Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Prospect Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Producator: 

Clasa ATC: Imunosupresoare, Alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX06.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15641/2024/01-02-03-04 Anexa 2

15642/2024/01-02-03-04

15643/2024/01-02-03-04

15644/2024/01-02-03-04

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Pomalidomidă Sandoz 2 mg capsule

Pomalidomidă Sandoz 3 mg capsule

Pomalidomidă Sandoz 4 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 1 mg.

Pomalidomidă Sandoz 2 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 2 mg.

Pomalidomidă Sandoz 3 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 3 mg.

Pomalidomidă Sandoz 4 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă (capsule)

Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Capsulă din gelatină cu un corp de culoare galbenă și un capac de culoare roșie, inscripționată axial cu

culoare albă pe corp cu „PLM 1”. Dimensiunea capsulei 4 (aproximativ 14,3 mm lungime).

Pomalidomidă Sandoz 2 mg capsule

Capsulă din gelatină cu un corp de culoare portocalie și un capac de culoare roșie, inscripționată axial

cu culoare albă pe corp cu „PLM 2”. Dimensiunea capsulei 2 (aproximativ 18 mm lungime).

Pomalidomidă Sandoz 3 mg capsule

Capsulă din gelatină cu un corp de culoare turcoaz și un capac de culoare roșie, inscripționată axial cu

culoare albă pe corp cu „PLM 3”. Dimensiunea capsulei 2 (aproximativ 18 mm lungime).

Pomalidomidă Sandoz 4 mg capsule

Capsulă din gelatină cu un corp de culoare albastru închis și un capac de culoare roșie, inscripționată

axial cu culoare albă, pe corp cu „PLM 4”. Dimensiunea capsulei 2 (aproximativ 18 mm lungime).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pomalidomidă Sandoz în asociere cu bortezomib şi dexametazonă este indicat în tratamentul

pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin o schemă de tratament

anterioară, inclusiv lenalidomidă.

Pomalidomidă Sandoz este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți

cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două regimuri terapeutice

anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul

tratament.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul

mielomului multiplu.

Această schemă de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator

(vezi pct. 4.4).

Doze

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Doza iniţială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg, administrată oral, o dată pe zi, în Zilele 1

până la 14, în cicluri repetate de 21 de zile.

Pomalidomida se administrează în asociere cu bortezomib și dexametazonă, după cum se arată în

Tabelul 1.

Doza iniţială recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2 administrată intravenos sau subcutanat o

dată pe zi, în zilele prezentate în Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg,

administrată oral, o dată pe zi, în zilele prezentate în Tabelul 1.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la

progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Tabelul 1: Schemă terapeutică recomandată pentru pomalidomidă în asociere cu bortezomib și

dexametazonă

Ciclul 1-8 Ziua (dintr-un ciclu de 21 zile)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •

Bortezomib (1,3 mg/m2) • • • •

Dexametazonă (20 mg) * • • • • • • • •

Ciclul 9 și ulterior Ziua (dintr-un ciclu de 21 zile)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •

Bortezomib (1,3 mg/m2) • •

Dexametazonă (20 mg) * • • • •

* Pentru pacienţi cu vârsta > 75 ani, vezi „Grupe speciale de paciențiˮ.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

Pentru a iniția un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie

≥ 1 x 109/l și numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 109/l.

Instrucțiunile privind întreruperea administrării sau scăderea dozei în cazul reacțiilor adverse asociate

pomalidomidei sunt prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile dozei sunt definite în Tabelul 3 de mai jos:

Tabelul 2: Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidăꝏ

Toxicitate Modificarea dozei

Neutropenie* Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru

NAN** < 0,5 x 109/l sau neutropenie febrilă restul ciclului.

(febră ≥38,5°C și NAN <1 x 109/l) Monitorizarea săptămânală a HLG***.

Revenirea NAN la ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de

doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Revenirea NAN la ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de

doză cu treaptă sub doza anterioară.

Trombocitopenie Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru

Număr de trombocite < 25 x 109/l restul ciclului.

Monitorizarea săptămânală a HLG***.

Revenirea numărului de trombocite la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de

doză cu treaptă sub doza anterioară.

Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Revenirea numărului de trombocite la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de

doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Erupție cutanată tranzitorie Se va lua în considerare întreruperea sau oprirea

Erupție cutanată tranzitorie = Gradul 2-3 administrării tratamentului cu pomalidomidă.

Erupție cutanată tranzitorie = Gradul 4 sau apariția Întreruperea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

veziculelor (care include angioedem, reacție

anafilactică, erupție cutanată tranzitorie exfoliativă sau

buloasă sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-

Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) sau

reacție la medicament însoțită de eozinofilie și

Toxicitate Modificarea dozei

simptome sistemice (DRESS))

Altele Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru

Alte reacții adverse mediate ≥ Gradul 3 asociate restul ciclului. Se va relua tratamentului la un nivel de

pomalidomidei doză cu treaptă sub doza anterioară, în următorul ciclu

(reacția adversă trebuie să fie remisă sau ameliorată la

≤ Gradul 2 înaintea reluării dozelor).

∞ Instrucțiunile pentru modificarea dozei din acest tabel sunt aplicabile pomalidomidei în asociere cu

bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.

*În cazul neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere.

**NAN – Număr Absolut de Neutrofile;

***HLG – hemoleucogramă completă cu formulă.

Tabelul 3: Reducerea dozei de pomalidomidăꝏ

Nivel de doză Doza orală de pomalidomidă

Doza inițială 4 mg

Nivel de doză -1 3 mg

Nivel de doză -2 2 mg

Nivel de doză -3 1 mg

∞Reducerea dozei din acest tabel este aplicabilă pomalidomidei în asociere cu bortezomib și

dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.

Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea tratamentului

trebuie oprită.

Inhibitori puternici ai CYP1A2

Dacă se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, ciprofloxacină,

enoxacină și fluvoxamină) cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă trebuie redusă cu 50% (vezi pct.

4.5 și 5.2).

Modificarea sau întreruperea dozei de bortezomib

Pentru instrucţiuni privind întreruperea sau scăderea dozei pentru pentru bortezomib, ȋn cazul reacțiilor

adverse asociate, medicii trebuie să consulte Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al

bortezomib.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută ȋn cazul

reacțiilor adverse asociate, sunt prezentate în Tabelele 4 şi 5 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile de

întrerupere a administrării sau de reluare a tratamentului sunt responsabilitatea medicului conform

Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP).

Tabelul 4: Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

Toxicitate Modificarea dozei

Dispepsie = Grad 1-2 Se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor

histaminergici (H ) sau medicamente echivalente. Se va

scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă.

Dispepsie ≥ Grad 3 Se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate.

Se adaugă un blocant H2 sau un medicament echivalent

și se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza

anterioară.

Edem ≥ Grad 3 Se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade

doza cu un nivel de doză.

Confuzie sau modificări ale dispoziției ≥ Grad 2 Se întrerupe doza până la dispariția simptomelor. Se reia

la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Slăbiciune musculară ≥ Grad 2 Se întrerupe doza până la slăbiciune musculară

≤ gradul 1. Se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub

doza anterioară.

Hiperglicemie ≥ Grad 3 Se scade doza cu un nivel de dozaj. Se tratează cu

insulină sau antidiabetice orale, după cum este necesar.

Pancreatită acută Se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic.

Alte reacții adverse ≥ Grade 3 asociate dexametazonei Se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până

la rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ gradul 2. Se reia la

un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Dacă recuperarea din reacțiile toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă

la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Tabelul 5: Scăderea dozei de dexametazonă

≤ 75 ani > 75 ani

Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9,

Nivel de doză dintr-un ciclu de 21 zile 11, 12 dintr-un ciclu de 21 zile

Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 din ciclul de 21 Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 din ciclul de 21

zile) zile)

Doza inițială 20 mg 10 mg

Nivel de doză -1 12 mg 6 mg

Nivel de doză -2 8 mg 4 mg

Administrarea dexametazonei trebuie întreruptă dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg dacă are

vârsta ≤ 75 ani sau nu poate tolera doza de 4 mg dacă are vârsta > 75 ani.

În cazul întreruperii definitive a oricărei componente a schemei de tratament, continuarea administrării

medicamentelor rămase este decizia medicului.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Doza iniţială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg, administrată oral, o dată pe zi, din Zilele 1

până la 21 ale fiecărui ciclul de 28 de zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg administrată oral o dată pe zi în Zilele 1, 8, 15 și 22

ale fiecărui ciclul de 28 de zile.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția

progresiei bolii sau până la apariția unei toxicității inacceptabile.

Modificarea dozei de pomalidomidă sau întreruperea administrării

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse

asociate sunt prezentate în Tabelul 2 și 3.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt

prezentate în Tabelul 4. Instrucţiunile pentru reducerea dozei de dexametazonă pentru reacţiile adverse

asociate sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, întreruperea dozei/reluarea

tratamentului sunt supuse deciziei medicului pe baza Rezumatului Caracteristicilor Produsului (RCP)

actual.

Tabelul 6: Scăderea dozei de dexametazonă

≤ 75 ani > 75 ani

Nivel de doză Zilele 1, 8, 15 și 22 din fiecare ciclu de Zilele 1, 8, 15 și 22 din fiecare ciclu

28 zile de 28 zile

Doza inițială 40 mg 20 mg

Nivel de doză -1 20 mg 12 mg

Nivel de doză -2 10 mg 8 mg

Tratamentul cu dexametazonă trebuie întrerupt dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg dacă are

vârsta ≤ 75 ani sau nu poate tolera doza de 8 mg dacă are vârsta > 75 ani.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Pentru pacienții cu vârsta >75 ani, doza inițială de dexametazonă este:

• Pentru ciclurile 1 – 8: 10 mg o dată pe zi, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de

21 zile

• Pentru ciclurile 9 și următoarele: 10 mg o dată pe zi, în zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de

21 zile.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de:

• 20 mg o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 x LSN (limita superioară a valorilor normale) au fost excluși din

studiile clinice. Insuficiența hepatică are un efect modest asupra farmacocineticii pomalidomidei (vezi

pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de pomalidomidă pentru pacienții cu insuficiență

hepatică definită conform criteriilor Child-Pugh. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență hepatică

trebuie monitorizați cu atenție în vederea reacțiilor adverse, iar reducerea dozei sau întreruperea

administrării pomalidomidei trebuie utilizate după cum este necesar.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de pomalidomidă la pacienții cu insuficiență renală. În zilele în care

se efectuează ședințe de hemodializă, pacienții trebuie să își administreze doza de pomalidomidă după

efectuarea hemodializei.

