Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule

Prospect Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule

Producator:

Clasa ATC: Imunosupresoare, Alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX06.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15650/2024/01-02-03-04 Anexa 2

15651/2024/01-02-03-04

15652/2024/01-02-03-04

15653/2024/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 1 mg.

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 2 mg.

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 3 mg.

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule

Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare galbenă, inscripționată axial

rectificat pe corp cu „PLM 1” cu cerneală de culoare albă.

Capsulă mărime 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule

Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare portocalie, inscripționată

axial rectificat pe corp cu „PLM 2” cu cerneală de culoare albă.

Capsulă mărime 2 (lungime de aproximativ 18 mm)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule

Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare turcoaz, inscripționată axial

rectificat pe corp cu „PLM 3” cu cerneală de culoare albă.

Capsulă mărime 2 (lungime de aproximativ 18 mm)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule

Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare albastru închis,

inscripționată axial rectificat pe corp cu „PLM 4” cu cerneală de culoare albă.

Capsulă mărime 2 (lungime de aproximativ 18 mm)

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pomalidomidă Dr. Reddy’s este indicat, în asociere cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul

pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de tratament anterioară,

inclusiv lenalidomidă.

Pomalidomidă Dr. Reddy’s este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu

mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament

anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul

mielomului multiplu.

Această schemă de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator (vezi

pct. 4.4).

Doze

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în Zilele 1

până la 14, în cicluri repetate de 21 zile de tratament.

Pomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib și dexametazonă, așa cum este prezentat în Tabelul

Doza inițială recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă

sau subcutanată, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată

pe zi, administrată pe cale orală, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la apariția

progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.

Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru pomalidomidă în asociere cu

bortezomib și dexametazonă

Ciclul 1-8 Ziua (dintr-un ciclu de 21 zile)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •

Bortezomib (1,3 mg/m2) • • • •

Dexametazonă (20 mg) * • • • • • • • •

Ciclul 9 și ulterior Ziua (dintr-un ciclu de 21 zile)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •

Bortezomib (1,3 mg/m2) • •

Dexametazonă (20 mg) * • • • •

* Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, vezi ,,Grupe speciale de paciențiˮ.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 109/l și

numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 109/l.

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate

sunt prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 3 de mai jos:

Tabelul 2. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă∞

Toxicitate Modificarea dozei

Neutropenie*

NAN** < 0,5 x 109/l sau neutropenie febrilă (febră ≥ Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă

38,5°C și NAN <1 x 109/l) pentru restul ciclului.

Monitorizarea săptămânală a HLG***.

NAN revine la ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

NAN revine la ≥ 1 x 109/l nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Trombocitopenie

Număr de trombocite < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă

pentru perioada rămasă a ciclului.

Monitorizarea săptămânală a HLG***.

Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Erupție cutanată tranzitorie Se va lua în considerare întreruperea sau

încetarea administrării tratamentului cu

Erupție cutanată tranzitorie = gradul 2-3

pomalidomidă.

Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariția Se va înceta definitiv tratamentul (vezi pct. 4.4).

veziculelor (care include angioedem, reacție

anafilactică, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă

sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-

Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET)

sau reacția la medicament cu eozinofilie și simptome

sistemice (RMESS)).

Altele Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă

pentru restul ciclului. Se va relua la un nivel de

Alte reacții adverse mediate ≥ gradul 3 asociate

doză cu o treaptă sub doza anterioară, în

pomalidomidei

următorul ciclu (reacția adversă trebuie să fie

remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea

reluării dozelor).

∞ Instrucțiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu

bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.

*În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere.

**NAN – Număr absolut de neutrofile,

***HLG – Hemoleucograma completă cu formulă.

Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă∞

Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală

Doză inițială 4 mg

Nivel de doză -1 3 mg

Nivel de doză -2 2 mg

Nivel de doză -3 1 mg

∞Reducerea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere

cu dexametazonă.

Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea tratamentului trebuie

oprită.

Inhibitori puternici ai CYP1A2

Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, ciprofloxacină, enoxacină și

fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 4.5 și

5.2).

Modificarea sau întreruperea dozei de bortezomib

Pentru instrucțiuni privind întreruperea sau scăderea dozei pentru bortezomib, ȋn cazul reacțiilor adverse

asociate, medicii trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al bortezomib.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută ȋn cazul reacțiilor

adverse asociate sunt prezentate în Tabelele 4 și 5 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea

sau reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP).

Tabelul 4. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

Toxicitate Modificarea dozei

Dispepsie = gradul 1-2 Se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor

histaminergici (H ) sau medicamente echivalente. Se va

scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă.

Dispepsie ≥ gradul 3 Se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate.

Se adaugă un blocant H sau un medicament echivalent și

se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza

anterioară.

Edem ≥ gradul 3 Se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade

doza cu un nivel de doză.

Confuzie sau modificări ale dispoziției Se întrerupe doza până la dispariția simptomelor. Se reia

≥ gradul 2 la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Slăbiciune musculară ≥ gradul 2 Se întrerupe doza până la slăbiciune musculară ≤ gradul 1.

Se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Hiperglicemie ≥ gradul 3 Se scade doza cu un nivel de dozaj. Se tratează cu

insulină sau antidiabetice orale, după cum este necesar.

Pancreatită acută Se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic.

Alte reacții adverse legate de dexametazonă Se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până la

≥ gradul 3 rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ gradul 2. Se reia la un

nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel

de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă

≤ 75 ani > 75 ani

Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9,

Nivel de doză 11, 12 din ciclul de 21 de zile 11, 12 din ciclul de 21 de zile

Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 din ciclul de 21 Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 din ciclul de

de zile) 21 de zile)

Doză inițială 20 mg 10 mg

Nivel de doză -1 12 mg 6 mg

Nivel de doză -2 8 mg 4 mg

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani sau

doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

În cazul întreruperii definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea administrării

medicamentelor rămase este decizia medicului.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în Zilele 1

până la 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și

22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei

bolii sau a unei toxicități inacceptabile.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse mediate

sunt prezentate în Tabelele 2 și 3.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate

în Tabelul 4. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt

prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la

latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).

Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă

≤ 75 ani > 75 ani

Nivel de doză Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de

28 de zile 28 de zile

Doză inițială 40 mg 20 mg

Nivel de doză -1 20 mg 12 mg

Nivel de doză -2 10 mg 8 mg

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani

sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este:

• Pentru ciclurile 1 până la 8: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de

21 de zile

• Pentru ciclurile 9 și ulterior: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de:

• 20 mg o dată pe zi în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu de 28 zile.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 x LSVN (limita superioară a valorilor normale) au fost excluși din

studiile clinice. Insuficiența hepatică are un efect modest asupra farmacocineticii pomalidomidei (vezi pct.

5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de pomalidomidă pentru pacienții cu insuficiență hepatică

definită conform criteriilor Child-Pugh. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență hepatică trebuie

monitorizați cu atenție în vederea reacțiilor adverse, iar reducerea dozei sau întreruperea administrării

pomalidomidei trebuie utilizate după cum este necesar.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de pomalidomidă la pacienții cu insuficiență renală. În zilele în care se

efectuează ședințe de hemodializă, pacienții trebuie să își administreze doza de pomalidomidă după

efectuarea hemodializei.

Copii și adolescenți

Pomalidomida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani în

indicația de mielom multiplu.

În afara indicațiilor pentru care este aprobată, pomalidomida a fost studiată la copii cu vârsta cuprinsă între 4

și 18 ani cu tumori cerebrale recurente sau progresive, însă rezultatele studiilor nu au permis să se

concluzioneze că beneficiile unei astfel de administrări ar depăși riscurile. Datele disponibile în prezent sunt

descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pomalidomidă Dr. Reddy’s capsule trebuie administrat oral, la aceeași oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie

deschise, sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 6.6). Capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu

sau fără alimente. Dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie

să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare. Pacienții nu trebuie să ajusteze doza pentru a

compensa doza omisă în zilele anterioare.

Se recomandă să apăsați pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel

riscul deformării sau ruperii capsulei.

4.3 Contraindicații

• Sarcină

• Femei aflate la vârsta fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a

sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6)

• Pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare (vezi pct.

4.4).

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Teratogenitate

Pomalidomida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen. Pomalidomida

este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță cu efecte

teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a demonstrat că

pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de organogeneză majoră

(vezi pct. 5.3).

Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția

cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află la vârsta fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin nu se află la vârsta fertilă dacă

îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma

tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârsta

fertilă)

• insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări

Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt

îndeplinite toate condițiile următoare:

• pacienta înțelege riscul teratogen anticipat la copilul nenăscut

• pacienta înțelege nevoia utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu

cel puţin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel

puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

• pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive

eficace, chiar dacă prezintă amenoree

• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

• pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de

a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

• pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă,

în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

• pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la intervale

de cel puţin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată

• pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.

Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

• pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și există

confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere

• pacienta este de acord cu condițiile menționate mai sus.

Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă, datele farmacocinetice au

demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului. Ca măsură de precauție,

și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare posibil prelungit, cum sunt cei cu

insuficiență hepatică, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să

îndeplinească următoarele condiții:

• Pacientul înțelege riscul teratogen anticipat dacă întreține relații sexuale cu o femeie gravidă sau

aflată la vârsta fertilă.

• Pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are relații sexuale cu o femeie gravidă

sau aflată la vârsta fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata

tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea

administrării dozei și/sau oprirea tratamentului. Aici sunt incluși și pacienții de sex masculin

vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă întrețin relații sexuale cu o femeie

gravidă sau aflată la vârsta fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține pomalidomidă chiar și în

absența spermatozoizilor.

• Pacientul înțelege că, dacă partenera sa de sex feminin rămâne gravidă în timp ce el ia

pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce a oprit pomalidomida, el trebuie să anunțe imediat

medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu

experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

Contracepție

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4

săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea

definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu

excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar.

Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze profesioniștilor calificați

din domeniul sănătății pentru recomandări privind inițierea contracepției.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• implantul

• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel

• acetatul de medroxiprogesteron preparat depot (cu eliminare lentă)

• sterilizarea tubară

• relații sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize

ale spermei cu rezultate negative

• anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează pomalidomidă și

dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolism venos, nu se recomandă administrarea de

contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod

obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace

enumerate mai sus. Riscul tromboembolismului venos se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea

administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în

timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în

momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii

unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Montarea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată din cauza riscului

potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație,

care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.

Teste de sarcină

Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală,

teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această

cerință include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică abstinența totală permanentă. În mod ideal, testul

de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La

femeile aflate la vârsta fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii

prescripției medicale.

Înaintea inițierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se

prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a

utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că

pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă.

Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puţin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după

cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată.

Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în

interval de 3 zile înaintea acestei consultații.

Precauții suplimentare

Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să

restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor

administrării dozei) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de

protecție de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care ar putea fi

gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educaționale, restricții privind prescrierea și distribuirea

Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la pomalidomidă, deținătorul autorizației de punere pe piață

va furniza profesioniștilor din domeniul sănătății materiale educaţionale care să accentueze atenționările

privind efectul teratogen prevăzut al pomalidomidei și să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor

contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul

care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții despre riscul teratogen prevăzut și măsurile stricte de

prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și să pună la dispoziția pacienților

broșura corespunzătoare privind educarea pacienților, cardul pentru pacient și/sau un instrument echivalent,

după cum s-a convenit de comun acord cu autoritatea națională competentă. În colaborare cu fiecare

autoritate națională competentă s-a implementat un program de acces controlat care include utilizarea unui

card pentru pacient și/sau un instrument echivalent pentru controlul prescripției și/sau distribuției și

colectarea informațiilor legate de indicația terapeutică, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicațiilor

aprobate în cadrul teritoriului național. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției și eliberarea

medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. Eliberarea pomalidomidei pacientelor femei aflate la vârsta

fertilă trebuie efectuată în decurs de 7 zile de la prescriere și la prezentarea unui rezultat negativ al testului de

sarcină, efectuat sub supraveghere medicală. Prescrierile pentru femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o

durată maximă a tratamentului de 4 săptămâni, conform schemelor de administrare pentru indicațiile

aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă a

tratamentului de 12 săptămâni.

Evenimente hematologice

Neutropenia a fost reacția adversă hematologică de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportată la pacienți cu

mielom multiplu recidivant/refractar, urmată de anemie și trombocitopenie. Pacienții trebuie monitorizați în

vederea identificării reacțiilor adverse hematologice, în special neutropenie. Pacienților trebuie să li se

recomande să raporteze episoadele febrile prompt. Medicii trebuie să observe pacienții în vederea

identificării semnelor de hemoragie, care includ epistaxis, în cazul în care administrarea se face concomitent

cu alte medicamente cunoscute prin faptul că măresc riscul de hemoragie (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma

completă cu formulă trebuie monitorizată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni și apoi

lunar. Poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2). Poate fi necesar ca pacienților să li se administreze

tratament de substituție cu produse de sânge și/sau factori de creștere.

Evenimente tromboembolice

Pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă fie în asociere cu bortezomib și dexametazonă, fie în

asociere cu dexametazonă au prezentat evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă

profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular

cerebral) (vezi pct. 4.8). Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză

precedentă – trebuie monitorizați strict. Trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca scăderea la minim a

tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie).

Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească prezența semnelor și simptomelor de tromboembolie.

Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică,

tumefacție la nivelul brațului sau piciorului. Se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în

care acesta este contraindicat) (cum sunt acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel), în special

la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia administrării măsurilor profilactice trebuie luată

după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului. În studiile clinice, pacienților li s-a

administrat profilactic acid acetilsalicilic sau terapie antitrombotică alternativă. Administrarea

medicamentelor eritropoietice determină un risc de evenimente trombotice, incluzând tromboembolie. Prin

urmare, medicamentele eritropoietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente

tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție.

Tulburări tiroidiene

S-au raportat cazuri de hipotiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităților care influenţează

funcţia tiroidiană înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției

tiroidiene.

Neuropatie periferică

Pacienții cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 trebuie excluși din studiile clinice cu pomalidomidă.

Se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți.

Disfuncție cardiacă semnificativă

Pacienții cu disfuncție cardiacă semnificativă (insuficiență cardiacă congestivă [clasa IIII sau IV clasificarea

NYHA, (New York Heart Association)]; infarct miocardic în decurs de 12 luni de la începutul studiului sau

angina pectorală insuficient controlată terapeutic) au fost excluși din studiile clinice cu pomalidomidă. S-au

raportat evenimente cardiace, care includ insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială

(vezi pct. 4.8), în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac. Se impune

precauție adecvată când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți, inclusiv

monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace.

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu cel mai mare risc de sindrom de liză tumorală sunt cei cu masă tumorală mare înainte de

tratament. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie aplicate măsuri de precauție adecvate.

Tumori primare suplimentare

Tumorile primare suplimentare, cum este cancerul cutanat altul decât melanomul malign, au fost raportate la

pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să evalueze cu atenție

pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening pentru cancer în vederea

identificării tumorilor maligne primare și să înceapă tratamentul conform indicațiilor.

Reacții alergice şi reacţii cutanate severe

După administrarea pomalidomidei s-au raportat cazuri de angioedem, reacție anafilactică și reacții

dermatologice severe, care includ SSJ, NET și RMESS (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informați cu privire la

semnele şi simptomele acestor reacţii de către medicul prescriptor şi trebuie să solicite imediat asistenţă

medicală în cazul în care dezvoltă aceste simptome. Administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz

de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS și nu trebuie

reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții. Pacienților cu antecedente de reacții alergice

grave asociate cu talidomidă sau lenalidomidă au fost excluși din studiile clinice. Acești pacienți pot prezenta

un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate și nu trebuie să li se administreze pomalidomidă. În caz de

erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea

administrării de pomalidomidă. În caz de angioedem și reacție anafilactică, administrarea de pomalidomidă

trebuie oprită definitiv.

Amețeală și stare de confuzie

În asociere cu pomalidomida s-au raportat amețeală și stare de confuzie. Pacienții trebuie să evite situațiile în

care amețeala și starea de confuzie pot reprezenta o problemă și nu trebuie să ia alte medicamente care să

poată provoca amețeală sau stare de confuzie fără să solicite mai întâi recomandări medicale.

Boală pulmonară interstițială (BPI)

În asociere cu pomalidomida s-au observat cazuri de BPI și evenimente asociate, inclusiv pneumonită.

Trebuie efectuată o evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a

simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI. Tratamenul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata

investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor.

Tulburări hepatice

S-au observat concentrații considerabil crescute ale alanin aminotransferazei și bilirubinei la pacienții tratați

cu pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Au existat, de asemenea, cazuri de hepatită care au determinat încetarea

administrării de pomalidomidă. Se recomandă monitorizarea regulată a funcției hepatice pe durata primelor 6

luni de tratament cu pomalidomidă și, ulterior, conform indicațiilor clinice.

Infecții

Reactivarea hepatitei B a fost raportată în cazuri rare la pacienții cu antecedente de infecție cu virusul

hepatitic B (VHB) cărora li s-a administrat pomalidomidă în asociere cu dexametazonă. Unele dintre aceste

cazuri au progresat în insuficiență hepatică acută, determinând încetarea administrării pomalidomidei.

Trebuie să se stabilească statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă.

Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea către un medic

specialist în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu

dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru

anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru

depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

În asociere cu pomalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP),

inclusiv decese. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea

tratamentului cu pomalidomidă. În general, cazurile au fost raportate la pacienții tratați concomitent cu

dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să

monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la

pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau

comportamentale. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care îi

îngrijesc cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care

pacientul nu le observă singur.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, imagistica prin rezonanță magnetică

cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin reacția de

polimerizare în lanț (PCR) sau biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ

la PCR pentru evidențierea JCV nu exclude LMP. Pot fi necesare monitorizarea și evaluarea suplimentară,

dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea

prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de pomalidomidă trebuie definitiv

oprită.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu

conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul pomalidomidei asupra altor medicamente

Nu se anticipează ca pomalidomida să provoace interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere

clinic, din cauza inhibiției sau inducției izoenzimei P450 sau inhibiției transportorilor, atunci când se

administrează cu substraturi ale acestor enzime sau transportori. Nu s-a evaluat din punct de vedere clinic

posibilitatea apariției acestor interacțiuni, incluzând impactul posibil al pomalidomidei asupra farmacocineticii

contraceptivelor orale combinate (vezi pct. 4.4 – Teratogenitate).

