Pomalidomidă Grindeks 1 mg capsule

Prospect Pomalidomidă Grindeks 1 mg capsule

Producator: AS GRINDEKS

Clasa ATC: Imunosupresive, Alte imunosupresive, codul ATC: L04AX06.Mecanism de acțiune

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15800/2025/01

15801/2025/01

15802/2025/01

15803/2025/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pomalidomidă Grindeks 1 mg capsule

Pomalidomidă Grindeks 2 mg capsule

Pomalidomidă Grindeks 3 mg capsule

Pomalidomidă Grindeks 4 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Pomalidomidă Grindeks 1 mg capsule

Fiecare capsulă conține 1 mg de pomalidomidă.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conține Negru Strălucitor PN 0,0130 mg și Azorubină – Carmoizină 0,0024 mg.

Pomalidomidă Grindeks 2 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 2 mg.

Excipienți:

Fiecare capsulă conține Galben amurg FCF 0,0275 mg și Negru Strălucitor PN 0,0164 mg, Azorubină –

Carmoizină 0,0030 mg.

Pomalidomidă Grindeks 3 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 3 mg.

Excipienți:

Fiecare capsulă conține Negru Strălucitor PN 0,0208 mg și Azorubină – Carmoizină 0,0039 mg.

Pomalidomidă Grindeks 4 mg capsule

Fiecare capsulă conține pomalidomidă 4 mg.

Excipienți:

Fiecare capsulă conține Negru Strălucitor PN 0,0259 mg și Azorubină – Carmoizină 0,0048 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Pomalidomidă Grindeks 1 mg capsule

Capsule din gelatină tare, mărimea 4, cu corp gri deschis imprimat cu P1 cu cerneală albă și capac opac albastru

închis, având dimensiunile de aproximativ 14 mm × 5 mm.

Pomalidomidă Grindeks 2 mg capsule

Capsule de gelatină tare, mărimea 3, cu corp opac portocaliu imprimat cu P2 cu cerneală albă și capac opac

albastru închis, având dimensiunile de aproximativ 16 mm × 6 mm.

Pomalidomidă Grindeks 3 mg capsule

Capsule din gelatină tare, mărimea 2, cu corp albastru deschis imprimat cu P3 cu cerneală albă și capac opac

albastru închis, având dimensiunile de aproximativ 18 mm × 6 mm.

Pomalidomidă Grindeks 4 mg capsule

Capsule din gelatină tare, mărimea 1, cu corp opac albastru imprimat cu P4 cu cerneală albă și capac opac

albastru închis, având dimensiunile de aproximativ 19 mm × 7 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pomalidomidă Grindeks este indicat, în asociere cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților

adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de tratament anterioară, inclusiv

lenalidomidă.

Pomalidomidă Grindeks este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu

mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare,

incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul

mielomului multiplu.

Această schemă de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator (vezi

pct. 4.4).

Doze

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Doza inițială recomandată de Pomalidomidă Grindeks este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în

Zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu repetat de tratament de 21 zile.

Pomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib și dexametazonă, așa cum este prezentat în Tabelul

1.

Doza inițială recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă sau

subcutanată, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată pe zi,

administrată pe cale orală, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la apariția

progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.

Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru Pomalidomidă Grindeks în asociere cu bortezomib și

dexametazonă

Ciclul 1-8 Ziua (din ciclul de 21 zile)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •

Bortezomib (1,3 mg/m2) • • • •

Dexametazonă (20 mg) * • • • • • • • •

Începând cu Ciclul 9 Ziua (din ciclul de 21 zile)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •

Bortezomib (1,3 mg/m2) • •

Dexametazonă (20 mg) * • • • •

* Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, vezi Grupe speciale de pacienți.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie 1 x 109/l și

numărul de trombocite trebuie să fie 50 x 109/l.