Copii și adolescenți

Pomalidomida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani

în indicația de mielom multiplu.

În afara indicațiilor pentru care este aprobată, pomalidomida a fost studiată la copii cu vârsta cuprinsă

între 4 și 18 ani cu tumori cerebrale recurente sau progresive, însă rezultatele studiilor nu au permis să

se concluzioneze că beneficiile unei astfel de administrări ar depăși riscurile. Datele disponibile în

prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pomalidomidă Sandoz trebuie administrat oral, la aceeași oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie

deschise, sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 6.6). Capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu

apă, cu sau fără alimente. Dacă pacientul uită să administreze o doză de Pomalidomidă Sandoz într-o

zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare. Pacienții nu

trebuie să ajusteze doza pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare.

Se recomandă să apăsați pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând

astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

4.3 Contraindicații

• Sarcină

• Femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de

prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6)

• Pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare (vezi

pct. 4.4)

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Teratogenitate

Pomalidomida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen.

Pomalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o

substanță cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc

vital. S-a demonstrat că pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în

perioada de organogeneză majoră (vezi pct. 5.3).

Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu

excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în

perioada fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin nu se află la vârsta fertilă dacă

îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• vârsta ≥ 50 ani și amenoree instalată în mod natural de ≥ 1 an (amenoreea instalată în urma

tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la

vârsta fertilă.)

• insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări

Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt

îndeplinite toate condițiile următoare:

• pacienta înțelege riscul teratogenic anticipat la copilul nenăscut

• pacienta înțelege nevoia utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu,

începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului

și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

• pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile

contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

• pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și

necesitatea de a se prezenta imediat la medic dacă există riscul de a fi gravidă

• pacienta înțelege nevoia începerii tratamentului cât mai curând după ce i se eliberează

pomalidomidă, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

• pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la

intervale de cel puțin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată

• pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea

pomalidomidei.

Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

• pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, precum și

confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere

• pacienta este de acord cu condițiile menționate mai sus.

Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă, datele farmacocinetice au

demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului. Ca măsură de

precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare posibil

prelungit, cum este cazul în insuficiența hepatică, toți pacienții de sex masculin cărora li se

administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

• Pacientul înțelege riscul teratogen anticipat dacă întreține relații sexuale cu o femeie gravidă

sau aflată la vârsta fertilă.

• Pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă întreține relații sexuale cu o

femeie gravidă sau aflată la vârsta fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe

toată durata tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după

întreruperea administrării dozei și/sau oprirea tratamentului. Aici sunt incluși și pacienții de

sex masculin vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă întrețin relații sexuale

cu o femeie gravidă sau aflată la vârsta fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține

pomalidomidă chiar și în absența spermatozoizilor.

• Pacientul înțelege că, dacă partenera sa de sex feminin rămâne gravidă în timp ce el ia

pomalidomidă sau în următoarele 7 zile după ce a oprit pomalidomida, el trebuie să anunțe

imediat medicul care îl îngrijește, iar partenera sa este recomandabil să se adreseze unui medic

specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

Contracepție

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4

săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după

întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a

tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și

continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se

adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• implantul

• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel

• acetatul de medroxiprogesteron preparat depot (cu eliminare lentă)

• sterilizarea tubară

• rapoarte sexuale numai cu un partener cu vasectomie; vasectomia trebuie confirmată prin două

analize ale spermei cu rezultate negative

• anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează pomalidomidă și

dexametazonă, prezintă un risc crescut de trombembolism venos, nu se recomandă administrarea de

contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează

în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele

contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6

săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea

contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă

(vezi pct. 4.5).

Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de

infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată

necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Montarea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este, în general, recomandată, datorită

riscului potențial de infecție în momentul inserției și apariție a unor pierderi de sânge semnificative la

menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie

severă.

Teste de sarcină

Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere

medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în

continuare. Această cerință include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinență totală și

continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului

trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un

interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.

Înaintea inițierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care

se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care

pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să

confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă.

Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puțin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv

după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară

confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie

medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.

Precauții suplimentare

Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul

tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul

întreruperilor administrării dozei) și timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuşi de

protecție de unică folosinţă la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care ar putea fi

gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6)

Materiale educative și restricții privind prescrierea și distribuirea

Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la pomalidomidă, deținătorul autorizației de punere

pe piață va furniza personalului medical materiale educaționale care să accentueze atenționările

privind efectul teratogen prevăzut al pomalidomidei și să ofere recomandări cu privire la utilizarea

metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de

sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții despre riscul teratogen

prevăzut și măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii și să

pună la dispoziția pacienților, broșura corespunzătoare privind educarea pacienților, cardul pentru

pacient și/sau un instrument echivalent, după cum s-a convenit de comun acord cu autoritatea

națională competentă. În colaborare cu fiecare autoritate națională competentă, s-a implementat un

program de acces controlat care include utilizarea unui card pentru pacient și/sau un instrument

echivalent pentru controlul prescripției și/sau distribuției și colectarea informațiilor legate

de indicația terapeutică, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicațiilor aprobate în cadrul

teritoriului național. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripției și distribuția trebuie

efectuate în aceeași zi. Eliberarea pomalidomidei către femeile aflate la vârsta fertilă trebuie efectuată

în decurs de 7 zile de la prescriere și în urma unui rezultat negativ al testului de sarcină, supravegheat

medical. Prescrierile la femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de

4 săptămâni conform schemelor aprobate de dozare pentru diversele indicații (vezi pct. 4.2), iar

prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 12 săptămâni.

Evenimente hematologice

Neutropenia a fost reacția adversă hematologică de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportată la pacienți

cu mielom multiplu recidivant/refractar, urmată de anemie și trombocitopenie. Pacienții trebuie

monitorizați în vederea identificării reacțiilor adverse hematologice, în special neutropenie. Pacienților

trebuie să li se recomande să raporteze episoadele febrile prompt. Medicii trebuie să observe pacienții

în vederea identificării semnelor de hemoragie, incluzând epistaxis, în cazul în care administrarea se

face concomitent cu alte medicamente cunoscute prin faptul că măresc riscul de hemoragie (vezi pct.

4.8). Hemograma completă trebuie monitorizată la momentul inițial, săptămânal în primele 8

săptămâni și apoi lunar. Poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2). Poate fi necesar ca

pacienților să li se administreze substituție cu produse de sânge și/sau factori de creștere.

Evenimente tromboembolice

Pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă sau în

asociere cu dexametazona au prezentat evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă

profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident

vascular cerebral) (vezi pct. 4.8). Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie –

incluzând tromboză precedentă – trebuie monitorizați strict. Trebuie întreprinse măsuri pentru a

încerca scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (de exemplu fumat,

hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească prezența

semnelor și simptomelor de tromboembolie. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă

prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, tumefacție la nivelul brațului sau piciorului. Se

recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este contraindicat) (cum sunt

acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel), în special la pacienții cu factori de risc

trombotic suplimentari. Decizia administrării măsurilor profilactice trebuie luată după evaluarea atentă

a factorilor de risc preexistenți ai pacientului. În studiile clinice, pacienților li s-a administrat

profilactic acid acetilsalicilic sau terapie antitrombotică alternativă. Administrarea medicamentelor

eritropoietice determină un risc de evenimente trombotice, incluzând tromboembolie. Prin urmare,

medicamentele eritropoietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente

tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție.

Tulburări tiroidiene

Au fost raportate cazuri de hipotiroidism. Se recomandă controlul optim al comorbidităților care

influenţează funcţia tiroidiană înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială

şi continuă a funcţiei tiroidiene.

Neuropatie periferică

Pacienții cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 trebuie excluși din studiile clinice cu

pomalidomidă. Se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești

pacienți.

Disfuncție cardiacă semnificativă

Pacienții cu disfuncție cardiacă semnificativă (insuficiență cardiacă congestivă [clasa III sau IV

clasificarea NYHA, (New York Heart Association)]; infarct miocardic în decurs de 12 luni de la

începutul studiului sau angină pectorală slab controlată) au fost excluși din studiile clinice cu

pomalidomidă. S-au raportat evenimente cardiace, care includ insuficiență cardiacă congestivă, edem

pulmonar și fibrilație atrială (vezi pct. 4.8), în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau

factori de risc cardiac. Se impune precauție adecvată când se ia în considerare tratamentul cu

pomalidomidă la acești pacienți, inclusiv monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau

simptomelor insuficienței cardiace.

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu cel mai ridicat risc de sindrom de liză tumorală sunt cei cu masă tumorală mare înainte de

tratament. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie întreprinse măsuri de precauție

adecvate.

Tumori primare suplimentare

Tumorile primare suplimentare, cum este cancerul cutanat nemelanomatos, au fost raportate la

pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să evalueze cu atenție

pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în

vederea identificării tumorilor maligne primare și să înceapă tratamentul conform indicațiilor.

