – inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi şi pct. 4.4.).

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a

administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2

D6) şi fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării

concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă şi haloperidol. Administrarea concomitentă de

quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 70%.

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării

concomitente de cimetidină.

Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu

quetiapină.

Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea

concomitentă de litiu şi Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu utilizarea de placebo şi

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie acută, a fost observată o

incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenţei şi creşterii în

greutate în grupul la care s-a administrat litiu în asociere, comparativ cu grupul căruia la care s-a

administrat asociat placebo (vezi şi pct. 5.1).

Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o

măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost

administrate concomitent. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat,

quetiapină sau ambele, a arătat o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei în grupul la care s-a

administrat terapia combinată comparativ cu grupul la care s-a utilizat monoterapia.

Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele cardiovasculare utilizate

în mod obişnuit.

Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa

balanţa hidro-electrolitică sau pot prelungi intervalul QT.

Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi

antidepresivele triciclice la pacienţii trataţi cu quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor

fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Primul trimestru

Cantitatea moderată de date publicate din evoluţia sarcinilor expuse (între 330-1000 de sarcini duse la

termen), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc

crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o

concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. (vezi pct.

5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile

potenţiale.

Trimestrul al treilea

Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de

sarcină prezintă risc de reacţii adverse incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere care

pot varia ca gravitate şi durată după naştere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor,

somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări alimentare. Nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în

laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date

ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită, luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi

beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea

prolactinemiei au fost observate la şoareci, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3 Date

preclinice de siguranţă).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţi

care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească

utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea acestor

activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (10%) sunt

somnolenţă, ameţeli, xerostomie, cefalee, simptome ale sindromului de întrerupere, creșteri ale

nivelului trigliceridelor serice, creșteri ale colesterolului total (colesterol predominant LDL), scăderea

colesterolului HDL, creștere în greutate, scăderea hemoglobinei și simptome extrapiramidale.

Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos

(Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile

Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).

Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină

Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente

(≥1/100 şi <1>

(<1>

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu

aparate, sisteme şi frecvente frecvente: Rare frecvenţă

organe necunoscută

Tulburări Scădere a Leucopenie 1, 28, Agranulocito

hematologice şi valorii scădere a Neutropenie1, ză26

limfatice hemoglobinei22 numărului de trombocitopenie,

neutrofile, anemie, scădere a

creştere a numărului de

numărului de trombocite13,

eozinofile27

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţie

sistemului imunitar (incluzând reacţii anafilacti

alergice la nivelul că5

pielii)