Efectele altor medicamente asupra pomalidomidei

Pomalidomida este metabolizată parțial de către CYP1A2 și CYP3A4/5. Este, de asemenea, un substrat

pentru glicoproteina P. Administrarea concomitentă a pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al

CYP3A4/5 și al gp-P sau cu carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5, nu are efect clinic relevant

asupra expunerii la pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al

CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107

%, cu un interval de încredere 90 % [91 % – 124 %] comparativ cu pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul

unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de

metabolism, administrarea concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut

expunerea medie la pomalidomidă cu 125 %, cu un interval de încredere de 90 % [98% – 157 %] comparativ

cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu

ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va

reduce cu 50 %.

Dexametazonă

Administrarea concomitentă de pomalidomidă în doze multiple de până la 4 mg și dexametazonă (un

inductor slab până la moderat al mai multor enzime CYP, incluzând CYP3A) în doză de 20 mg până la 40 mg

la pacienți cu mielom multiplu nu a avut efect asupra farmacocineticii pomalidomidei, comparativ cu

pomalidomida administrată în monoterapie.

Nu se cunoaște efectul dexametazonei asupra warfarinei. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea

strictă a concentrațiilor de warfarină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace. Dacă o femeie căreia i s-a

administrat tratament cu pomalidomidă rămâne gravidă tratamentul trebuie oprit, iar pacienta trebuie

îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Dacă

rămâne gravidă partenera unui pacient căruia i se administrează pomalidomidă, se recomandă ca femeia

respectivă să fie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie pentru evaluare și

recomandări. Pomalidomida este prezentă în spermă la om. Ca măsură de precauție, toți pacienții de sex

masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe toată durata

tratamentului, în timpul întreruperii dozei și timp de 7 zile după oprirea tratamentului, dacă partenera lor este

gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizeză măsuri contraceptive (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Sarcina

Se anticipează efectul teratogen al pomalidomidei la om. Pomalidomida este contraindicată în timpul sarcinii

și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile de prevenire a

sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă pomalidomida se excretă în laptele uman. După administrare, pomalidomida a fost

detectată în lapte la femelele de șobolan care alăptau. Din cauza reacțiilor adverse posibile ale

pomalidomidei la copii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe

administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru

femeie.

Fertilitatea

S-a descoperit că pomalidomida are un impact negativ asupra fertilității și este teratogenă la animale.

Pomalidomida a traversat bariera feto-placentară și a fost detectată în sângele fetal în urma administrării la

femele gravide de iepure (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pomalidomida are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Au fost raportate oboseală, scăderea nivelului stării de conștiență, confuzie și amețeală după utilizarea

pomalidomidei. Dacă sunt afectați, pacienții trebuie instruiți să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje

și să nu efectueze sarcini periculoase în timp ce sunt tratați cu pomalidomidă.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Tulburările hematologice și limfatice cel mai frecvent raportate au fost neutropenia (54,0 %),

trombocitopenia (39,9 %) și anemia (32,0 %). Alte reacții adverse cel mai frecvent raportate au inclus

neuropatie periferică senzorială (48,2 %), fatigabilitate (38,8 %), diaree (38,1 %), constipație (38,1 %) și

edem periferic (36,3 %). Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost tulburări

hematologice și limfatice, inclusiv neutropenie (47,1 %), trombocitopenie (28,1 %) și anemie (15,1 %).

Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost pneumonia (12,2 %). Alte reacții adverse grave

raportate au inclus febră (4,3 %), infecție a tractului respirator inferior (3,6 %), gripă (3,6 %) embolie

pulmonară (3,2 %), fibrilație atrială (3,2 %) și leziuni renale acute (2,9 %).

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul studiilor clinice au fost tulburări hematologice și

limfatice, incluzând anemie (45,7 %), neutropenie (45,3 %) și trombocitopenie (27 %); tulburări generale și

la nivelul locului de administrare, incluzând oboseală (28,3 %), febră (21 %) și edeme periferice (13 %);

infecții și infestări, incluzând pneumonie (10,7 %). Reacțiile adverse de neuropatie periferică au fost

raportate la 12,3 % dintre pacienți, iar reacțiile adverse embolice sau trombotice venoase (ETV) au fost

raportate la 3,3% dintre pacienți. Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost

tulburări hematologice și limfatice, incluzând neutropenie (41,7 %), anemie (27 %) și trombocitopenie (20,7

%); infecții și infestări, incluzând pneumonie (9 %); și tulburări generale și la nivelul locului de administrare,

incluzând oboseală (4,7 %), febră (3 %) și edeme periferice (1,3 %). Reacția adversă gravă cel mai frecvent

raportată a fost pneumonia (9,3 %). Alte reacții adverse grave raportate au inclus neutropenie febrilă (4,0 %),

neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) și reacțiile adverse ETV (1,7 %).

Reacțiile adverse au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de tratament cu

pomalidomidă.

Reacțiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă,

pomalidomidă în asociere cu dexametazonă și observate în cadrul monitorizării după punerea pe piață sunt

prezentate în Tabelul 7 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de frecvență, pentru

toate reacțiile adverse și pentru reacțiile adverse de gradul 3 sau 4.

Frecvențele sunt definite, în conformitate cu ghidurile actuale, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥

1/100 și < 1/10); și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi

estimată din datele disponibile).

Tabelul 7. Reacțiile adverse (RA) raportate în studiile clinice și după punerea pe piață

Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă

bortezomib/dexametazonă

Aparate, sisteme și organe/ Toate Reacțiile Reacțiile

Termen preferat reacțiile adverse de Toate reacțiile adverse de

adverse gradul 3-4 adverse gradul 3-4

Infecții și infestări

Pneumonie Foarte Foarte – –

frecvente frecvente

Pneumonie (infecții bacteriene, – – Foarte frecvente Frecvente

virale și fungice, inclusive infecții

oportuniste)

Bronșită Foarte Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Infecție la nivelul tractului respirator Foarte Frecvente Frecvente Frecvente

superior frecvente

Infecție virală la nivelul tractului Foarte – – –

respirator superior frecvente

Sepsis Frecvente Frecvente – –

Șoc septic Frecvente Frecvente – –

Sepsis neutropenic – – Frecvente Frecvente

Colită cu Clostridium difficile Frecvente Frecvente – –

Bronhopneumonie – – Frecvente Frecvente

Infecție la nivelul tractului respirator Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Infecție la nivelul tractului respirator Frecvente Frecvente – –

inferior

Infecție pulmonară Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Gripă Foarte Frecvente – –

frecvente

Bronșiolită Frecvente Frecvente – –

Infecție la nivelul tractului urinar Foarte Frecvente – –

frecvente

Rinofaringită – – Frecvente –

Herpes zoster – – Frecvente Mai puțin

frecvente

Reactivarea hepatitei B – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Carcinom bazocelular Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Carcinom cutanat – – Mai puțin Mai puțin

bazocelular frecvente frecvente

Carcinom cutanat cu celule – – Mai puțin Mai puțin

scuamoase frecvente frecvente

Tulburări hematologice și limfatice

Neutropenie Foarte Foarte Foarte frecvente Foarte

frecvente frecvente frecvente

Trombocitopenie Foarte Foarte Foarte frecvente Foarte

frecvente frecvente frecvente

Leucopenie Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Anemie Foarte Foarte Foarte frecvente Foarte

frecvente frecvente frecvente

Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Limfopenie Frecvente Frecvente – –

Pancitopenie – – Frecvente* Frecvente*

Tulburări ale sistemului imunitar

Angioedem – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Urticarie – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Reacție anafilactică Cu frecvență Cu frecvență – –

necunoscută* necunoscută*

Respingere transplant de organ Cu frecvență – – –

solid necunoscută*

Tulburări endocrine

Hipotiroidism Mai puțin – – –

frecvente*

Tulburări metabolice și de nutriție

Hipokaliemie Foarte Frecvente – –

frecvente

Hiperglicemie Foarte Frecvente – –

frecvente

Hipomagneziemie Frecvente Frecvente – –

Hipocalcemie Frecvente Frecvente – –

Hipofosfatemie Frecvente Frecvente – –

Hiperkaliemie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Hipercalcemie Frecvente Frecvente – –

Hiponatremie – – Frecvente Frecvente

Apetit alimentar scăzut – – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente

Hiperuricemie – – Frecvente* Frecvente*

Sindrom de liză tumorală – – Mai puțin Mai puțin

frecvente* frecvente*

Tulburări psihice

Insomnie Foarte Frecvente – –

frecvente

Depresie Frecvente Frecvente – –

Stare de confuzie – – Frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie periferică Foarte Frecvente Frecvente Mai puțin

senzorială frecvente frecvente

Amețeală Foarte Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente frecvente