Reacții alergice și reacții cutanate severe

După administrarea pomalidomidei s-au raportat cazuri de angioedem, reacție anafilactică și

reacții dermatologice severe, care includ SSJ, TEN și DRESS (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie

avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele acestor reacţii de către medicii prescriptori şi trebuie să

să solicite imediat asistenţă medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Administrarea pomalidomidei

trebuie întreruptă în caz de erupții cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, TEN

sau DRESS, și nu trebuie reluată după încetarea acestor reacții. Pacienții cu antecedente de reacții

alergice grave asociate cu talidomidă sau lenalidomidă au fost excluși din studiile clinice. Acești

pacienți pot prezenta un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate și nu trebuie să li se administreze

pomalidomidă. În caz de erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare

întreruperea sau încetarea administrării de pomalidomidă. În caz de angioedem și reacție anafilactică,

administrarea de pomalidomidă trebuie oprită definitiv.

Amețeală și stare de confuzie

În asociere cu pomalidomida s-au raportat amețeală și stare de confuzie. Pacienții trebuie să evite

situațiile în care amețeala și starea de confuzie pot reprezenta o problemă și nu trebuie să ia alte

medicamente care să poată provoca amețeală sau stare de confuzie fără să solicite mai întâi

recomandări medicale.

Boală pulmonară interstițială (BPI)

În asociere cu pomalidomida s-au observat cazuri de BPI și evenimente asociate, inclusiv pneumonită.

Trebuie efectuată o evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a

simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI. Tratamentul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe

durata investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și

riscurilor.

Tulburări hepatice

S-au observat concentrații considerabil crescute ale alanin aminotransferazei și bilirubinei la pacienții

tratați cu pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Au existat, de asemenea, cazuri de hepatită care au condus la

încetarea administrării de pomalidomidă. Se recomandă monitorizarea regulată a funcției hepatice pe

durata primelor 6 luni de tratament cu pomalidomidă și, ulterior, conform indicațiilor clinice.

Infecții

Reactivarea hepatitei B a fost raportată în cazuri rare la pacienții cu antecedente de infecție cu virusul

hepatitei B (VHB) cărora li s-a administrat pomalidomidă în asociere cu dexametazonă. Unele dintre

aceste cazuri au progresat în insuficiență hepatică acută, determinând încetarea administrării

pomalidomidei. Trebuie să se stabilească statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului

cu pomalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă

adresarea către un medic specialist în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu prudență la

utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB,

inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs. Acești

pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu

VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă, inclusiv cazuri letale, în cazul

administrării pomalidomidei. LMP a fost raportată la câteva luni până la câțiva ani după începerea

tratamentului cu pomalidomidă. În general, au fost raportate cazuri la pacienţii care au luat

concomitent dexametazonă sau au urmat anterior tratament cu alte chimioterapice imunosupresoare.

Medicii trebuie să monitorizeze pacienţii la intervale regulate şi trebuie să ia în considerare LMP în

diagnosticul diferenţial la pacienţii cu simptome neurologice noi apărute sau agravate, cu semne sau

simptome cognitive sau comportamentale. Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze

partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, deoarece pot observa simptome pe

care pacientul nu le observă singur.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe examinarea neurologică, imagistica prin rezonanță

magnetică a creierului, și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ul virusului JC

(JCV) prin reacția de polimerizare în lanț (PCR) sau o biopsie cerebrală cu testarea pentru JCV. Un

PCR negativ pentru JCV nu exclude LMP. Pot fi necesare monitorizarea și evaluarea suplimentară,

dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la

excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de

pomalidomidă trebuie definitiv oprită.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul pomalidomidei asupra altor medicamente

Nu se anticipează ca pomalidomida să provoace interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de

vedere clinic, din cauza inhibiției sau inducției izoenzimei P450 sau inhibiției transportorilor, atunci

când se administrează cu substraturi ale acestor enzime sau transportori. Nu s-a evaluat din punct de

vedere clinic posibilitatea apariției acestor interacțiuni, incluzând impactul posibil al pomalidomidei

asupra farmacocineticii contraceptivelor orale combinate (vezi Teratogenitate de la pct. 4.4).

Efectele altor medicamente asupra pomalidomidei

Pomalidomida este metabolizată parțial de către CYP1A2 și CYP3A4/5. Este, de asemenea, un

substrat pentru glicoproteina P. Administrarea concomitentă a pomalidomidei cu ketoconazol, un

inhibitor puternic al CYP3A4/5 și al gp-P, sau cu carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5,

nu are efect clinic relevant asupra expunerii la pomalidomidă. Administrarea concomitentă a

fluvoxaminei, un inhibitor puternic al CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența ketoconazolului a

crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107%, cu un interval de încredere 90% [91% – 124%]

comparativ cu pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției

monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de metabolism, administrarea concomitentă a

monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 125%,

cu un interval de încredere de 90% [98% – 157%] comparativ cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă

se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, ciprofloxacină, enoxacină și

fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va reduce cu 50%.

Dexametazonă

Administrarea concomitentă de pomalidomidă în doze multiple de până la 4 mg și dexametazonă (un

inductor slab până la moderat al mai multor enzime CYP, incluzând CYP3A) în doză de 20 mg până la

40 mg la pacienți cu mielom multiplu nu a avut efect asupra farmacocineticii pomalidomidei,

comparativ cu pomalidomida administrată în monoterapie.

Nu se cunoaște efectul dexametazonei asupra warfarinei. În timpul tratamentului se recomandă

monitorizarea strictă a concentrațiilor de warfarină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace. Dacă o femeie căreia

i s-a administrat tratament cu pomalidomidă rămâne gravidă, tratamentul trebuie oprit, iar pacienta

trebuie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și

recomandări. Dacă rămâne gravidă partenera unui pacient căruia i se administrează pomalidomidă, se

recomandă ca femeia respectivă să fie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în

teratologie, pentru evaluare și recomandări. Pomalidomida este prezentă în spermă la om. Ca măsură

de precauție, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să utilizeze

prezervative pe toată durata tratamentului, în timpul întreruperii dozei și timp de 7 zile după oprirea

tratamentului, dacă partenera lor este gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizează măsuri

contraceptive (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Sarcina

Se anticipează efectul teratogen al pomalidomidei la om. Pomalidomida este contraindicată în timpul

sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile

de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă pomalidomida se excretă în laptele uman. După administrare, pomalidomida a

fost detectată în lapte la femelele de șobolan care alăptau. Din cauza reacțiilor adverse posibile ale

pomalidomidei la copii alăptați, trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe

administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul

administrării medicamentului pentru mamă.

Fertilitatea

S-a descoperit că pomalidomida are un impact negativ asupra fertilității și este teratogenă la animale.

Pomalidomida a traversat bariera feto-placentară și a fost detectată în sângele fetal în urma

administrării la femele gravide de iepure (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pomalidomidă Sandoz are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a

folosi utilaje. Au fost raportate oboseală, scăderea nivelului stării de de conștiență, confuzie și

amețeală după utilizarea pomalidomidei. Dacă sunt afectați, pacienții trebuie să fie instruiți să nu

conducă vehicule, să nu folosească utilaje și să nu efectueze sarcini periculoase în timp ce urmează

tratament cu pomalidomidă.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Tulburările hematologice şi limfatice cel mai frecvent raportate au fost neutropenia (54,0%),

trombocitopenia (39,9%) şi anemia (32,0%). Alte reacţii adverse raportate cel mai frecvent au inclus

neuropatie senzorială periferică (48,2%), fatigabilitate (38,8%), diaree (38,1%), constipaţie (38,1%) şi

edem periferic (36,3%). Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 raportate cel mai frecvent au fost tulburări

hematologice și limfatice, inclusiv neutropenie (47,1%), trombocitopenie (28,1%) și anemie (15,1%).

Cel mai frecvent raportată reacţie adversă gravă a fost pneumonia (12,2%). Alte reacţii adverse grave

raportate au inclus pirexie (4,3%), infecţii ale căilor respiratorii inferioare (3,6%), gripă (3,6%),

embolie pulmonară (3,2%), fibrilaţie atrială (3,2%), și leziuni renale acute (2,9%).

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice au fost tulburări hematologice și

limfatice, inclusiv anemie (45,7%), neutropenie (45,3%) şi trombocitopenie (27%); tulburări generale

şi la nivelul locului de administrare, inclusiv fatigabilitate (28,3%), febră (21%) şi edem periferic

(13%); infecţii şi infestări, inclusiv pneumonie (10,7%). Reacţiile adverse de neuropatie periferică au

fost raportate la 12,3% dintre pacienţi, iar reacţiile adverse embolice venoase sau trombotice (TEV) au

fost raportate la 3,3% dintre pacienţi. Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 raportate cel mai frecvent

raportate au fost în tulburările hematologice și limfatice, inclusiv neutropenie (41,7%), anemie (27%)

și trombocitopenie (20,7%); infecţii şi infestări, inclusiv pneumonie (9%); şi în tulburări generale şi la

nivelul locului de administrare, inclusiv fatigabilitate (4,7%), febră (3%) şi edem periferic (1,3%). Cea

mai frecvent raportată reacţie adversă gravă a fost pneumonia (9,3%). Alte reacţii adverse grave

raportate au inclus neutropenie febrilă (4,0%), neutropenie (2,0%), trombocitopenie (1,7%) şi reacţii

adverse TEV (1,7%).

Reacțiile adverse au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de tratament cu

pomalidomidă.

Reacțiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacţiile adverse observate la pacienţii trataţi cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib şi

dexametazonă, pomalidomidă în asociere cu dexametazonă și observate în cadrul monitorizării după

punerea pe piață sunt prezentate în Tabelul 7 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

(ASO) şi de frecvenţă pentru toate reacţiile adverse şi pentru reacţiile adverse de gradul 3 sau 4.