Tulburări endocrine Hiperprolactine- Scăderi ale Secreţie

mie15, scăderi concentraţiilor inadecvat

ale plasmatice ale ă a

concentraţiilor T 24 liber, hormonu

plasmatice ale Hipotiroidism21 lui

T 24, scăderi ale antidiuret

concentraţiilor ic

plasmatice ale

T 24 liber,

scăderi ale T 24

total, creşteri ale

concentraţiilor

plasmatice ale

TSH24

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu

aparate, sisteme şi frecvente frecvente: Rare frecvenţă

organe necunoscută

Tulburări metabolice Creşteri ale Apetit alimentar Hiponatremie19, Sindrom

şi de nutriţie concentraţiilor crescut, creştere Diabet zaharat1,5 metabolic29

serice de a valorii Exacerbare a unui

trigliceride10,30 glucozei în diabet zaharat

Creşteri ale sânge până la preexistent

colesterolemiei valori

totale

hiperglicemice6,

(predominant

LDL

colesterol)11, 30

Scădere a

concentraţiilor

plasmatice ale

HDL

colesterol17,30,

Creştere

ponderală8,30,

Tulburări psihice Vise anormale Somnambuli

şi coşmaruri, sm şi

Ideaţie suicidară simptomatol

şi ogie asociată

comportament ca vorbit în

suicidar20 somn sau

tulburări

alimentare în

somn

Tulburări ale Ameţeli4, 16, Dizartrie Convulsii1,

sistemului nervos somnolenţă 2, 16, Sindromul

cefalee, picioarelor

Simptome neliniştite,

extrapiramidale1 Dischinezie

, 21 tardivă1,5,

Sincopă 4, 16

Stare de confuzie

Tulburări cardiace Tahicardie4, Prelungire a Cardiomiop

Palpitaţii23 intervalului atie,

QT1,12,18

Miocardită

Bradicardie32

Tulburări oculare Vedere

înceţoşată

Tulburări vasculare Hipotensiune Tromboemb Atac

arterială o-lism Vascular

ortostatică 4, 16 venos1 Cerebral34

Tulburări Dispnee23 Rinită

respiratorii, toracice

şi mediastinale

Tulburări gastro- Xerostomie Constipaţie, Disfagie7 Pancreatită1,

intestinale dispepsie, Obstrucţie

vomă25 intestinală/Il

eus

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu

aparate, sisteme şi frecvente frecvente: Rare frecvenţă

organe necunoscută

Tulburări Creşteri ale Creşteri ale Icter5,,

hepatobiliare valorilor serice valorilor serice Hepatită

ale ale aspartat

alaninaminotran aminotransferazei

sferazei (ALT)3 (AST)3

Creşteri ale

concentraţiilor

plasmatice a

gama-GT3

Afecţiuni cutanate şi Angioed Necroliză

ale ţesutului em5, epidermică

subcutanat sindrom toxică,

Stevens- Eritem

Johnson5 polimorf,

Erupție

cutanată

tranzitorie

cu

eozinofilie și

simptome

sistemice

(DRESS),

Vasculită

cutanată

Tulburări musculo- Rabdomi

scheletice și ale oliză

țesutului conjunctiv

Tulburări renale şi Retenţie urinară

ale căilor urinare

Sarcină, afecţiuni Sindrom de

puerperale şi întrerupere

perinatale la nou

născut31

Tulburări ale Disfuncţie sexuală Priapism,

sistemului de galactoree,

reproducere şi ale mărire de

sânului volum a

sânilor,

tulburări

menstruale

Tulburări generale şi Simptome de Astenie uşoară, Sindrom

la nivelul locului de întrerupere 1, 9 edem periferic, neuroleptic

administrare iritabilitate, malign 1,

febră hipotermie

Investigaţii Creşteri ale

diagnostice concentraţiei

plasmatice a

creatin

fosfokinazei1

(1) Vezi pct. 4.4.

(2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se remite la

continuarea tratamentului cu quetiapină

(3) S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori > 3X LSVN la orice moment) ale

valorilor transaminazelor serice (AST, ALT) sau ale γ – GT la anumiţi pacienţi la care s-a administrat

quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină.

(4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa1 adrenergici, quetiapina poate induce

frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi,

sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.)

(5) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea pe

piaţă pentru quetiapină, forma farmaceutică cu eliberare imediată

(6) Glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥200 mg/dL

(≥11,1 mmol/l) cel puţin o dată.

(7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină faţă de placebo

doar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare.

(8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în timpul

primelor săptămâni de tratament.

(9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice

cu monoterapie , controlate placebo, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere: insomnie,

greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după 1

săptămână de la întreruperea tratamentului.

(10) Trigliceridemie ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi <

18 ani) cel puţin o dată.

(11) Colesterolemie ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l)

(pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin o dată. O creştere a LDL colesterol ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost

observată frecvent. Modificarea medie la pacienţii care prezintă această creştere a fost de 41,7 mg/dl

(≥1,07 mmol/).

(12) A se vedea textul de mai jos

(13) Trombocite ≤100 x 109/l cel puţin o dată

(14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

creatin fosfokinazemiei neasociate cu sindromul neuroleptic malign

(15) Concentraţii plasmatice de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi;

>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări.

(16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism.

(17) HDL-colesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dL (1,282 mmol/l) la femei în orice

moment

(18) Frecvenţa cazurilor cu prelungire a intervalului QTc de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie ≥ 30

msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de prelungire a

intervalului QTc cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo.

(19) Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare

(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu quetiapină

sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1)

(21) Vezi pct. 5.1.

(22) Scădere a valorii hemoglobinei ≤ 13g/dl (8.07mmol/l) la bărbaţi şi ≤ 12g/dl (7.45mmol/l) la femei la cel

puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în toate

studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl.

(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni arteriale ortostatice

şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii preexistente.

(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice moment

pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale T4 total, T4 liber, T3

total şi T3 liber sunt definite ca <0.8 x LLN (pmol/l) şi TSH > 5 mUI/l la orice determinare.