Tremor Foarte Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente frecvente

Sincopă Frecvente Frecvente – –

Neuropatie periferică Frecvente Frecvente – –

senzorio-motorie

Parestezie Frecvente – – –

Disgeuzie Frecvente – – –

Reducerea stării de conștiență – – Frecvente Frecvente

Hemoragie intracraniană – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Accident vascular cerebral – – Mai puțin Mai puțin

frecvente* frecvente*

Tulburări oculare

Cataractă Frecvente Frecvente – –

Tulburări acustice și vestibulare

Vertij – – Frecvente Frecvente

Tulburări cardiace

Fibrilație atrială Foarte Frecvente Frecvente* Frecvente*

frecvente

Insuficiență cardiacă – – Frecvente* Frecvente*

Infarct miocardic – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Tulburări vasculare

Tromboză venoasă profundă Frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente Frecvente – –

Hipertensiune arterială Frecvente Frecvente – –

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Dispnee Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Tuse Foarte – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Embolie pulmonară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Epistaxis – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Boală pulmonară interstițială – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Tulburări gastro-intestinale

Diaree Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Vărsături Foarte Frecvente Frecvente Frecvente

frecvente

Greață Foarte Mai puțin Foarte frecvente Mai puțin

frecvente frecvente frecvente

Constipație Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Durere abdominală Foarte Frecvente – –

frecvente

Durere abdominală Frecvente Mai puțin – –

superioară frecvente

Stomatită Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Xerostomie Frecvente – – –

Distensie abdominală Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Hemoragie gastro-intestinală – – Frecvente Mai puțin

frecvente

Tulburări hepatobiliare

Hiperbilirubinemie – – Mai puțin Mai puțin

frecvente frecvente

Hepatită – – Mai puțin –

frecvente*

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupție cutanată tranzitorie Foarte Frecvente Frecvente Frecvente

frecvente

Prurit – – Frecvente –

Reacție la medicament cu eozinofilie – – Cu frecvență Cu frecvență

și simptome sistemice necunoscută* necunoscută*

Necroliză epidermică toxică – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Sindrom Stevens-Johnson – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Slăbiciune musculară Foarte Frecvente – –

frecvente

Dorsalgie Foarte Frecvente – –

frecvente

Durere osoasă Frecvente Mai puțin Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Spasme musculare Foarte – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Tulburări renale și ale căilor urinare

Leziuni renale acute Frecvente Frecvente – –

Leziuni renale cronice Frecvente Frecvente – –

Retenție urinară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Insuficiență renală – – Frecvente Frecvente

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Durere pelvină Frecvente Frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Fatigabilitate Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Febră Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Edem periferic Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Durere toracică non-cardiacă Frecvente Frecvente – –

Edem Frecvente Frecvente – –

Investigații diagnostice

Alanin aminotransferază Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

crescută

Scădere în greutate Frecvente Frecvente – –

Scăderea numărului de neutrofile – – Frecvente Frecvente

Scăderea numărului de leucocite – – Frecvente Frecvente

Scăderea numărului de trombocite – – Frecvente Frecvente

Creșterea concentrației – – Frecvente* Mai puțin

sanguine de acid uric frecvente*

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Cădere Frecvente Frecvente – –

* Raportate în utilizarea după punerea pe piață.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Frecvențele prezentate la acest punct provin din studii clinice la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu

pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (Pom+Btz+Dex) sau cu dexametazonă

(Pom+Dex).

Teratogenitatea

Pomalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță

cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a

demonstrat că pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de

organogeneză majoră (vezi pct. 4.6. și 5.3). Dacă pomalidomida este utilizată în timpul sarcinii se anticipează

un efect teratogen al pomalidomidei la om (vezi pct. 4.4).

Neutropenia și trombocitopenie

Neutropenia a apărut la un procent de până la 54,0 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) (și la 47,1 % dintre

pacienți (Pom+Btz+Dex) a fost de gradul 3 sau 4). Neutropenia a dus la oprirea tratamentului cu

pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți și a fost rareori gravă.

Neutropenia febrilă (NF) a fost raportată la 3,2 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 6,7 % dintre pacienți

(Pom+Dex), și a fost raportată ca fiind gravă la 1,8 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 4,0 % dintre

pacienți (Pom+Dex) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trombocitopenia a apărut la 39,9 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 27,0 % dintre pacienții

(Pom+Dex). Trombocitopenia a fost de gradul 3 sau 4 la 28,1 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 20,7 %

dintre pacienți (Pom+Dex), a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți

(Pom+Btz+Dex) și la 0,7 % dintre pacienți (Pom+Dex), și a fost raportată ca fiind gravă la 0,7 % dintre

pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 1,7 % dintre pacienți (Pom+Dex) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Neutropenia și trombocitopenia au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de

tratament cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, sau în asociere cu dexametazonă.

Infecție

Infecția a fost cea mai frecventă reacție toxică non-hematologică.

Infecția a apărut la 83,1 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 55,0 % dintre pacienți (Pom+Dex) (iar la

34,9 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 24,0 % dintre pacienții (Pom+Dex) a fost de gradul 3 sau 4).

Infecția la nivelul tractului respirator superior și pneumonia au fost cele mai frecvente infecții apărute.

Infecțiile letale (de gradul 5) au apărut la 4,0 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 2,7 % dintre pacienții

(Pom +Dex). Infecțiile au dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 3,6 % dintre pacienți

(Pom+Btz+Dex) și la 2,0 % dintre pacienții (Pom+Dex).

Evenimente tromboembolice

Profilaxia cu acid acetilsalicilic (și alte anticoagulante la pacienții cu risc crescut) a fost obligatorie pentru

toți pacienții participanți în studiile clinice. Se recomandă terapie anticoagulantă (cu excepția cazurilor în care

există contraindicații) (vezi pct. 4.4).

Evenimentele tromboembolice venoase (ETV) au apărut la 12,2 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 3,3

% dintre pacienți (Pom+Dex) (iar la 5,8 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 1,3 % dintre pacienții

(Pom+Dex) a fost de gradul 3 sau 4). ETV au fost raportate ca fiind grave la 4,7 % dintre pacienții

(Pom+Btz+Dex) și la 1,7 % dintre pacienții (Pom+Dex), nu au fost raportate reacții letale și ETV au fost

asociate cu oprirea administrării pomalidomidei la un procent de până la 2,2 % dintre pacienții

(Pom+Btz+Dex).

Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 și durere în cursul a 14 zile anterior randomizării au fost

excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică a apărut la 55,4 % dintre pacienți (10,8 % gradul 3; 0,7 %

gradul 4). Ratele ajustate la expunere au fost comparabile între grupele de tratament.

Aproximativ 30% dintre pacienții care au prezentat neuropatie periferică au avut istoric de neuropatie la

momentul inițial. Neuropatia periferică a dus la încetarea tratamentului cu bortezomib la aproximativ 14,4 %

dintre pacienți, cu pomalidomidă la 1,8 % și, respective, cu dexametazonă la 1.8 % dintre pacienți în grupul

cu Pom+Btz+Dex și la 8,9 % dintre pacienți în grupul cu Btz+Dex.

Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică

a apărut la 12,3% dintre pacienți (1,0 % au fost cazuri de gradul 3 sau 4). Nicio reacție de neuropatie periferică

nu a fost raportată ca fiind gravă, iar neuropatia periferică a dus la oprirea administrării dozei la 0,3 % dintre

pacienți (vezi pct. 4.4).

Hemoragie

Au fost raportate tulburări hemoragice în asociere cu pomalidomida, în special la pacienții cu factori de risc

cum sunt medicamentele concomitente care cresc susceptibilitatea la sângerare. Evenimentele hemoragice au

inclus epistaxis, hemoragie intracraniană și hemoragie gastro-intestinală.

Reacții alergice şi reacţii cutanate severe

Au fost raportate angioedem, reacție anafilactică și reacție cutanată severă, care include SSJ, TEN sau

RMESS în cazul utilizării pomalidomidei. Pacienţilor cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate

cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă (vezi pct.

4.4).

Copii și adolescenți

Reacțiile adverse raportate la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani) cu tumori

cerebrale recurente sau progresive au fost consecvente cu profilul de siguranță cunoscut al pomalidomidei la

pacienții adulți (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Au fost evaluate doze de pomalidomidă de până la 50 mg sub formă de doză unică la voluntarii sănătoși fără

a se raporta reacții adverse grave legate de supradozaj. S-au studiat doze de până la 10 mg sub formă de doze

multiple, o dată pe zi, la pacienții cu mielom multiplu, fără a se raporta reacții adverse grave legate de

supradozaj. Toxicitatea care a limitat doza a fost mielosupresia. În studiile efectuate, s- a descoperit că

pomalidomida se elimină prin hemodializă.

În eventualitatea unui supradozaj este recomandat tratamentul de susținere.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, Alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX06.

Mecanism de acțiune

Pomalidomida prezintă activitate antitumorală și antimielomatoasă directă, activități imunomodulatoare și

inhibă suportul celulelor stromale de creștere a celulelor tumorale în mielomul multiplu. În mod specific,

pomalidomida inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale hematopoietice. În plus,

pomalidomida inhibă proliferarea liniilor celulare în mielomul multiplu rezistent la lenalidomidă și are

acțiune sinergică cu dexametazona în inducerea apoptozei celulelor tumorale, atât în liniile celulare sensibile

la lenalidomidă cât și în cele rezistente la lenalidomidă.