Frecvențele sunt definite în conformitate cu ghidurile actuale, astfel: foarte frecvente (≥1/10),

frecvente (≥1/100 și <1>

(care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 7: Reacţii adverse raportate în studiile clinice şi în după punerea pe piaţă

Asociere medicamentoasă Pomalidomidă/ Pomalidomidă/

bortezomib/dexametazonă dexametazonă

Clasificare pe aparate, Toate reacțiile Reacții adverse Toate reacțiile Reacții adverse

sisteme şi organ/Termen adverse grad 3-4 adverse grad 3-4

preferat

Infecţii şi infestări

Pneumonie Foarte frecvente Foarte frecvente – –

Pneumonie (infecţii – – Foarte frecvente Frecvente

bacteriene, virale şi fungice,

inclusiv infecţii oportuniste)

Bronșită Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Infecţii ale tractului Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

respirator superior

Infecţii virale ale tractului Foarte frecvente – – –

respirator superior

Sepsis Frecvente Frecvente – –

Șoc septic Frecvente Frecvente – –

Sepsis neutropenic – – Frecvente Frecvente

Colită cu Clostridium Frecvente Frecvente – –

difficile

Bronhopneumonie – – Frecvente Frecvente

Infecţii ale tractului Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

respirator

Infecţii ale tractului Frecvente Frecvente – –

respirator inferior

Infecție pulmonară Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Gripă Foarte frecvente Frecvente – –

Bronșiolită Frecvente Frecvente – –

Infecţii ale tractului urinar Foarte frecvente Frecvente – –

Rinofaringită – – Frecvente –

Herpes zoster – – Frecvente Mai puțin

frecvente

Reactivarea hepatitei B – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (care includ chisturi şi polipi)

Carcinom bazocelular Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Carcinom cutanat – – Mai puțin Mai puțin

bazocelular frecvente frecvente

Asociere medicamentoasă Pomalidomidă/ Pomalidomidă/

bortezomib/dexametazonă dexametazonă

Clasificare pe aparate, Toate reacțiile Reacții adverse Toate reacțiile Reacții adverse

sisteme şi organ/Termen adverse grad 3-4 adverse grad 3-4

preferat

Carcinom cutanat cu celule – – Mai puțin Mai puțin

scuamoase frecvente frecvente

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Trombocitopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Leucopenie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Limfopenie Frecvente Frecvente – –

Pancitopenie – – Frecvente* Frecvente*

Tulburări ale sistemului imunitar

Angioedem – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Urticarie – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Reacție anafilactică Cu frecvență Cu frecvență – –

necunoscută* necunoscută*

Rejetul transplantului de Cu frecvență – – –

organ solid necunoscută*

Tulburări endocrine

Hipotiroidism Mai puțin – – –

frecvente*

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipokaliemie Foarte frecvente Frecvente – –

Hiperglicemie Foarte frecvente Frecvente – –

Hipomagneziemie Frecvente Frecvente – –

Hipocalcemie Frecvente Frecvente – –

Hipofosfatemie Frecvente Frecvente – –

Hiperkaliemie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Hipercalcemie Frecvente Frecvente – –

Hiponatremie – – Frecvente Frecvente

Apetit alimentar scăzut – – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente

Hiperuricemie – – Frecvente* Frecvente*

Sindromul lizei tumorale – – Mai puțin Mai puțin

frecvente* frecvente*

Tulburări psihice

Insomnie Foarte frecvente Frecvente – –

Depresie Frecvente Frecvente – –

Stare de confuzie – – Frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

periferică frecvente

Amețeli Foarte frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Tremor Foarte frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Sincopă Frecvente Frecvente – –

Neuropatie periferică Frecvente Frecvente – –

Asociere medicamentoasă Pomalidomidă/ Pomalidomidă/

bortezomib/dexametazonă dexametazonă

Clasificare pe aparate, Toate reacțiile Reacții adverse Toate reacțiile Reacții adverse

sisteme şi organ/Termen adverse grad 3-4 adverse grad 3-4

preferat

senzitivo-motorie

Parestezii Frecvente – – –

Disgeuzie Frecvente – – –

Reducerea stării de – – Frecvente Frecvente

conștiență

Hemoragie intracraniană – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Accident vascular cerebral – – Mai puțin Mai puțin

frecvente* frecvente*

Tulburări oculare

Cataractă Frecvente Frecvente – –

Tulburări acustice şi vestibulare

Vertij – – Frecvente Frecvente

Tulburări cardiace

Fibrilaţie atrială Foarte frecvente Frecvente Frecvente* Frecvente*

Insuficiență cardiacă – – Frecvente* Frecvente*

Infarct miocardic – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Tulburări vasculare

Tromboză venoasă profundă Frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Hipotensiune Frecvente Frecvente – –

Hipertensiune Frecvente Frecvente – –

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispnee Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Tuse Foarte frecvente – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente

Embolie pulmonară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Epistaxis – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Boală pulmonară interstițială – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Tulburări gastro-intestinale

Diaree Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Vărsături Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Greață Foarte frecvente Mai puțin Foarte frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Constipație Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente Frecvente – –

Durere în partea superioară a Frecvente Mai puțin – –

abdomenului frecvente

Stomatită Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Xerostomie Frecvente – – –

Distensie abdominală Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Hemoragie gastrointestinală – – Frecvente Mai puțin

frecvente

Asociere medicamentoasă Pomalidomidă/ Pomalidomidă/

bortezomib/dexametazonă dexametazonă

Clasificare pe aparate, Toate reacțiile Reacții adverse Toate reacțiile Reacții adverse

sisteme şi organ/Termen adverse grad 3-4 adverse grad 3-4

preferat

Tulburări hepatobiliare

Hiperbilirubinemie – – Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente

Hepatită – – Mai puțin –

frecvente*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupție cutanată tranzitorie Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Prurit – – Frecvente –

Reacție la medicament, cu – – Cu frecvență Cu frecvență

eozinofilie și simptome necunoscută* necunoscută*

sistemice

Necroliză epidermică toxică – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Sindrom Stevens-Johnson – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Slăbiciune musculară Foarte frecvente Frecvente – –

Dorsalgie Foarte frecvente Frecvente – –

Durere la nivelul oaselor Frecvente Mai puțin Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Spasme musculare Foarte frecvente – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Leziuni renale acute Frecvente Frecvente – –

Leziuni renale cronice Frecvente Frecvente – –

Retenție urinară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Insuficiență renală – – Frecvente Frecvente

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Durere la nivel pelvin – – Frecvente Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Oboseală Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Febră Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Edem periferic Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Durere toracică non-cardiacă Frecvente Frecvente – –

Edem Frecvente Frecvente – –

Investigații diagnostice

Valori crescute ale alanin Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

aminotransferazei

Scădere în greutate Frecvente Frecvente – –

Valori scăzute ale – – Frecvente Frecvente

neutrofilelor

Valori scăzute ale – – Frecvente Frecvente

leucocitelor

Valori scăzute ale – – Frecvente Frecvente

trombocitelor

Valori crescute ale acidului – – Frecvente* Mai puțin

uric în sânge frecvente*

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Asociere medicamentoasă Pomalidomidă/ Pomalidomidă/

bortezomib/dexametazonă dexametazonă

Clasificare pe aparate, Toate reacțiile Reacții adverse Toate reacțiile Reacții adverse

sisteme şi organ/Termen adverse grad 3-4 adverse grad 3-4

preferat

Cădere Frecvente Frecvente – –

* Raportate cu privire la utilizarea după punerea pe piață.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Frecvențele din aceastră secțiune provin din studii clinice la pacienții cărora li s-a administrat

tratament cu pomalidomidă în asociere fie cu bortezomib și dexametazonă (Pom+Btz+Dex), fie cu

dexametazonă (Pom+Dex).

Teratogenitatea

Pomalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o

substanță cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc

vital. S-a demonstrat că pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în

perioada de organogeneză majoră (vezi pct. 4.6. și 5.3). Dacă pomalidomida este utilizată în timpul

sarcinii, se anticipeacă un efect teratogen al pomalidomidei la om (vezi pct. 4.4).

Neutropenie şi trombocitopenie

Neutropenia a apărut la până la 54,0% dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) (la 47,1% (Pom+Btz+Dex)

Grad 3 sau 4). Neutropenia a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7% dintre pacienți și a

fost rareori gravă.

Neutropenia febrilă (NF) a fost raportată la 3,2% (Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și 6,7% (Pom+Dex)

dintre pacienți și a fost gravă la 1,8% (Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și 4,0% (Pom+Dex) dintre

pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trombocitopenia a apărut la 39,9% (Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și la 27,0% (Pom+Dex) dintre

pacienți. Trombocitopenia a fost de gradul 3 sau 4 la 28,1% (Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și 20,7%

(Pom+Dex) dintre pacienți, a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7% (Pom+Btz+Dex)

dintre pacienți și 0,7% (Pom+Dex) dintre pacienți și a fost raportată ca fiind gravă la 0,7%

(Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și 1,7% (Pom+Dex) dintre pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Neutropenia şi trombocitopenia au avut tendinţa să apară mai frecvent în primele 2 cicluri de tratament

cu pomalidomidă în asociere fie cu bortezomib şi dexametazonă, fie cu dexametazonă.

Infecție

Infecția a fost cea mai frecventă reacție toxică nehematologică.

Infecția a apărut la 83,1% (Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și 55,0% (Pom+Dex) dintre pacienți (la

34,9% (Pom+Btz+Dex) și 24,0% (Pom+Dex) de Grad 3 sau 4). Infecțiile tractului respirator superior

și pneumonia au fost cele mai frecvente infecții. Infecțiile letale (Gradul 5) au apărut la 4,0%

(Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și la 2,7% (Pom+Dex) dintre pacienți. Infecțiile au dus la oprirea

tratamentului cu pomalidomidă la 3,6% (Pom+Btz+Dex) dintre pacienți și 2,0% (Pom+Dex) dintre

pacienți.

Evenimente tromboembolice

Profilaxia cu acid acetilsalicilic (și alte anticoagulante la pacienții cu risc crescut) a fost obligatorie

pentru toți pacienții participanți în studiile clinice. Se recomandă terapie anticoagulantă (cu excepția

cazurilor în care există contraindicații) (vezi pct. 4.4).