(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârtsnici (cu vârsta ≥65 de ani).

(26) Bazată pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 109/l la valori <0,5 x 109/l în orice moment al

tratamentului şi pe cazurile pacienţilor cu neutropenie severă (<0.5 x 109/l) şi infecţie în timpul tuturor

studiilor clinice cu quetiapină (Vezi pct. 4.4).

(27) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul

tuturor studiilor. Creşterea eozinefilelor sunt definite ca >1x 109 celule/l în orice moment.

(28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul

tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3 x 109 celule/l în orice moment.

(29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.

(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o modificare în sensul agravării a mai mult de un factor

metabolic , cum sunt greutatea, glicemia şi lipidemia (Vezi pct. 4.4).

(31) Vezi pct. 4.6.

(32) Poate apărea la sau la scurt timp după iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune arterială

şi/sau sincopă. Frecvenţă bazată pe raportările de evenimente adverse tip bradicardie şi evenimente asociate

din toate studiile cu quetiapină.

(33) Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv

sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și

simptome sistemice (DRESS)

(34) Bazat pe un studiu epidemiologic retrospectiv și non-randomizat.

Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi

torsada vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.

Copii şi adolescenţi

Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi

în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o

frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă

sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.

Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o

frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă.

Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1>

mai puţin frecvente (>1/1000, <1>1/10000, <1>

Clasificare pe aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente

şi organe

Tulburări endocrine Creştere a prolactinemiei1

Tulburări metabolice şi de Creştere a apetitului alimentar

nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Simptome extrapiramidale 3, 4 Sincopă

Tulburări vasculare Creştere a tensiunii arteriale2

Tulburări respiratorii, toracice Rinită

şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări generale şi la nivelul Iritabilitate3

locului de administrare

(1) Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26

μg/l (> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a

valorii de prolactină > 100 μg/l.

(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului

Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm

Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6

săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi.

(3) Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii clinice

diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

(4) Vezi pct. 5.1

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice

cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.

Supradozajul poate duce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză,

depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces. Pacienţii cu boală

cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului (vezi şi

pct. 4.4. Hipotensiune arterială ortostatică).

Abordarea terapeutică a supradozajului

Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în

considerare posibilitatea administrării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere

a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii şi asigurarea unei

oxigenări si ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susținerea sistemului cardiovascular.

Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi

trataţi cu fiziostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a EKG). Aceasta nu este recomandată ca

un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fiziostigminei asupra conductibilităţii

cardiace. Fiziostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale EKG. A nu se utiliza

fiziostigmină în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS.

Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric

poate fi indicat în intoxicaţia severă, dacă este posibil, la maximum o oră după ingestie. Administrarea

de cărbune activat trebuie avută în vedere.

În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri

adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice .

Trebuie evitată administrarea de adrenalină şi dopamină întrucât beta stimularea poate agrava

hipotensiunea arterială în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină).

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare

maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu

supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar

gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior.

Este posibil ca lavajul gastric de rutină să nu îndepărteze eficient bezoarul din cauza consistenţei

masei lipicioase similare gumei.

În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză

medicamentoasă.

Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antipsihotice; Diazepine, oxazepine şi tiazepine, codul ATC: N05AH04.

Mecanism de acţiune

Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina,

interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au

o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici (5HT ) cât şi pentru cei dopaminergici (D şi D ),

2 1 2

de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu

selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT , decât pentru receptorii D , stă atât la

2 2

baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor

extrapiramidale (SEP) comparativ cu antipsihotice tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate

ridicată pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi

alfa -adrenergici, o afinitate moderată faţă de receptorii alfa -adrenergici. Quetiapina are de asemenea

1 2

afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate

moderată spre ridicată pentru unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice

(muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei

poate contribui la eficacitatea terapeutică a Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită ca

antidepresiv.

Efecte farmacodinamice

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De

asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât

şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării

receptorilor D .

Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat

că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină

stimularea excesivă a receptorilor D -dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină

doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D . Quetiapina

acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor

mezolimbici, dar nu a neuronilor dopaminergici A9 de la nivel nigrostriat, după administrarea pe

termen lung. Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu

sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare

pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8).