Pomalidomida amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor natural killer (NK) și

inhibă producerea citochinelor proinflamatorii (de exemplu FNT-α și IL-6) de către monocite. De asemenea,

pomalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării și a adeziunii celulelor endoteliale.

Pomalidomida se leagă direct de proteina cereblon (CRBN), care face parte din complexul E3 ligază, care

include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4

(CUL4) și reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1) și poate inhiba auto-ubicuitarea CRBN în cadrul

complexului. Ligazele ubicuitinei E3 sunt responsabile de poli-ubicuitarea unei varietăți de proteine de

substrat și pot explica parțial efectele pleiotropice celulare observate în cazul tratamentului cu pomalidomidă.

În prezența pomalidomidei in vitro, proteinele de substrat Aiolos și Ikaros sunt țintite pentru ubicuitare și

degradare consecutivă ducând la efecte citotoxice și imunomodulatoare directe.

In vivo, terapia cu pomalidomidă a dus la reducerea nivelurilor de Ikaros la pacienții cu mielom multiplu

recidivant, refractar la lenalidomidă.

Eficacitate și siguranță clinică

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă cu doză scăzută

(Pom+Btz+Dex-DS) a fost comparată cu bortezomib și dexametazonă cu doză scăzută (Btz+Dex-DS) într-un

studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim deschis (CC-4047-MM-007), la pacienți adulți cu

mielom multiplu tratați anterior, la care s-a administrat cel puțin o schemă terapeutică anterioară ce a inclus

lenalidomidă și care au prezentat progresia bolii în timpul sau după ultima terapie. Un total de 559 de

pacienți au fost înrolați și randomizați în studiu: 281 în grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-DS și 278 în

grupul de tratament cu Btz+Dex-DS. 54% dintre pacienți au fost de sex masculin, cu vârsta mediană pentru

populația generală de 68 de ani (min, max: 27, 89 ani). Aproximativ 70% dintre pacienți au fost refractari la

lenalidomidă (71,2 % în grupul Pom+Btz+Dex- DS, 68,7% în grupul Btz+Dex-DS). Aproximativ 40% dintre

pacienți au fost la prima recidivă și la aproximativ 73% dintre pacienți s-a administrat bortezomib ca

tratament anterior.

Pacienților din grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe cale orală

în Zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Bortezomib (1,3 mg/m2/doză) a fost administrat

pacienților din ambele grupe de studiu în Zilele 1, 4, 8 și 11 ale unui ciclu de 21 de zile pentru Ciclurile 1

până la 8; și în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile pentru Ciclurile 9 și ulterior: Dexametazona cu doză

scăzută (20 mg/zi [≤ 75 ani] sau 10 mg/zi [> 75 ani]) a fost administrată pacienților din ambele grupe de

studiu în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale unui ciclu de 21 zile pentru Ciclurile 1 până la 8; și în Zilele 1, 2, 8

și 9 ale fiecărui ciclu ulterior de 21 de zile începând cu Ciclul 9. Dozele au fost reduse și tratamentul a fost

întrerupt temporar sau oprit după necesități, pentru gestionarea toxicității (vezi pct. 4.2).

Criteriul principal de eficacitate primară a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) conform evaluării

de către Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului (Independent Response Adjudication

Committee – IRAC) pe baza criteriilor IMWG, utilizând populația cu intenție de tratament (IdT). După o

perioadă mediană de urmărire de 15,9 luni, timpul median de SFPB a fost 11,20 luni (IÎ 95%: 9,66; 13,73)

pentru grupul Pom+Btz+Dex-DS. Pentru grupul Btz+Dex-DS, timpul median de SFPB a fost 7,1 luni (IÎ

95%: 5,88; 8,48).

Rezumatul datelor generale privind eficacitatea este prezentat în Tabelul 8, utilizând 26 oct 2017 ca dată de

referință a încetării colectării datelor.

Curba Kaplan-Meier pentru SFPB pentru populația IdT este prezentată în Figura 1.

Tabelul 8. Rezumatul datelor generale privind eficacitatea

Pom+Btz+Dex-DS Btz+Dex-DS

(N = 281) (N = 278)

SFPB (luni)

Timp mediana (IÎ 95%)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48)

RRc (IÎ 95%), valoarea pd 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001

RGR, n (%) 82,2% 50,0%

RCs 9 (3,2) 2 (0,7)

RC 35 (12,5) 9 (3,2)

RPFB 104 (37,0) 40 (14,4)

RP 83 (29,5) 88 (31,7)

Rct (IÎ 95%)e, valoarea pf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001

DR (luni)

Timp mediana (IÎ 95%)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78)

RRc (IÎ 95%) 0,76 (0,56; 1,02)

Btz = bortezomib; IÎ = Interval de încredere; RC = Răspuns complet; DR = Durata răspunsului; RR = Raport de risc; Dex- DS = dexametazonă cu doză

scăzută;

Rct = Raportul cotelor; RGR = Rata generală de răspuns; SFPB = Supraviețuirea fără progresia bolii; POM = pomalidomidă; RP = Răspuns parțial;

Rcs = Răspuns complet stringent; RPFB = Răspuns parțial foarte bun.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b IÎ95% privind mediana.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional.

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat.

e Raportul de probabilitate este pentru Pom+Btz+Dex-DS:Btz+Dex-DS.

f Valoarea p este bazată pe un test CMH stratificat în funcție de vârstă (<=75 față de >75), Numărul anterior de scheme terapeutice

anti- mielom (1 față de >1), și valoarea Beta-2 microglobulinei la selecție (< 3,5 mg/l față de ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l față de > 5,5

mg/l).

Durata mediană a tratamentului a fost 8,8 luni (12 cicluri de tratament) pentru grupul Pom+Btz+Dex- DS și

4,9 luni (7 cicluri de tratament) pentru grupul Btz+Dex-DS.

Avantajul SFPB a fost mai pronunțat la pacienții la care s-a administrat o singură linie terapeutică anterioară.

La pacienții la care s-a administrat 1 linie terapeutică anti-mielom anterioară, timpul median al SFPB a fost

20,73 luni (IÎ 95%: 15,11; 27,99) pentru grupul Pom + Btz + Dex-DS și 11,63 luni (IÎ 95%: 7,52; 15,74)

pentru grupul Btz + Dex-DS. O reducere a riscului de 46% a fost observată la tratamentul Pom + Btz + Dex-

DS (RR = 0,54, IÎ 95%: 0,36; 0,82).

Figura 1. Supraviețuire fără progresia bolii pe baza revizuirii IRAC a răspunsului, conform

criteriilor IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT).

1.0 1: POM+BTZ+DEX-DS

2: BTZ+DEX-DS

0.9 Evenimente: 1 = 154, 2 = 162

Valoarea-p log rank = <.0001 (bilateral)

0.8 RR (1vs 2) (IÎ95%): 0.61 (0.49, 0.77)

ilo KM mediana ȋn luni (IÎ95%): 1 = 11.20 (9.66, 13.73)

0.7 a 2 = 7.10 (5.88, 8.48)

0.6 o

0.5

ră

riu

0.4 țe

0.3 u

0.2 a ta

0.1

0.0

Numărul de pacienți expuși

riscului

SFPB – Timp de la Randomizare (luni)

Data de referință: 26 oct. 2017

Conform analizei finale pentru Supraviețuirea globală (SG), utilizând 13 mai 2022 ca dată de referinţă a

ȋncetării colectării datelor (perioadă mediană de monitorizare de 64,5 luni), timpul median de SG conform

estimărilor Kaplan-Meier a fost 35,6 luni pentru grupul Pom + Btz + Dex-DS și 31,6 luni pentru grupul Btz +

Dex-DS; RR = 0,94, IÎ 95%: -0,77, 1,15, cu o rată generală a evenimentelor de 70,0 %. Analiza SG nu a fost

ajustată pentru a lua în considerare terapiile administrate ulterior.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu dexametazona au fost evaluate în cadrul unui studiu

clinic de fază III, multicentric, randomizat, deschis (CC-4047-MM-003), în care tratamentul cu pomalidomidă

și dexametazonă în doză scăzută (POM + Dex-DS) a fost comparat cu dexametazona în doză crescută (Dex-

DC), în monoterapie, la pacienți adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, tratați anterior, cărora li s-au

administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și la care s-

a demonstrat progresia bolii la ultimul tratament. În studiu au fost înrolați în total 455 pacienți: 302 în grupul

de tratament cu POM + Dex-DS și 153 în grupul de tratament cu Dex-DC. Majoritatea pacienților au fost de

sex masculin (59%) și aparțineau rasei albe (79%); vârsta mediană pentru populația generală a fost de 64 ani

(min, max: 35, 87 ani).

Pacienților din grupul cu POM + Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe cale orală, în zilele 1 – 21

ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dex-DS (40 mg) a fost administrată o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui

ciclu de 28 zile. Pentru grupul Dex-DC, dexametazona (40 mg) a fost administrată o dată pe zi în zilele 1- 4, 9

12 și 17- 20 ale unui ciclu de 28 zile. Pacienții cu vârsta > 75 ani au început tratamentul cu dexametazonă 20

mg. Tratamentul a continuat până când pacienții au prezentat progresia bolii.