Evenimentele tromboembolice venoase (ETV) au apărut la 12,2% (Pom+Btz+Dex) și la 3,3%

(Pom+Dex) dintre pacienți (la 5,8% (Pom+Btz+Dex) și 1,3% (Pom+Dex) de Grad 3 sau 4). ETV au

fost raportate ca fiind grave la 4,7% (Pom+Btz+Dex) și 1,7% (Pom+Dex) dintre pacienți, nu au fost

raportate reacții letale, iar ETV au fost asociate cu oprirea administrării pomalidomidei la până la 2,2%

(Pom+Btz+Dex) dintre pacienți.

Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu bortezomib şi dexametazonă

Pacienţii cu neuropatie periferică activă ≥ Grad 2, însoțită de durere, în decurs de 14 zile înainte de

randomizare au fost excluşi din studiile clinice. Neuropatia periferică a apărut la 55,4% dintre pacienți

(10,8% Grad 3; 0,7% Grad 4). Ratele ajustate la expunere au fost comparabile între grupurile de

tratament.

Aproximativ 30% dintre pacienții care au prezentat neuropatie periferică au avut antecedente de

neuropatie la momentul inițial. Neuropatia periferică a dus la încetarea tratamentului cu bortezomib la

aproximativ 14,4% dintre pacienți, cu pomalidomidă la 1,8% și respectiv cu dexametazonă la 1,8%

dintre pacienții din brațul de tratament cu Pom+Btz+Dex și la 8,9% dintre pacienții din brațul de

tratament cu Btz+Dex.

Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice. Neuropatia

periferică a apărut la 12,3% dintre pacienții (1,0% pentru Gradul 3 sau 4). Nu s-au raportat reacții de

neuropatie periferică care să fi fost grave în cadrul studiilor clinice, iar neuropatia periferică a dus la

oprirea administrării dozei la 0,3% dintre pacienți (vezi pct. 4.4).

Hemoragie

Au fost raportate tulburări hemoragice în asociere cu pomalidomida, în special la pacienții cu factori

de risc cum sunt medicamentele concomitente care cresc susceptibilitatea la sângerare. Evenimentele

hemoragice au inclus epistaxis, hemoragie intracraniană și hemoragie gastro-intestinală.

Reacţii alergice şi reacţii cutanate severe

Au fost raportate angioedem, reacţii anafilactice şi reacţii cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN şi

DRESS, în cazul utilizării pomalidomidei. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă

asociată cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze

pomalidomidă (vezi pct.4.4).

Copii și adolescenți

Reacțiile adverse raportate la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani) cu

tumori cerebrale recurente sau progresive au fost consecvente cu profilul de siguranță cunoscut al

pomalidomidei la pacienții adulți (vezi pct.5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Au fost evaluate doze de pomalidomidă de până la 50 mg sub formă de doză unică la voluntarii

sănătoși fără raportarea reacțiilor adverse grave legate de supradozaj. S-au studiat doze de până la 10

mg sub formă de doze multiple, o dată pe zi, la pacienții cu mielom multiplu, fără raportarea reacțiilor

adverse grave legate de supradozaj. Toxicitatea care a limitat doza a fost mielosupresia. În studiile

efectuate, s-a descoperit că pomalidomida se elimină prin hemodializă.

În eventualitatea unui supradozaj este recomandat tratamentul de susținere.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, Alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX06.

Mecanism de acțiune

Pomalidomida prezintă activitate antitumorală și antimielomatoasă directă, activități

imunomodulatoare și inhibă suportul celulelor stromale de creștere a celulelor tumorale în mielomul

multiplu. În mod specific, pomalidomida inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale

hematopoietice. În plus, pomalidomida inhibă proliferarea liniilor celulare în mielomul multiplu

rezistent la lenalidomidă și are acțiune sinergică cu dexametazona în inducerea apoptozei celulelor

tumorale, atât în liniile celulare sensibile la lenalidomidă, cât și în cele rezistente la lenalidomidă.

Pomalidomida amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor natural killer

(NK) și inhibă producerea citochinelor proinflamatorii (de exemplu, FNT-α și IL-6) de către monocite.

De asemenea, pomalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării și a adeziunii celulelor

endoteliale.

Pomalidomida se leagă direct de proteina cereblon (CRBN), care face parte din complexul E3 ligază,

care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina

cullin 4 (CUL4) și reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1) și poate inhiba auto-ubicuitarea CRBN în

cadrul complexului. Ligazele ubicuitinei E3 sunt responsabile de poli-ubicuitarea unei varietăți de

proteine de substrat și pot explica parțial efectele pleiotropice celulare observate în cazul tratamentului

cu pomalidomidă.

În prezența pomalidomidei in vitro, proteinele de substrat Aiolos și Ikaros sunt vizate pentru ubicuitare

și degradare consecutivă, ceea ce duce la efecte citotoxice și imunomodulatoare directe.

In vivo, tratamentul cu pomalidomidă a dus la scăderea concentrațiilor de Ikaros la pacienții cu mielom

multiplu recidivant, refractar la lenalidomidă.

Eficacitate și siguranță clinică

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib and dexametazonă

Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă în doză mică

(Pom+Btz+Dex-DS) au fost comparate cu bortezomib și dexametazonă în doză mică (Btz+Dex-DS)

într-un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 (CC-4047-MM-007), la pacienţi adulţi cu

mielom multiplu trataţi anterior, cărora li s-a administrat cel puţin o schemă de tratament anterioară, ce

a inclus lenalidomidă, şi au demonstrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament. Un total

de 559 pacienți au fost înrolați și randomizați în studiu: 281 în grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-

DS și 278 în grupul de tratament cu Btz+Dex-DS. 54% dintre pacienţi au fost bărbaţi cu vârsta

mediană pentru populaţia generală de 68 ani (min, max: 27, 89 ani). Aproximativ 70% dintre pacienți

au fost refractari la lenalidomidă (71,2% în Pom+Btz+Dex-DS, 68,7% în Btz+Dex-DS). Aproximativ

40% dintre pacienţi au prezentat prima recidivă şi aproximativ 73% dintre pacienţi au primit

bortezomib ca tratament anterior.

Pacienților din grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe

cale orală în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Bortezomib (1,3 mg/m2/doză) a fost

administrat pacienţilor din ambele grupuri de studiu în Zilele 1, 4, 8 şi 11 ale unui ciclul de 21 de zile

pentru ciclurile 1 până la 8; și în zilele 1 și 8 ale unui ciclul de 21 de zile pentru ciclurile 9 și ulterior.

Doza mică de dexametazonă (20 mg/zi [≤ 75 ani] sau 10 mg/zi [> 75 ani]) a fost administrată

pacienţilor din ambele grupuri de studiu în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale unui ciclul de 21 de zile

pentru ciclurile 1 până la 8; și în zilele 1, 2, și, 8 și 9 din fiecare ciclul ulterior de 21 de zile, începând

cu ciclul 9. Dozele au fost reduse, iar tratamentul a fost întrerupt temporar sau oprit după cum a fost

necesar pentru a gestiona toxicitatea (vezi pct. 4.2).

Criteriul principal de eficacitate primară a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFPB), conform

evaluării de către Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului (Independent Response

Adjudication Committee – IRAC) pe baza criteriilor IMWG, utilizând populația cu intenție de

tratament (IdT). După o perioadă mediană de urmărire de 15,9 luni, timpul median de SFPB a fost

11,20 luni (IÎ 95%: 9,66; 13,73) pentru grupul Pom+Btz+Dex-DS. Pentru grupul Btz+Dex-DS, timpul

median de SFPB a fost 7,1 luni (IÎ 95%: 5,88; 8,48).

Rezumatul datelor generale privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 8, utilizând ca dată de

referință 26 oct 2017.

Curba Kaplan-Meier pentru SFPB pentru populația IdT este prezentată în Figura 1.

Tabelul 8: Rezumatul datelor generale privind eficacitatea

Pom+Btz+Dex-DS Btz+Dex-DS

(N = 281) (N = 278)

SFPB (luni)

Timp median a (IÎ95%) b 11,20 (9,66, 13,73) 7,10 (5,88, 8,48)

RR c (IÎ95%), valoare p d 0,61 (0,49, 0,77), <0,0001

RGR, n (%) 82,2% 50,0%

RCs 9 (3,2) 2 (0,7)

RC 35 (12,5) 9 (3,2)

RPFB 104 (37,0) 40 (14,4)

RP 83 (29,5) 88 (31,7)

Rct (IÎ 95%) e, valoare pf 5,02 (3,35, 7,52), <0,001

DR (luni)

Timp mediana (IÎ95%) b 13,7 (10,94, 18,10) 10,94 (8,11, 14,78)

RRc (IÎ 95%) 0,76 (0,56, 1,02)

Btz = bortezomib; IÎ = Interval de încredere; RC = Răspuns complet; DR = Durata răspunsului; RR = Raport de risc

Dex-DS = dexametazonă în doză mică; Rct = Risc cotelor; RGR = Rata generală de răspuns; SFPB = Supraviețuire fără progresia bolii; POM

= pomalidomidă; RP = Răspuns parțial; RCs = Răspuns complet stringent RPFB = Răspuns parțial foarte bun.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b IÎ 95% despre mediană.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional.

d Valoarea p se bazează pe un test log-rank stratificat.

e Raportul cotelor este pentru Pom+Btz+Dex-DS:Btz+Dex-DS.

f Valoarea p se bazează pe un test CMH, stratificat în funcție de vârstă (<=75 vs >75), numărul anterior de regimuri antimielom (1 vs >1) și

microglobulină Beta-2 la screening (< 3,5 mg/l față de ≥ 3,5 mg/l — ≤ 5,5 mg/l față de > 5,5 mg/l).