Eficacitate clinică

Schizofrenie

Eficacitatea Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a fost

demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni placebo-controlat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-

IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la Quetiapină cu eliberare

imediată la Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în

ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la

evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Administrarea de Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost

asociată cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice,

comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării a 600 mg pe zi şi 800 mg pe

zi, comparativ cu 400 mg pe zi.

Într-un studiu de schimbare a medicaţiei de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată

a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau

tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între

vizite. În cazul pacienţilor stabili care urmau tratament cu Quetiapină cu eliberare imediată cu

concentraţia de 400 mg în doze de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au

fost trecuţi pe tratament cu Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă,

administrată însă o singură dată pe zi.

Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de

întreţinere cu Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea

recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită , comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669

mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate tratamentului cu Quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular, s-au raportat reacţii adverse

corelate cu SEP şi creşterea în greutate, dar acestea nu s-au accentuat cu prelungirea tratamentului cu

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită .

Tulburare afectivă bipolară

În două studii cu quetiapină în monoterapie, Quetiapină a demonstrat o eficacitate superioară faţă de

placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor

maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită

a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie

fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu

valproat de sodiu sau litiu în episoadele moderat – severe de manie la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu

toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.

Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.

Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II,

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate

superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.

În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la

severe în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, Quetiapină 300 mg şi 600 mg a fost

semnificativ superior faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul

terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-

a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg Quetiapină faţă de cei

trataţi cu 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen

lung, la pacienţii ce au răspuns la Quetiapină 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu

placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.

În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de

dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a

fost superioară monoterapiei cu stabilizatori de dispoziţie, în prelungirea timpului până la prima

recădere a oricărui tip de episod (manie, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe

zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.

Într-un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită comparativ cu placebo şi Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi

cu manie acută, diferenta în îmbunătăţirea medie a YMRS intre grupul tratat cu litiu şi Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită şi grupul tratat cu placebo şi Quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită a fost de 2,8 puncte, iar rata de răspuns terapeutic (definit ca îmbunătăţirea cu 50% pe scala

YMRS comparativ cu valoarea iniţială a fost de 11% (79% în grupul cu terapie asociată cu litiu

comparativ cu 68% în grupul cu terapie asociată cu placebo).

Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea

recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost

superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de

tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de

pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208

(51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la

quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele

au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de

timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.

Episoade depresive majore în cadrul TDM

Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la

cel puţin un antidepresiv. Administrarea Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită 150 mg şi 300

mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropion,

citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat

superioritate faţă de monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de

depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ

cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea şi siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul

terapiei aadjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai

jos).

Următoarele studii au fost efectuate cu Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită administrat ca

monoterapie; totuşi Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită este indicat numai pentru utilizarea

ca şi terapie adjuvantă:

În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu

tulburare depresivă majoră, Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită 50 mg, 150 mg şi 300

mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor

de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei

Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte).

În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat cu monoterapie, pacienţii cu episoade

depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită

administrat timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi în grupul de tratament cu Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de

săptămâni. Doza medie de Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită în timpul fazei randomizate

a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu Quetiapină comprimate

cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo.

În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu

vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, Quetiapină comprimate cu

eliberare prelungită administrat în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat

eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie,

evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo

-7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită li s-au administrat 50 mg/zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută

la 100 mg/zi în ziua 4, 150 mg/zi în ziua 8 şi până la 300 mg/zi în funcţie de răspunsul clinic şi

tolerabilitatea individuală. Doza medie de Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită a fost de

160 mg/zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de

mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea Quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65

de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranţa clinică

În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade

maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară

cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale

din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de

scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost observate

incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei

cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo la pacienţi cu

episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a

fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată,

controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa

cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul Quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat placebo,

cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a

simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită şi

2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse

individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte,

contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4%

în nici un grup de tratament.

În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, controlate cu placebo (cu durata de la 3 până la 8

săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii

trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg pe zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice

de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul

pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate

a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică

de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ

cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni cu litiu şi Quetiapină comprimate cu eliberare

prelungită versus placebo şi Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi adulţi cu manie

acută a arătat că asocierea Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu litiu conduce la mai multe

reacţii adverse (63% versus 48% în cazul asocierii Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu

placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor

extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi 6,6%

dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la

15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi 4,9% dintre pacienţii din grupul cu

terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie

asociată Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai

mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală

(≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo

(4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de

săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată

pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În

cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe

durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în

greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul

pacienţilor randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a

fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89

kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.