Criteriul principal de eficacitate primară a fost supraviețuirea fără progresia bolii conform criteriilor Grupului

internațional de lucru pentru mielomul multiplu (International Myeloma Working Group (IMWG)). Pentru

populația cu intenție de tratament (Idt), timpul median de SFPB, verificat de Comitetul independent de decizie

și revizie (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pe baza criteriilor IMWG, a fost de 15,7

săptămâni (IÎ95%: 13,0; 20,1) în grupul POM + DEX-DS; rata estimată de supraviețuire în absența

evenimentelor la 26 săptămâni a fost de 35,99% (±3,46). În grupul Dex-DC, timpul median de SFPB a fost de

8,0 săptămâni (IÎ95%: 7,0; 9,0); rata estimată de supraviețuire în absența evenimentelor la 26 săptămâni a fost

de 12,15% (±3,63%).

SFPB a fost evaluată la mai multe subgrupuri relevante: sex, rasă, status de performanță ECOG, factori de

stratificare (vârstă, populația cu boală, tratamente anterioare împotriva mielomului [2, > 2]), parametrii

selectați de semnificație prognostică (concentrația inițială de beta-2 microglobulină, concentrația inițială de

albumină, insuficiența renală inițială și riscul citogenetic) și expunerea și răspunsul refractar la alte tratamente

anterioare împotriva mielomului. Indiferent de subgrupul evaluat, SFPB a fost în general compatibilă cu cea

observată la populația Idt pentru ambele grupe de tratament.

SFPB este prezentată pe scurt în Tabelul 9 pentru populația Idt. Curba Kaplan-Meier pentru SFPB pentru

populația IdT este prezentată în Figura 2.

Tabelul 9: Timpul de supraviețuire fără progresia bolii conform revizuirii IRAC pe baza

criteriilor IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT)

POM+Dex-DS Dex-DC

(N=302) (N=153)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFPB), N 302 (100,0) 153 (100,0)

Cenzurați, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7)

Cu progresie a bolii/Decedați, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3)

Timp de supraviețuire fără progresia bolii (săptămâni)

Mediana 15,7 8,0

Bilateral IÎ95%b [13,0; 20,1] [7,0; 9,0]

Raport de risc (POM+Dex-DS:Dex- DC) bilateral IÎ 95%c

0,45 [0,35; 0,59]

Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001

Observație: IÎ=Interval de încredere; IRAC=Independent Review Adjudication Committee (Comitet independent de decizie și revizie);

NE = Nu poate fi estimat.

a Mediană bazată pe estimarea Kaplan-Meier.

b interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire fără progresia bolii.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament, stratificate în funcție de

vârstă (≤75 față de >75), populația cu boală (refractară atât la lenalidomidă cât și la bortezomib față de nerefractară la ambele substanțe

active) și numărul anterior al tratamentelor împotriva mielomului (=2 față de >2).

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat, cu aceeași factori de stratificare ca și modelul Cox de mai

sus.

Data de referință: 07 Sep 2012

Figura 2. Supraviețuirea fără progresia bolii pe baza revizuirii IRAC a răspunsului,

conform criteriilor IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT)

1,0

DEX-DC

POM+DEX-DS

0,8

0,6

ițn

0,4 e c

0,2

POM+DEX-DS vs DEX-DC

valoarea-p log rank = <0,001 (bilateral)

RR (IÎ95%) 0,45 (0,35; 0,59)

Evenimente: POM+DEX-DS =164/302 DEX-DC =103/153

0,0

0 13 26 39 52 65

Supraviețuirea fără progresia bolii (săptămâni)

Data de referință: 07 Sep 2012

Supraviețuirea globală a reprezentat criteriul final secundar fundamental al studiului. Un număr

total de 226 (74,8%) pacienți cu POM + DEX-DS și 95 (62,1%) pacienți cu Dex-DC erau în

viață la data de referință (07 Sep 2012). Timpul median de supraviețuire globală (SG) conform

estimărilor Kaplan- Meier nu a fost atins pentru grupul cu POM + DEX-DS, dar se anticipează

că este de cel puțin 48 săptămâni, adică limita inferioară a IÎ95%. Timpul median de

supraviețuire globală (SG) pentru grupul cu Dex-DC a fost de 34 săptămâni (IÎ95%: 23,4; 39,9).

Rata fără evenimente la 1 an a fost de 52,6% (± 5,72%) pentru grupul cu POM + DEX-DS și de

28,4% (± 7,51%) pentru grupul cu Dex-DC. Diferența privind SG între cele două grupe de

tratament a fost semnificativă statistic (p < 0,001).

Supraviețuirea globală este prezentată pe scurt în Tabelul 10 pentru populația IdT. Curba

Kaplan- Meier pentru SG pentru populația IdT este prezentată în Figura 3.

Pe baza rezultatelor criteriilor finale SFPB și SG Comitetul de monitorizare a datelor, stabilit

pentru acest studiu, a recomandat ca studiul să fie finalizat și ca pacienții din grupul Dex-DC să

fie transferați în grupul POM + DEX-DS.

Tabelul 10. Supraviețuirea globală: Populația IdT

POM+Dex-DS Dex-DC

Date statistice (N=302) (N=153)

N 302 (100,0) 153 (100,0)

Cenzurați n (%) 226 (74,8) 95 (62,1)

Decedați n (%) 76 (25,2) 58 (37,9)

POM+Dex-DS Dex-DC

Date statistice (N=302) (N=153)

Timp de supraviețuire Mediana NE 34,0

(săptămâni)

IÎ 95% bilateralb [48,1, NE] [23,4; 39,9]

Raport de risc (POM+Dex-DS:Dex-DC) 0,53[0,37; 0,74]

[IÎ 95% bilateralbc]

Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001

Observație: IÎ=Interval de încredere. NE = Nu poate fi estimat.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b Interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire generală.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament.

d Valoarea –p se batează pe testul log-rank

nestratificat. Data de referință: 07 Sep 2012

Figura 3. Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (populația IdT)

1,0

DEX-DC

POM+DEX-DS

0,8

ițn 0,6

lu 0,4

e c POM+DEX-DS vs DEX-DC

r Valoarea-p log rank=<0,001 (bilateral)

0,2 RR (IÎ95%) 0,53 (0,37; 0,74)

KM mediana: POM+DEX-DS =NE [48.1, NE]

KM mediana: DEX-DC = 34,0[23,4; 39,9]

Evenimente: POM+DEX-DS =75/284 DEX-DC =56/139

0,0

0 13 26 39 52 65

Supraviețuirea globală (săptămâni)

Referință: 07 Sep 2012

Copii și adolescenți

În cadrul unui studiu de fază 1, în regim deschis, cu un singur braț și cu creșterea dozei, doza maximă tolerată

(DMT) și/sau doza recomandată în fază 2 (DRF2) de pomalidomidă la pacienții copii și adolescenți au fost

stabilite la 2,6 mg/m2/zi, pe cale orală, în Ziua 1 până în Ziua 21 a unui ciclu repetat de 28 de zile.

Eficacitatea nu a fost demonstrată în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu grupuri paralele,

desfășurat la 52 de pacienți copii și adolescenți tratați cu pomalidomidă, cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani și

cu gliom, meduloblastom, ependimom sau gliom pontin intrinsec difuz (GPID) de grad înalt, recurente sau

progresive, a căror localizare primară era în sistemul nervos central (SNC).

În cadrul studiului de fază 2, doi pacienți din grupul cu gliom de grad înalt (N=19) au obținut răspunsul,

conform definiției din protocol; unul dintre acești pacienți a obținut un răspuns parțial (RP) și celălalt pacient

a obținut stabilizarea bolii (SB) pe termen lung, ceea ce a dus la un răspuns obiectiv (RO) și o rată SB pe

termen lung de 10,5% (IÎ 95%: 1,3; 33,1). Un pacient din grupul cu ependimom (N=9) a obținut SB pe

termen lung, ceea ce a dus la RO și o rată SB pe termen lung de 11,1% (IÎ 95%: 0,3, 48,2). Nu s-au constatat

RO sau SB pe termen lung confirmate la niciunul dintre pacienții evaluabili din grupul cu gliom pontin

intrinsec difuz (GPID) (N=9) sau grupul cu meduloblastom (n=9). Niciunul dintre cele 4 grupuri paralele

evaluate în acest studiu de fază 2 nu a întrunit criteriul final de evaluare primar de răspuns obiectiv sau rată a

stabilizării bolii pe termen lung.

Profilul de siguranță general al pomalidomidei la pacienții copii și adolescenți a fost consecvent cu profilul

de siguranță cunoscut la adulți. Parametrii farmacocinetici (FC) au fost evaluați în cadrul unei analize de

farmacocinetică integrată din studiile de fază 1 și fază 2, din care a rezultat că nu există nicio diferență

semnificativă față de parametrii observați la pacienții adulți (vezi pct. 5.2).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Pomalidomida este absorbită atingând concentrația plasmatică maximă (C ) într-un interval cuprins între 2

max

și 3 ore, iar absorbția este de cel puțin 73% după administrarea unei doze unice orale.