Durata mediană a tratamentului a fost de 8,8 luni (12 cicluri de tratament) în grupul de tratament

Pom+Btz+Dex-DS și de 4,9 luni (7 cicluri de tratament) în brațul de tratament Btz+Dex-DS.

Avantajul SFPB a fost mai pronunţat la pacienţii cărora li s-a administrat doar o singură linie

anterioară de tratament. La pacienții cărora li s-a administrat anterior 1 linie aterapeutica anti-mielom,

timpul median SFPB a fost de 20,73 luni (IÎ 95%: 15,11, 27,99) pentru grupul de tratament cu Pom +

Btz + Dex-DS și de 11,63 luni (IÎ 95%: 7,52, 15,74) pentru grupul Btz + Dex-DS. O reducere a

riscului de 46% a fost observată în cazul tratamentului cu Pom + Btz + Dex-DS (RR = 0,54, IÎ 95%:

0,36, 0,82).

Figura 1: Supraviețuire fără progresia bolii pe baza Revizuirii IRAC a răspunsului conform

criteriilor IMWG (Test Log Rank stratificat) (Populație IdT).

Data de referință: 26 Oct 2017

Analiza finală pentru Supraviețuirea Globală (SG), utilizând ca dată de referință a încetării colectării

datelor, 13 mai 2022 (perioada mediană de urmărire de 64,5 luni), timpul median SG conform

estimărilor Kaplan-Meier a fost de 35,6 luni pentru brațul Pom + Btz + Dex-DS și de 31,6 luni pentru

grupul Btz + Dex-DS; RR = 0,94, IÎ 95%: – 0,77, 1,15, cu o rată globală a evenimentelor de 70,0%.

Analiza SG nu a fost ajustată pentru a ține cont de terapiile ulterioare primite.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu dexametazona au fost evaluate în cadrul unui

studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, deschis (CC-4047-MM-003), în care tratamentul cu

pomalidomidă și dexametazonă în doză scăzută (POM+Dex-DS) a fost comparat cu dexametazona în

doză crescută (Dex-DC), în monoterapie, la pacienți adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar,

tratați anterior, cărora li s-au administrat cel puțin două regimuri terapeutice anterioare, incluzând

lenalidomidă și bortezomib, și la care s-a demonstrat progresia bolii la ultimul tratament. În studiu au

fost înrolați în total 455 pacienți: 302 în grupul de tratament cu POM+Dex-DS și 153 în brațul de

tratament cu Dex-DC. Majoritatea pacienților au fost de sex masculin (59%) și aparțineau rasei albe

(79%); vârsta mediană pentru populația generală a fost de 64 ani (min, max: 35, 87 ani).

Pacienților din grupul cu POM+Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe cale orală, în zilele

1 – 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dex-DS (40 mg) a fost administrată o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 și

22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pentru grupul Dex-DC, dexametazona (40 mg) a fost administrată o

dată pe zi în zilele 1- 4, 9 – 12 și 17- 20 ale unui ciclu de 28 zile. Pacienții cu vârsta > 75 ani au început

tratamentul cu dexametazonă 20 mg. Tratamentul a continuat până când pacienții au prezentat

progresia bolii.

Criteriul principal de eficacitate primară a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) conform

criteriilor Grupului internațional de lucru pentru mielomul multiplu (International Myeloma Working

Group (IMWG)). Pentru populația cu intenție de tratament (Idt), timpul median de SFPB, verificat de

Comitetul independent de decizie și revizie (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pe

baza criteriilor IMWG, a fost de 15,7 săptămâni (IÎ95%: 13,0; 20,1) în grupul POM + Dex-DS; rata

estimată de supraviețuire în absența evenimentelor la 26 săptămâni a fost de 35,99% (±3,46). Dex-DC,

timpul median de SFPB a fost de 8,0 săptămâni (IÎ95%: 7,0; 9,0); rata estimată de supraviețuire în

absența evenimentelor la 26 săptămâni a fost de 12,15% (±3,63%).

Supraviețuirea fără progresia bolii a fost evaluată la mai multe subgrupuri relevante: sex, rasă, status

de performanță ECOG, factori de stratificare (vârstă, populația cu boală, tratamente anterioare

împotriva mielomului [2, > 2]), parametrii selectați de semnificație prognostică (concentrația inițială

de beta-2 microglobulină, concentrația inițială de albumină, insuficiența renală inițială și riscul

citogenetic) și expunerea și răspunsul refractar la alte tratamente anterioare împotriva mielomului.

Indiferent de subgrupul evaluat, SFPB a fost în general compatibilă cu cea observată la populația Idt

pentru ambele grupe de tratament.

Supraviețuirea fără progresia bolii este prezentată pe scurt în Tabelul 9 pentru populația Idt. Curba

Kaplan-Meier pentru SFPB pentru populația IdT este prezentată în Figura 2.

Tabelul 9: Timpul de supraviețuire fără progresia bolii conform reviziei IRAC pe baza criteriilor

IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT)

Pom+Dex-DS HD-Dex

(N=302) (N=153)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFPB), N 302 (100,0) 153 (100,0)

Cenzurați, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7)

Cu progresie a bolii/Deces, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3)

Timp supraviețuire fără progresia bolii (săptămâni)

Medianăa 15,7 8,0

Bilateral IÎ95%b [13,0; 20,1] [7,0; 9,0]

Raport de risc (Pom+Dex-DS:HD-Dex) IÎ 95% 0,45 [0,35;0,59]

bilateral c

Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001

Observație: IÎ=Interval de încredere; IRAC=Independent Review Adjudication Committee (Comitet independent de decizie și revizie); NE =

Nu poate fi estimat.

a Mediană bazată pe estimarea Kaplan-Meier.

b interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire fără progresia bolii.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament, stratificate în funcție de

vârstă (≤75 față de >75), populația cu boală (refractară atât la Lenalidomidă, cât și la Bortezomib față de nerefractară la ambele

medicamente) și numărul anterior al tratamentelor împotriva mielomului (=2 față de >2).

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat, cu aceeași factori de stratificare ca și modelul Cox de mai sus.

Data de referință: 07 Sep 2012

Figura 2: Supraviețuire fără progresia bolii conform reviziei IRAC pe baza criteriilor IMWG

(testul Log Rank stratificat) (populația IdT)

Data de referință: 07 Sep 2012

Supraviețuirea globală a reprezentat criteriul final secundar fundamental al studiului. Un număr total

de 226 (74,8%) pacienți cu Pom + Dex-DS și 95 (62,1%) pacienți cu Dex-DC erau în viață la data de

referință (07 Sep 2012). Timpul median de supraviețuire globală (SG) conform estimărilor Kaplan-

Meier nu a fost atins pentru grupul cu Pom + Dex-DS, dar se anticipează că este de cel puțin 48

săptămâni, adică limita inferioară a IÎ95%. Timpul median de supraviețuire globală (SG) pentru grupul

cu Dex-DC a fost de 34 săptămâni (IÎ95%: 23,4; 39,9). Rata fără evenimente la 1 an a fost de 52,6% (±

5,72%) pentru grupul cu Pom + Dex-DS și de 28,4% (± 7,51%) pentru grupul cu Dex-DC. Diferența

privind SG între cele două grupe de tratament a fost semnificativă statistic (p < 0,001).

Supraviețuirea globală este prezentată pe scurt în Tabelul 10 pentru populația IdT. Curba Kaplan-

Meier pentru SG pentru populația IdT este prezentată în Figura 3.

Pe baza rezultatelor criteriilor finale SFPB și SG Comitetul de monitorizare a datelor, stabilit pentru

acest studiu, a recomandat ca studiul să fie finalizat și ca pacienții din grupul Dex-DC să fie transferați

în grupul Pom + Dex-DS.

Tabelul 10: Supraviețuirea globală: Populația IdT

Statistică Pom+Dex-DS Dex -DC

(N=302) (N=153)

N 302 (100,0) 153 (100,0)

Cenzurați n (%) 226 (74,8) 95 (62.1)

Decedați n (%) 76 (25,2) 58 (37.9)

Timp de supraviețuire (săptămâni) Mediana NE 34.0

IÎ 95% bilateralb [48,1, NE] [23,4; 39,9]

Raport de risc (Pom+Dex-DS:HD-Dex) [Bilateral IÎ 95% c] 0,53[0,37; 0,74]

Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001

Observație: IÎ=Interval de încredere. NE = Nu poate fi estimat.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b Interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire generală.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament. d Valoarea –p se batează pe

testul log-rank nestratificat.

Data de referință: 07 Sep 2012

Figura 3: CurbEan tKera pfilgaunr-eM teitileer h perriev ind supraviețuirea generală (Populația IdT)

Data de referință: 07 Sep 2012

Copii și adolescenți

În cadrul unui studiu de fază 1, în regim deschis, cu un singur braț și cu creșterea dozei, doza maximă

tolerată (DMT) și/sau doza recomandată în fază 2 (DRF2) de pomalidomidă la pacienții copii și

adolescenți au fost stabilite la 2,6 mg/m2/zi, pe cale orală, în Ziua 1 până în Ziua 21 a unui ciclu

repetat de 28 de zile.

Eficacitatea nu a fost demonstrată într-un studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu grupuri paralele,

efectuat la 52 de pacienți copii și adolescenți tratați cu pomalidomidă, cu vârsta cuprinsă între 4 și 18

ani, cu gliom, meduloblastom, ependimom sau gliom pontin intrinsec difuz (DIPG) de grad înalt,

recurente sau progresive, a căror localizare primară era în sistemul nervos central (SNC).