În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei,

incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii

trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo.

În toate studiile clinice de scurtă durată controlate cu placebo în monoterapie efectuate la pacienţii cu

număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări

de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la pacienţii la

care s-a administrat placebo. Incidenţa unui număr de neutrofile >0,5-<1,0 x 109/l a fost de 0,2% la

pacienţii trataţi cu quetiapină şi 0,2% la pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile

clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5

X 109/l la intrarea în studiu), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x

109/L a fost de 2,9% iar pentru valori de <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi legate de doză, ale concentraţiilor plasmatice ale

hormonilor tiroidieni, dependente de doză. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru

quetiapină faţă de 2,7% pentru placebo. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic

ale T sau-T şi TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate ale

3 4

concetraţiile plasmatice ale hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic

simptomatic. Reducerea concentraţiilor plasmatice ale T total şi T liber a fost maximă în primele

4 4

şase săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă

durată. În 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu

reversibilitatea efectului asupra concentraţiilor plasmatice ale T total şi T liber indiferent de durata

4 4

terapiei.

Cataractă/opacifierea cristalinului

Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al Quetiapină (200 – 800 mg pe zi)

comparativ cu risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă,

procentul de pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare

în cazul Quetiapină (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de

expunere.

Copii şi adolescenţi

Eficacitate clinică

Eficacitatea şi siguranţa Quetiapină au fost evaluate într-un studiu controlat cu placebo, de 3 săptămâni

pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ

45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu controlat

cu placebo de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13

şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu

Quetiapină. Tratamentul cu Quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost

crescută la 100 mg la zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză dorită (400-600 mg pe zi în

manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi în două sau trei prize zilnice.

În studiul efectuat la pacienţi cu manie, variaţia medie a scorului YMRS total la finalul studiului faţă de

valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo) a fost de –5,21

pentru Quetiapină 400 mg pe zi şi – 6,56 pentru Quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic

(definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru Quetiapină 400 mg/zi, de 58% pentru 600

mg pe zi şi 37% în grupul la care s-a administrat placebo.

Într-un studiu efectuat la pacienţii cu schizofrenie, variaţia medie a scorului PANSS total la finalul

studiului faţa de valorile iniţiale (tratament cu substanţă activă comparativ cu administrare de placebo)

a fost de –8,16 pentru Quetiapină 400 mg/zi şi –9,29 pentru Quetiapină 800 mg/zi. Nici schema

terapeutică cu quetiapină utilizată în doză mică (400 mg/zi), nici cel în doză mare (800 mg/zi) nu a

fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte procentajul de pacienţi care au obţinut un răspuns,

definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în

schizofrenie, dozele mai ridicate au determinat rate de răspuns mai reduse.

Într-un al treilea studiu pe termen scurt, controlat cu placebo, cu monoterapie cu Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţii copii şi adolescenţi (10 – 17 ani) cu depresie bipolară,

eficacitatea nu a fost demonstrată.

Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest

grup de vârstă.

Siguranţa clinică

La copii şi adolescenţi, în studiile cu quetiapină pe termen scurt, descrise mai sus, procentul SEP în

braţul de tratament cu substanţă activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de

12,9% comparativ cu. 5,3% în studiul efectuat la pacienţii cu schizofrenie, de 3,6% comparativ cu

1,1% în studiul efectuat la pacienţii cu manie bipolară, şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul

efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. Rata creşterii în greutate ≥ 7% faţă de valorile iniţiale în

braţul activ faţă de placebo a fost de 17% comparativ cu 2,5% în studiul efectuat la pacienţi cu

schizofrenie şi manie bipolară, şi de 13,7% comparativ cu 6,8% în studiul efectuat la pacienţii cu

depresie bipolară. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în grupul de tratament cu substanţă

activă comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 1,4% comparativ cu 1,3% în

studiul efectuat lapacienţii cu schizofrenie, 1,0% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacientii cu

manie bipolară şi de 1,1% comparativ cu 0% în studiul efectuat la pacienţii cu depresie bipolară. În

timpul fazei extinse de monitorizare post-tratament a studiului efectuat la pacienţii cu depresie

bipolară, au apărut două evenimente asociate suicidului la doi pacienţi; unul dintre pacienţi urma

tratament cu quetiapină la producerea evenimentului.