Expunerea sistemică (ASC) a pomalidomidei crește aproximativ linear și proporțional cu creșterea dozei. În

urma administrării unor doze repetate, pomalidomida are o rată de acumulare cuprinsă între 27 și 31% pe

ASC.

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi și cu un conținut caloric ridicat încetinește rata

absorbției, scăzând C plasmatică medie cu aproximativ 27%, dar are efect minim asupra gradului de

max

absorbție globală, rezultând o diminuare de 8% a ASC medii. Prin urmare, pomalidomida poate fi

administrată cu sau fără alimente.

Distribuție

La starea de echilibru, pomalidomida are un volum mediu aparent de distribuție (Vd/F) cuprins între 62 și 138

l. La subiecții sănătoși, pomalidomida se distribuie în spermă cu o concentrație de aproximativ 67% din

concentrația plasmatică la 4 ore de la administrarea dozei (T aproximativ) după 4 zile de la administrarea

max

unei doze de 2 mg o dată pe zi. In vitro, legarea enantiomerilor pomalidomidei de proteine în plasma umană

este cuprinsă între 12% și 44% și nu depinde de concentrație.

Metabolizare

In vivo, pomalidomida este componenta circulantă majoră (aproximativ 70% din radioactivitatea în plasmă)

la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat o doză orală unică de pomalidomidă-[14C] (2 mg). Nu au existat

metaboliți la >10% față de componenta de origine sau radioactivitatea totală în plasmă.

Căile metabolice principale ale radioactivității excretate sunt hidroxilarea urmată de glucuronidare sau

hidroliza. In vitro, CYP1A2 și CYP3A4 au fost identificate ca fiind enzimele principale implicate în

hidroxilarea pomalidomidei mediată de CYP, cu CYP2C19 și CYP2D6 având contribuții minore

suplimentare. In vitro, pomalidomida este și un substrat al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă a

pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5 și gp-P, sau cu carbamazepină, un

inductor puternic al CYP3A4/5, nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la

pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al CYP1A2, cu

pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107%, cu un

interval de încredere 90% [91% – 124%] comparativ cu administrarea de pomalidomidă și ketoconazol. În

cadrul unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la

modificările de metabolism, administrarea concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a

crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 125%, cu un interval de încredere de 90% [98% – 157%]

comparativ cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de

exemplu ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se

va reduce cu 50%.

Administrarea pomalidomidei la fumători, fiind cunoscut că fumatul de tutun induce izoforma CYP1A2, nu a

avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la pomalidomidă, comparativ cu

expunerea la pomalidomidă observată la nefumători.

Pe baza datelor in vitro, pomalidomida nu este inhibitor sau inductor al izoenzimelor sistemului citocrom P-

450 și nu inhibă niciunul dintre transportorii de medicamente care au fost studiați. Nu se preconizează

interacțiuni relevante din punct de vedere clinic atunci când pomalidomida este administrată concomitent cu

substraturi ale acestor căi metabolice.

Eliminare

Pomalidomida se elimină cu un timp median de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 9,5 ore

la subiecții sănătoși și de aproximativ 7,5 ore la pacienții cu mielom multiplu. Pomalidomida are un

clearance mediu total în organism (Cl/F) de aproximativ 7-10 l/oră.

În urma unei administrări unice orale de pomalidomidă [14C] (2 mg) la subiecți sănătoși, aproximativ 73% și

15% din doza radioactivă se elimină prin urină și, respectiv, materii fecale, cu aproximativ 2% și 8% din

carbonul radioactiv dozat eliminat sub formă de pomalidomidă în urină și materii fecale.

Pomalidomida este metabolizată extensiv înaintea excreției, metaboliții rezultanți fiind eliminați în principal

prin urină. Cei 3 metaboliți principali în urină (formați prin hidroliză sau hidroxilare cu glucuronidare

succesivă) reprezintă aproximativ 23%, 17%, și, respectiv, 12%, din doza în urină.

Metaboliții dependenți de CYP reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală eliminată, în timp ce

metaboliții hidrolitici indepedenți de CYP reprezintă aproximativ 25%, iar excreția pomalidomidei sub formă

nemodificată reprezintă aproximativ 10% (2% în urină și 8% în materii fecale).

Farmacocinetica (FC) populațională

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale utilizând un model bicompartimentat, subiecții sănătoși și

pacienții cu mielom multiplu au prezentat valori comparabile ale clearance-ului aparent (CL/F) și ale

volumului central aparent de distribuție (V /F). În țesuturile periferice, pomalidomida a fost captată în mod

preferențial de tumori, cu valori ale clearance-ului pentru distribuție periferic aparent (Q/F) și ale volumului

periferic aparent de distribuție (V /F) de 3,7 ori și, respectiv, de 8 ori mai mari decât cele ale subiecților

sănătoși.

Copii și adolescenți

După administrarea unei singure doze orale de pomalidomidă la copii și adulți tineri cu tumoră cerebrală

primară recurentă sau progresivă, valoarea mediană a T a fost de 2 până la 4 ore post-doză și a corespuns

max

cu valorile mediei geometrice a C (CV%) de 74,8 (59,4%), 79,2 (51m7%) și 104 (18,3%) ng/ml la niveluri

max

ale dozei de 1,9; 2,6 și, respectiv, 3,4 mg/m2. Valorile ASC și ASC au urmat tendințe similare, cu o

0-24 0-inf

expunere totală încadrată în intervalul de aproximativ 700 până la 800 ore·ng/ml la cele 2 doze mai scăzute și

de aproximativ 1200 ore·ng/ml la doza crescută. Estimările timpului de înjumătățire s-au încadrat în

intervalul de aproximativ 5 până la 7 ore.

Nu au existat tendințe clare atribuibile stratificării în funcție de vârstă și administrarea de steroizi la DMT.

În ansamblu, datele sugerează că ASC a crescut aproape proporțional cu creșterea dozei de pomalidomidă, în

timp ce valoarea C a fost, în general, mai puțin decât proporțională.

max

Farmacocinetica pomalidomidei după administrarea pe cale orală a nivelurilor de doză de 1,9 mg/m2/zi până

la 3,4 mg/m2/zi a fost stabilită la 70 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 20 de ani, în cadrul unei analize

integrate în studiul de fază 1 și studiul de fază 2 privind tumorile cerebrale recurente sau progresive la copii

și adolescenți. Profilurile curbei concentrației în timp a pomalidomidei au fost descrise în mod adecvat

printr-un model FC compartimentat cu absorbția și eliminarea de prim grad.

Pomalidomida a prezentat o FC liniară și independentă de timp, cu variabilitate moderată. Valorile obișnuite

ale Cl/F, Vc/F, Ka, latenței pomalidomidei au fost de 3,94 l/oră, 43,0 l, 1,45 ore-1 și, respectiv, 0,454 ore.

Timpul de înjumătățire terminal prin eliminare pentru pomalidomidă a fost de 7,33 ore. Cu excepția

suprafeței corporale, niciuna dintre covariabilele testate, care includ vârsta și sexul, nu a afectat

farmacocinetica pomalidomidei. Deși suprafața corporală a fost identificată drept o covariabilă semnificativă

statistic a valorile Cl/F și Vc/F ale pomalidomidei, impactul suprafeței corporale asupra parametrilor de

expunere a fost considerat irelevant din punct de vedere clinic.

În general, nu există nicio diferență semnificativă între farmacocinetica pomalidomidei la pacienții copii și la

cei adulți.

Vârstnici

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale la subiecți sănătoși și la pacienți cu mielom multiplu, nu s-a

observat nicio influență semnificativă a vârstei (19-83 ani) asupra clearance-ului oral al pomalidomidei. În

studiile clinice, nicio ajustare a dozei nu a fost necesară la pacienții vârstnici (> 65 ani) expuși la

pomalidomidă(vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Analizele farmacocinetice populaționale au evidențiat că parametrii farmacocinetici ai pomalidomidei nu au

fost afectați în mod remarcabil la pacienții cu insuficiență renală (definit în funcție de clearance- ul

creatininei sau rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe]), comparativ cu pacienții cu funcție renală

normală (ClCr ≥ 60 ml/minut). Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a fost de

98,2%, cu un interval de încredere de 90% [77,4% până la 120,6%], la pacienții cu insuficiență renală

moderată (RFGe ≥ 30 până la ≤ 45 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.

Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a fost de 100,2%, cu un interval de încredere

de 90% [79,7% până la 127,0%], la pacienții cu insuficiență renală severă care nu necesită dializă (ClCr < 30

sau RFGe < 30 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Expunerea la

pomalidomidă conform ASC normalizată medie a crescut cu 35,8%, cu un IÎ 90% [7,5% până la 70,0%], la

pacienții cu insuficiență renală severă care necesită dializă (ClCr < 30 care necesită dializă), comparativ cu

pacienții cu funcție renală normală. Modificările medii ale expunerii la pomalidomidă în fiecare dintre aceste

grupuri cu insuficiență renală nu sunt de o magnitudine care necesită ajustări ale dozei.