În studiul de fază 2, doi pacienți din grupul cu gliom de grad înalt (N=19) au obținut un răspuns

conform definiției din protocol; unul dintre aceşti pacienţi a obţinut un răspuns parţial (RP), iar celălalt

pacient a obţinut stabilizarea bolii pe termen lung (SB), care a determinat un răspuns obiectiv (RO) şi o

rată SB pe termen lung de 10,5% (IÎ 95%: 1,3, 33,1). Un pacient din grupul tratat cu ependimom (N=9)

a obținut SB pe termen lung care a determinat RO și o rată a SB pe termen lung de 11,1% (IÎ 95%: 0,3,

48,2). Nu s-au constatat RO sau SB pe termen lung confirmate la niciunul dintre pacienții evaluabili

din grupul cu gliom pontin intrinsec difuz (DIPG) (N=9) sau din grupul cu meduloblastom (N=9).

Niciunul dintre cele 4 grupuri paralele evaluate în acest studiu de fază 2 nu a îndeplinit criteriul final de

evaluare primar de răspuns obiectiv sau rată a stabilizării bolii pe termen lung.

Profilul general de siguranță al pomalidomidei la copii și adolescenți a fost în concordanță cu profilul

de siguranță cunoscut la adulți. Parametrii farmacocinetici (FC) au fost evaluaţi în cadrul unei

Analize de farmacocinetica integrate din studiile de fază 1 şi fază 2 şi s-a constatat că nu au nicio

diferenţă semnificativă faţă de cei observaţi la pacienţii adulţi (vezi pct 5.2).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Pomalidomida este absorbită atingând concentrația plasmatică maximă (Cmax) într-un interval cuprins

între 2 și 3 ore, iar absorbția este de cel puțin 73% după administrarea unei doze unice orale.

Expunerea sistemică (ASC) a pomalidomidei crește aproximativ linear și proporțional cu creșterea

dozei. În urma administrării unor doze repetate, pomalidomida are o rată de acumulare cuprinsă între

27 și 31% pe ASC.

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi și cu un conținut caloric ridicat încetinește

rata absorbției, scăzând C plasmatică medie cu aproximativ 27%, dar are efect minim asupra

max

gradului de absorbție globală, rezultând o diminuare de 8% a ASC medii. Prin urmare, pomalidomida

poate fi administrată cu sau fără alimente.

Distribuție

La starea de echilibru, pomalidomida are un volum mediu aparent de distribuție (Vd/F) cuprins între

62 și 138 l. La subiecții sănătoși, pomalidomida se distribuie în spermă cu o concentrație de

aproximativ 67% din concentrația plasmatică la 4 ore de la administrarea dozei (T aproximativ)

max

după 4 zile de la administrarea unei doze de 2 mg o dată pe zi. In vitro, legarea enantiomerilor

pomalidomidei de proteine în plasma umană este cuprinsă între 12% și 44% și nu depinde de

concentrație.

Metabolizare

In vivo, pomalidomida este componenta circulantă majoră (aproximativ 70% din radioactivitatea în

plasmă) la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat o doză orală unică de pomalidomidă-[14C] (2 mg).

Nu au existat metaboliți la >10% față de componenta de origine sau radioactivitatea totală în plasmă.

Căile metabolice principale ale radioactivității excretate sunt hidroxilarea urmată de glucuronidare sau

hidroliza. In vitro, CYP1A2 și CYP3A4 au fost identificate ca fiind enzimele principale implicate în

hidroxilarea pomalidomidei mediată de CYP, cu CYP2C19 și CYP2D6 având contribuții minore

suplimentare. In vitro, pomalidomida este și un substrat al glicoproteinei P. Administrarea

concomitentă a pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5 și gp-P, sau cu

carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5, nu a avut un efect relevant din punct de vedere

clinic asupra expunerii la pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor

puternic al CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la

pomalidomidă cu 107%, cu un interval de încredere 90% [91% – 124%] comparativ cu administrarea

de pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției

monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de metabolism, administrarea concomitentă a

monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 125%,

cu un interval de încredere de 90% [98% – 157%] comparativ cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă

se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, ciprofloxacină, enoxacină și

fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va reduce cu 50%.

Administrarea pomalidomidei la fumători, fiind cunoscut că fumatul de tutun induce izoforma

CYP1A2, nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la pomalidomidă,

comparativ cu expunerea la pomalidomidă observată la nefumători.

Pe baza datelor in vitro, pomalidomida nu este inhibitor sau inductor al izoenzimelor sistemului

citocrom P-450 și nu inhibă niciunul dintre transportorii de medicamente care au fost studiați. Nu se

preconizează interacțiuni relevante din punct de vedere clinic atunci când pomalidomida este

administrată concomitent cu substraturi ale acestor căi metabolice.

Eliminare

Pomalidomida se elimină cu un timp median de înjumătățire plasmatică de aproximativ 9,5 ore la

subiecții sănătoși și de aproximativ 7,5 ore la pacienții cu mielom multiplu. Pomalidomida are un

clearance mediu total în organism (Cl/F) de aproximativ 7-10 l/oră.

În urma unei administrări unice orale de pomalidomidă marcată cu izotopul radioactiv al carbonului

[14C] (2 mg) la subiecți sănătoși, aproximativ 73% și 15% din doza radioactivă se elimină prin urină și,

respectiv, materii fecale, cu aproximativ 2% și 8% din carbonul radioactiv dozat eliminat sub formă de

pomalidomidă în urină și materii fecale.

Pomalidomida este metabolizată extensiv înaintea excreției, metaboliții rezultanți fiind eliminați, în

principal, prin urină. Cei 3 metaboliți principali în urină (formați prin hidroliză sau hidroxilare cu

glucuronidare succesivă) reprezintă aproximativ 23%, 17%, și, respectiv, 12%, din doza în urină.

Metaboliții dependenți de CYP reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală eliminată, în

timp ce metaboliții hidrolitici indepedenți de CYP reprezintă aproximativ 25%, iar excreția

pomalidomidei sub formă nemodificată reprezintă aproximativ 10% (2% în urină și 8% în materii

fecale).

Farmacocinetica populațională (FC)

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale utilizând un model bicompartimentat, subiecții sănătoși

și pacienții cu mielom multiplu au prezentat valori comparabile ale clearance-ului aparent (Cl/F) și ale

volumului central aparent de distribuție (V /F). În țesuturile periferice, pomalidomida a fost captată în

mod preferențial de tumori, cu valori ale clearance-ului pentru distribuție periferic aparent (Q/F) și ale

volumului periferic aparent de distribuție (V /F) de 3,7 ori și, respectiv, de 8 ori mai mari decât cele

ale subiecților sănătoși.

Copii și adolescenți

După administrarea orală a unei doze unice de pomalidomidă la copii și adulți tineri cu tumori

cerebrale primare recurente sau progresive, valoarea mediană a T a fost de 2 până la 4 ore după

max

administrarea dozei şi a corespuns valorilor medii geometrice ale C (CV%) de 74,8 (59,4%), 79,2

max

(51,7%) şi 104 (18,3%) ng/ml la doze de 1,9, 2,6 şi, respectiv, 3,4 mg/m2. ASC şi ASC au urmat

0-24 0-inf

tendinţe similare, expunerea totală fiind cuprinsă între aproximativ 700 şi 800 ore·ng/ml la 2 doze mai

mici şi aproximativ 1200 ore·ng/ml la doză mare. Estimările timpului de înjumătăţire plasmatică au

fost cuprinse între aproximativ 5 şi 7 ore. Nu au existat tendințe clare atribuite stratificării în funcție de

vârstă și utilizarea steroizilor la DMT.

În general, datele sugerează că ASC a crescut aproape proporțional cu creșterea dozei de

pomalidomidă, în timp ce creșterea C a fost, în general, mai mică decât proporțională.

max

Farmacocinetica pomalidomidei după administrarea orală a unor doze de 1,9 mg/m2/zi până la

3,4 mg/m2/zi/ziua a fost determinată la 70 de pacienţi cu vârste cuprinse între 4 şi 20 de ani într-o

analiză integrată a unui studiu de fază 1 şi fază 2 privind tumorile cerebrale recurente sau progresive la

copii și adolescenți. Profilurile curbei concentraţiei plasmatice în timp a pomalidomidei au fost

descrise în mod adecvat cu un model farmacocinetic compartimentat, cu absorbţie şi eliminare de

gradul unu. Pomalidomida a prezentat o farmacocinetică liniară și independentă în timp, cu

variabilitate moderată. Valorile tipice ale Cl/F, Vc/F, Ka, timpul de întârziere al pomalidomidei au fost

de 3,94 l/oră, 43,0 l, 1,45 oră-1 și, respectiv, 0,454 oră. Timpul de înjumătățire plasmatică prin

eliminare al pomalidomidei a fost de 7,33 ore. Cu excepția suprafeței corporale (SC), niciuna dintre

covariabilele testate, care includ vârsta și sexul, nu a avut efect asupra farmacocineticii

pomalidomidei. Deși SC a fost identificată ca o covariabilă semnificativă statistic a Cl/F și Vc/F ale

pomalidomidei, impactul SC asupra parametrilor de expunere nu a fost considerat relevant din punct

de vedere clinic.

În general, nu există nicio diferență semnificativă între farmacocinetica pomalidomidei la pacienți

copii și pacienți adulți.

Pacienți vârstnici

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale la subiecți sănătoși și la pacienți cu mielom multiplu,

nu s-a observat nicio influență semnificativă a vârstei (19-83 ani) asupra clearance-ului oral al

pomalidomidei. În studiile clinice, nicio ajustare a dozei nu a fost necesară la pacienții vârstnici (> 65

ani) expuși la pomalidomidă. Vezi pct. 4.2.