Siguranţa pe termen lung

Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi),

cu Quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă

suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea

apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o

frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

În legătură cu creşterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de

creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de

valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a

greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină au întrunit acest criteriu după cel puţin 26 săptămâni

de tratament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul administrării de Quetiapină

comprimate cu eliberare prelungită , concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi

norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (T ). Valoarea maximă a concentraţiei

max

molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare pentru doze de până la 800 mg pe zi. În

cazul în care Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită este administrat o dată pe zi şi comparat

cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat în forma farmaceutică cu eliberare imediată (Quetiapină IR)

administrată în două prize zilnice, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)

este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (C ) este cu 13% mai mică la starea de

max

echilibru. Când Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită este comparat cu Quetiapină IR, ASC

a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.

În cazul utilizării de Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită , într-un studiu ce a evaluat

efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, s-a arătat că o masă hiperlipidică determină

o creştere semnificativă a C de aproximativ 50% şi a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul că

max

efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme framaceutice cu eliberare prelungită poate fi şi mai

mare. În schimb, mesele cu conţinut redus de lipide nu au un efect semnificativ asupra C sau ASC

max

ale quetiapinei. Se recomandă ca Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o

dată pe zi, fără alimente.

Distribuţie

Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Quetiapina se metabolizează în proporţie mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în

formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină

marcată radioactiv.

Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea

quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin

intervenţia CYP3A4.

Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi

ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in

vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari

decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni.

Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent

cu alte medicamente să rezulte o inhibiţie semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului

P450, care să afecteze metabolizarea celuilalt medicament. În urma studiilor efectuate la animale, se

pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică la

pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a activităţii citocromului P450 după

administrarea de quetiapină.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7

ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21%

în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active radio-marcate se elimină

nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman

norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.

Vârstnici

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât

la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.

Insuficienţă renală

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu

insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai scăzut de 30 ml/min şi 1,73m2), dar valorile

clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.

Insuficienţă hepatică

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu

insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o

metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii

plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct.

4.2).

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12

adolescenţi, care urmau un tratament de menţinere, cu doza de 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La

atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17

ani), au fost în general asemănătoare cu cele de la adulţi, deşi C la copii a fost la limita superioară a

max

intervalului observat la adulţi. ASC şi C pentru metabolitul activ, norquetiapina, au avut valori mai

max

mari, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17

ani), în comparaţie cu adulţii.

Nu sunt disponibile informaţii pentru Quetiapină comprimate cu eliberare prelungită la copii şi

adolescenţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În

studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat

următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung

La şobolan, s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele Cynomolgus s-

a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T , scăderea

concentraţiei hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat

opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepure, incidenţa flexurii carpo/tarsale a fost crescută.

Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii

corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere cele obţinute după administrarea dozei

terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolan, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi şi

sarcini false, durată prelungită a stresului, creşterea intervalului precoital, reducere a frecvenţei

perioadelor de gestaţie. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod

direct pentru om, datorită diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Clorură de sodiu

Povidona K-30

Talc

Stearat de magneziu

Film:

200mg:

Compoziția unității de opadry 03B52117 galben

Hipromeloză 6 cP (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400 (E 553b)

Oxid galben de fer (E 172)

300mg:

Compoziția unității de opadry 03B82929 galben

Hipromeloză 6 cP (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400 (E 553b)

Oxid galben de fer (E 172)

400mg:

Compoziția unității de opadry 03B58900 alb

Hipromeloză 6 cP (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400 (E 553b)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

36 de luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Quetiapină comprimate cu eliberare prelungita 200mg/300mg/400mg sunt ambalate

Blistere din PVC-PVdC/Al. Cutie cu 10, 30, 50, 60, 100 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9925/2017/01-05

9925/2017/01-05

9925/2017/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data reînnoirii autorizației – Mai 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2023