Insuficiență hepatică

Parametrii farmacocinetici au înregistrat modificări modeste la pacienții cu insuficiență hepatică (definită

conform criteriilor din clasificarea Child-Pugh) comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la

pomalidomidă a crescut cu 51%, cu un interval de încredere de 90% [9%-10%] la pacienții cu insuficiență

hepatică ușoară, comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a crescut cu 58%, cu un

interval de încredere de 90% [13% – 119%] la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu

subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a crescut cu 72%, cu un interval de încredere de 90%

[24% – 138%] la pacienții cu insuficiență hepatică severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Creșterile medii

ale expunerii la pomalidomidă în fiecare dintre aceste grupuri cu insuficiență hepatică nu au o magnitudine

care să necesite ajustări ale schemei de administrare sau ale dozei (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Studii de toxicologie la administrarea de doze repetate

La șobolani, administrarea de lungă durată a pomalidomidei în doze de 50 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000

mg/kg și zi timp de 6 luni a fost bine tolerată. Nu s-au observat efecte adverse până la doza de 1000 mg/kg și

zi (un raport de expunere de 175 ori mai mare față de doza clinică de 4 mg).

La maimuțe, pomalidomida a fost evaluată în studii cu doze repetate cu durată de până la 9 luni. În aceste

studii, maimuțele au prezentat o sensibilitate mai mare la efectele pomalidomidei comparativ cu șobolanii.

Efectele toxice primare observate la maimuțe au fost asociate cu sistemele hematopoietic/limforeticular. Într-

un studiu cu durata de 9 luni efectuat la maimuțe cu doze de 0,05 mg/kg și zi, 0,1 mg/kg și zi și 1 mg/kg și zi,

s-a observat morbiditate și s-a practicat eutanasiere precoce la 6 animale, la doza de 1 mg/kg și zi, acestea

fiind atribuite efectelor imunosupresoare (infecție stafilococică, număr scăzut de limfocite în sângele

periferic, inflamația cronică a intestinului gros, depleție limfoidă histologică și hipocelularitate a măduvei

osoase) la expuneri crescute la pomalidomidă (raport de expunere de 15 ori mai mare față de doza clinică de

4 mg). Aceste efecte imunosupresoare au dus la eutanasierea precoce a 4 maimuțe datorită stării de sănătate

deficitare (scaune apoase, scăderea apetenței față de alimente și scădere ponderală); evaluarea histopatologică

a acestor animale a evidențiat inflamația cronică a intestinului gros și atrofia viloasă a intestinului subțire.

Infecția stafilococică a fost observată la 4 maimuțe; 3 dintre aceste animale au răspuns la tratamentul

antibiotic și 1 animal a murit în absența tratamentului. În plus, date compatibile cu leucemia mieloidă acută

au dus la aplicarea eutanasierii la 1 maimuță; observațiile clinice, patologia clinică și/sau alterările măduvei

osoase observate la aceste animale au confirmat imunosupresia.

Proliferarea minimă sau ușoară a ductului biliar asociată cu creșteri ale FAL și GGT au fost de asemenea

observate la doze de 1 mg/kg și zi. Evaluarea recuperării animalelor a indicat că toate datele legate de

tratament au fost reversibile după 8 săptămâni de la oprirea tratamentului, cu excepția proliferării ductelor

biliare intrahepatice, observată la 1 animal în grupul cu doză de 1 mg/kg și zi.

Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) a fost de 0,1

mg/kg și zi (raport de expunere de 0,5 mai mare comparativ cu doza clinică de 4 mg).

Genotoxicitate/carcinogenicitate

Pomalidomida nu a fost mutagenă în testele privind mutațiile la bacterii și mamifere și nu a determinat

aberații cromozomiale în limfocitele din sângele uman periferic sau formare de micronuclei în eritrocitele

policromatice în măduva osoasă la șobolanii cărora li s-au administrat doze de până la 2000 mg/kg și zi.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate.

Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce

Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce la șobolani, pomalidomida a fost

administrată la masculi și femele în doze de 25 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000 mg/kg și zi.

Examinarea intrauterină în ziua 13 de gestație a demonstrat o scădere a numărului de embrioni viabili și o

creștere a numărului de avorturi post-implantare la toate nivelurile de doză. Prin urmare, doza NOAEL

pentru aceste efecte observate a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost de 39960 ngxoră/ml

24ore

(nanogramxoră/mililitru) la doza minimă testată și raportul de expunere a fost de 99 de ori mai mare față de

doza clinică de 4 mg). Când masculii cărora li s-a administrat tratament în acest studiu au fost împerecheați

cu femele la care nu s-a administrat tratament, toți parametrii uterini au fost comparabili cu cei din grupul de

control. Pe baza acestor rezultate, efectele observate au fost atribuite tratamentului la femele.

Dezvoltarea embriofetală

Pomalidomida s-a dovedit a fi teratogenă atât la șobolani cât și la iepuri, când s-a administrat în perioada de

organogeneză majoră. În studiul privind toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale, malformațiile legate de

absența vezicii urinare, absența glandei tiroide și fuziunea sau deviațiile corpilor vertebrali la nivel lombar și

toracic (arcuri centrale și/sau neurale) au fost observate la toate nivelurile de doză (25 mg/kg și zi, 250 mg/kg

și zi și 1000 mg/kg și zi).

În acest studiu nu s-a observat toxicitate maternă. Prin urmare NOAEL matern a fost de 1000 mg/kg și zi, iar

NOAEL, în ceea ce privește toxicitatea asupra dezvoltării, a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost de 34340

24h

ngxoră/ml în ziua 17 de gestație la doza minimă testată, iar raportul de expunere a fost de 85 de ori mai mare

față de doza clinică de 4 mg). La șobolani, pomalidomida în doze cuprinse între 10 mg/kg și 250 mg/kg a

determinat malformații ale dezvoltării embriofetale. Creșterea anomaliilor cardiace a fost observată la toate

dozele, cu creșteri semnificative la 250 mg/kg și zi. La 100 mg/kg și zi și 250 mg/kg și zi au existat creșteri

ușoare ale numărului avorturilor post-implantare și scăderi ușoare ale greutății corporale fetale. La 250

mg/kg și zi, malformațiile fetale au inclus anomalii ale membrelor (labe anterioare și/sau posterioare flectate

și/sau rotate, deget detașat sau absent) și malformații scheletice asociate (metacarp neosificat, falange și

metacarp nealiniate, deget absent, falange neosificate și tibie neosificată sau încurbată); dilatarea moderată a

ventriculului lateral cerebral; poziționarea anormală a arterei subclaviculare drepte; lob pulmonar intermediar

absent; rinichi în poziție joasă, morfologie hepatică modificată; pelvis incomplet osificat sau neosificat; o

medie crescută a coastelor toracice supranumerare și o medie redusă a oaselor tarsiene osificate. La doze de

100 mg/kg și zi și 250 mg/kg și zi s-au observat o scădere ușoară a creșterii ponderale materne, o scădere

semnificativă a valorilor trigliceridelor și o scădere semnificativă a greutății absolute și relative a splinei.

NOAEL matern a fost de 10 mg/kg și zi, iar NOAEL privind dezvoltarea a fost de <10 mg/kg și zi (ASC

24ore

a fost de 418 ngxoră/ml în ziua 19 de gestație la doza minimă testată, similară cu cea obținută la doza clinică

de 4 mg).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Celuloză microcristalină (E460)

Maltodextrină

Stearil fumarate de sodiu

Corpul capsulei

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Eritrozină (E127)

Capac capsulă

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Cerneală pentru inscripționare

Glazură shellac ~45% (20% esterificată)

Dioxid de titan (E 171)

Propilenglicol

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

36 luni

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Capsulele sunt ambalate în blistere OPA/Al/PVC/Al.

Mărimi de ambalaj 14, 21, 14×1 sau 21×1 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pielea vine în contact cu pulberea de pomalidomidă, pielea

trebuie spălată imediat și insistent cu apă și săpun. Dacă membranele mucoase vin în contact cu

pomalidomida, membranele mucoase trebuie clătite insistent cu apă.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de

protecție de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Mănușile trebuie apoi îndepărtate cu

atenție, pentru a preveni expunerea pielii, introduse într-o pungă de plastic sigilabilă din polietilenă, și

eliminate conform reglementărilor locale. Mâinile trebuie spălate apoi insistent cu apă și săpun. Femeile

gravide sau care ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Medicamentele neutilizate trebuie restituite farmacistului la sfârșitul tratamentului.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL

Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1, sector 1

București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

15650/2024/01-04

15651/2024/01-04

15652/2024/01-04

15653/2024/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2024

Post Views: 14

Alte medicamente din aceeasi clasa ATC

Pomalidomidă Grindeks 1 mg capsule

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule

Pomalidomidă Sandoz 1 mg capsule

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule

Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule

Informații importante:

Informațiile prezentate pe acest site sunt cu titlu informativ și nu înlocuiesc recomandările, diagnosticul sau tratamentul oferit de medicul sau farmacistul dumneavoastră.

Prospectele medicamentelor sunt preluate din surse publice oficiale (precum ANMDM, EMA etc.) și pot exista modificări ulterioare care nu sunt reflectate imediat pe acest site.

Nu utilizați aceste informații pentru autodiagnostic sau automedicație.

Pentru orice problemă de sănătate, adresați-vă unui profesionist din domeniul sănătății (medici și farmaciști).

PharMed.ro nu își asumă răspunderea pentru eventualele erori, omisiuni sau actualizări întârziate ale conținutului.