Insuficiență renală

Analizele farmacocinetice populaționale au evidențiat că parametrii farmacocinetici ai pomalidomidei

nu au fost afectați în mod remarcabil la pacienții cu insuficiență renală (definit în funcție de clearance-

ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe]), comparativ cu pacienții cu funcție

renală normală (ClCr ≥ 60 ml/minut). Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a

fost de 98,2%, cu un interval de încredere de 90% [77,4% până la 120,6%], la pacienții cu insuficiență

renală moderată (RFGe ≥ 30 până la ≤ 45 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienții cu funcție renală

normală. Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a fost de 100,2%, cu un

interval de încredere de 90% [79,7% până la 127,0%], la pacienții cu insuficiență renală severă care nu

necesită dializă (ClCr < 30 sau RFGe < 30 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienții cu funcție

renală normală. Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a crescut cu 35,8%, cu

un IÎ 90% [7,5% până la 70,0%], la pacienții cu insuficiență renală severă care necesită dializă (ClCr <

30 care necesită dializă), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Modificările medii ale

expunerii la pomalidomidă în fiecare dintre aceste grupuri cu insuficiență renală nu sunt de o

magnitudine care necesită ajustări ale dozei.

Insuficiență hepatică

Parametrii farmacocinetici au înregistrat modificări modeste la pacienții cu insuficiență hepatică

(definită conform criteriilor din clasificarea Child-Pugh) comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea

medie la pomalidomidă a crescut cu 51%, cu un interval de încredere de 90% [9% – 110%] la pacienții

cu insuficiență hepatică ușoară, comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a

crescut cu 58%, cu un interval de încredere de 90% [13% – 119%] la pacienții cu insuficiență hepatică

moderată, comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a crescut cu 72%, cu un

interval de încredere de 90% [24% – 138%] la pacienții cu insuficiență hepatică severă, comparativ cu

subiecții sănătoși. Creșterile medii ale expunerii la pomalidomidă în fiecare dintre aceste grupuri cu

insuficiență hepatică nu au o magnitudine care să necesite ajustări ale schemei de administrare sau ale

dozei (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Studii de toxicologie la administrarea de doze repetate

La șobolani, administrarea de lungă durată a pomalidomidei în doze de 50 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi

și 1000 mg/kg și zi timp de 6 luni a fost bine tolerată. Nu s-au observat efecte adverse până la doza de

1000 mg/kg și zi (un raport de expunere de 175 ori mai mare față de doza clinică de 4 mg).

La maimuțe, pomalidomida a fost evaluată în studii cu doze repetate cu durată de până la 9 luni. În

aceste studii, maimuțele au prezentat o sensibilitate mai mare la efectele pomalidomidei comparativ cu

șobolanii. Efectele toxice primare observate la maimuțe au fost asociate cu sistemele

hematopoietic/limforeticular. Într-un studiu cu durata de 9 luni efectuat la maimuțe cu doze de

0,05 mg/kg și zi, 0,1 mg/kg și zi și 1 mg/kg și zi, s-a observat morbiditate și s-a practicat eutanasiere

precoce la 6 animale, la doza de 1 mg/kg și zi, acestea fiind atribuite efectelor imunosupresoare

(infecție stafilococică, număr scăzut de limfocite în sângele periferic, inflamația cronică a intestinului

gros, depleție limfoidă histologică și hipocelularitate a măduvei osoase) la expuneri crescute la

pomalidomidă (raport de expunere de 15 ori mai mare față de doza clinică de 4 mg). Aceste efecte

imunosupresoare au dus la eutanasierea precoce a 4 maimuțe datorită stării de sănătate deficitare

(scaune apoase, scăderea apetenței față de alimente și scădere ponderală); evaluarea histopatologică a

acestor animale a evidențiat inflamația cronică a intestinului gros și atrofia viloasă a intestinului

subțire. Infecția stafilococică a fost observată la 4 maimuțe; 3 dintre aceste animale au răspuns la

tratamentul antibiotic și 1 animal a murit în absența tratamentului. În plus, date compatibile cu

leucemia mieloidă acută au dus la aplicarea eutanasierii la 1 maimuță; observațiile clinice, patologia

clinică și/sau alterările măduvei osoase observate la aceste animale au confirmat imunosupresia.

Proliferarea minimă sau ușoară a ductului biliar asociată cu creșteri ale FAL și GGT au fost de

asemenea observate la doze de 1 mg/kg și zi. Evaluarea recuperării animalelor a indicat că toate datele

legate de tratament au fost reversibile după 8 săptămâni de la oprirea tratamentului, cu excepția

proliferării ductelor biliare intrahepatice, observată la 1 animal în grupul cu doză de 1 mg/kg și zi.

Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) a fost

de 0,1 mg/kg și zi (raport de expunere de 0,5 mai mare comparativ cu doza clinică de 4 mg).

Genotoxicitate/carcinogenicitate

Pomalidomida nu a fost mutagenă în testele privind mutațiile la bacterii și mamifere și nu a determinat

aberații cromozomiale în limfocitele din sângele uman periferic sau formare de micronuclei în

eritrocitele policromatice în măduva osoasă la șobolanii cărora li s-au administrat doze de până la 2000

mg/kg și zi.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate.

Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce

Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce la șobolani, pomalidomida a fost

administrată la masculi și femele în doze de 25 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000 mg/kg și zi.

Examinarea intrauterină în ziua 13 de gestație a demonstrat o scădere a numărului de embrioni viabili

și o creștere a numărului de avorturi post-implantare la toate nivelurile de dozaj. Prin urmare, doza

NOAEL pentru aceste efecte observate a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost de 39960 ngxoră/ml

24ore

(nanogramxoră/mililitru) la doza minimă testată și raportul de expunere a fost de 99 de ori mai mare

față de doza clinică de 4 mg). Când masculii cărora li s-a administrat tratament în acest studiu au fost

împerecheați cu femele la care nu s-a administrat tratament, toți parametrii uterini au fost comparabili

cu cei din grupul de control. Pe baza acestor rezultate, efectele observate au fost atribuite tratamentului

la femele.

Dezvoltarea embriofetală

Pomalidomida s-a dovedit a fi teratogenă atât la șobolani, cât și la iepuri, când s-a administrat în

perioada de organogeneză majoră. În studiul privind toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale,

malformațiile legate de absența vezicii urinare, absența glandei tiroide și fuziunea sau deviațiile

corpilor vertebrali la nivel lombar și toracic (arcuri centrale și/sau neurale) au fost observate la toate

nivelurile de dozaj (25 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000 mg/kg și zi).

În acest studiu nu s-a observat toxicitate maternă. Prin urmare NOAEL matern a fost de 1000 mg/kg și

zi, iar NOAEL în ceea ce privește toxicitatea asupra dezvoltării a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost

24h

de 34340 ng•oră/ml în ziua 17 de gestație la doza minimă testată, iar raportul de expunere a fost de 85

de ori mai mare față de doza clinică de 4 mg). La șobolani, pomalidomida în doze cuprinse între 10

mg/kg și 250 mg/kg a determinat malformații ale dezvoltării embriofetale. Creșterea anomaliilor

cardiace a fost observată la toate dozele, cu creșteri semnificative la 250 mg/kg și zi. La 100 mg/kg și

zi și 250 mg/kg și zi au existat creșteri ușoare ale numărului avorturilor post-implantare și scăderi

ușoare ale greutății corporale fetale. La 250 mg/kg și zi, malformațiile fetale au inclus anomalii ale

membrelor (labe anterioare și/sau posterioare flectate și/sau rotate, deget detașat sau absent) și

malformații ale scheletului asociate (metacarp neosificat, falange și metacarp nealiniate, deget absent,

falange neosificate și tibie neosificată sau încurbată); dilatarea moderată a ventriculului lateral

cerebral; poziționarea anormală a arterei subclaviculare drepte; lob pulmonar intermediar absent;

rinichi în poziție joasă, morfologie hepatică modificată; pelvis incomplet osificat sau neosificat;

medie crescută a coastelor toracice supranumerare și medie redusă a oaselor tarsiene osificate. La doze

de 100 mg/kg și zi și 250 mg/kg/zi s-au observat scăderea ușoară a creșterii ponderale materne,

scăderea semnificativă a valorilor trigliceridelor și scăderea semnificativă a greutății absolute și

relative a splinei. NOAEL matern a fost de 10 mg/kg/ zi, iar NOAEL privind dezvoltarea a fost de <10

mg/kg și zi (ASC a fost de 418 ng oră/ml în ziua 19 de gestație la doza minimă testată, similară cu

24ore

cea obținută la doza clinică de 4 mg).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Celuloză microcristalină (E460)

Maltodextrină

Stearil fumarat de sodiu

Învelișul capsulei

Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Pomalidomidă Sandoz 2 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Pomalidomidă Sandoz 3 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Pomalidomidă Sandoz 4 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Eritrozină (E127)

Capacul capsulei

Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Pomalidomidă Sandoz 2 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Pomalidomidă Sandoz 3 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Pomalidomidă Sandoz 4 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Cerneală pentru inscripționare

Lac Shellac ~45% (20% esterificat)

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

36 luni

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Capsulele sunt ambalate în blistere din OPA/Aluminiu/PVC-Aluminiu sau în blistere cu doze unitare

din OPA/Aluminiu/PVC- Aluminiu.

Mărimea ambalajului este cutie cu 14 capsule, 21 capsule, sau cutie cu 14x1capsule, 21×1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pielea vine în contact cu pulberea de pomalidomidă,

pielea trebuie spălată imediat și insistent cu apă și săpun. Dacă membranele mucoase vin în contact cu

pomalidomida, membranele mucoase trebuie clătite insistent cu apă.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii şi persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuşi de

protecție de unică folosinţă atunci când manipulează blisterul sau capsula. Mănușile trebuie apoi

îndepărtate cu atenție pentru a preveni expunerea pielii, introduse într-o pungă de plastic sigilabilă din

polietilenă, și eliminate conform reglementărilor locale. Apoi, mâinile trebuie spălate insistent cu apă

și săpun. Femeile gravide sau care ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula

(vezi punctul 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale. Medicamentele neutilizate trebuie returnate farmacistului la sfârșitul tratamentului.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,

București,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

15641/2024/01-04

15642/2024/01-04

15643/2024/01-04

15644/2024/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Octombrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024