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt

prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 3 de mai jos:

Tabelul 2. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă∞

Toxicitate Modificarea dozei

Neutropenie*

NAN** < 0,5 x 109/l sau neutropenie febrilă (febră Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru

≥ 38,5°C și NAN <1 x 109/l) perioada rămasă a ciclului.

Monitorizarea săptămânală a HLG***.

NAN revine la ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

NAN revine la ≥ 1 x 109/l nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Trombocitopenie

Număr de trombocite < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru

perioada rămasă a ciclului.

Monitorizarea săptămânală a HLG***.

Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un

nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Erupție cutanată tranzitorie Se va lua în considerare întreruperea sau încetarea

Erupție cutanată tranzitorie = gradul 2-3 administrării tratamentului cu pomalidomidă.

Toxicitate Modificarea dozei

Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariția Se va înceta definitiv tratamentul (vezi pct. 4.4).

veziculelor (inclusiv angioedem, reacție

anafilactică, erupție cutanată exfoliativă sau

buloasă sau dacă se suspicionează sindromul

Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică

toxică (TEN) sau reacția medicamentoasă cu

eozinofilie și simptome

sistemice (RMESS)).

Altele Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă

Alte reacții adverse mediate ≥ gradul 3 legate de pentru perioada rămasă a ciclului. Se va relua la un

pomalidomidă nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară, în

următorul ciclu (reacția adversă trebuie să fie

remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea reluării

dozelor).

∞ Instrucțiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și

dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.

*În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere.

**NAN – Număr absolut de neutrofile,

***HLG – Hemograma completă.

Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă∞

Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală

Doză inițială 4 mg

Nivel de doză -1 3 mg

Nivel de doză -2 2 mg

Nivel de doză -3 1 mg

∞Reducerea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și

pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.

Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea tratamentului trebuie oprită.

Inhibitori puternici ai CYP1A2

Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină)

concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Modificarea sau întreruperea dozei de bortezomib

Pentru instrucțiuni privind întreruperea sau scăderea dozei pentru bortezomib, ȋn cazul reacțiilor adverse

asociate, medicii trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al bortezomib.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută ȋn cazul reacțiilor

adverse asociate, sunt prezentate în Tabelele 4 și 5 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea

sau reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP).

Tabelul 4. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

Toxicitate Modificarea dozei

Dispepsie = gradul 1-2 Se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor de

histamină (H ) sau medicamente echivalente. Se va scădea

cu un nivel de doză dacă simptomele persistă.

Dispepsie ≥ gradul 3 Se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate. Se

adaugă un blocant H sau un medicament echivalent și se

reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Edem ≥ gradul 3 Se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade doza

cu un nivel de doză.

Confuzie sau modificări ale dispoziției Se întrerupe doza până la dispariția simptomelor. Se reia la

≥ gradul 2 un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Slăbiciune musculară ≥ gradul 2 Se întrerupe doza până la slăbiciune musculară

≤ gradul 1. Se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza

anterioară.

Hiperglicemie ≥ gradul 3 Se scade doza cu un nivel de dozaj. Se tratează cu insulină

sau medicamente antidiabetice orale, după necesități.

Pancreatită acută Se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic.

Alte reacții adverse legate de dexametazonă Se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până la

≥ gradul 3 rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ gradul 2. Se reia la un nivel

de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel

de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă

≤ 75 ani > 75 ani

Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9,

Nivel de doză 11, 12 ale unui ciclu de 21 de zile 11, 12 ale unui ciclu de 21 de zile

Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale unui ciclu de Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale unui ciclu

21 de zile) de 21 de zile)

Doză inițială 20 mg 10 mg

Nivel de doză -1 12 mg 6 mg

Nivel de doză -2 8 mg 4 mg

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta

≤ 75 ani, sau doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

În cazul încetării definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea terapiei cu medicamente

rămase este la latitudinea medicului.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Doza inițială recomandată de Pomalidomidă Grindeks este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în

Zilele 1 până la 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și

22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii

sau a unei toxicități inacceptabile.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse mediate sunt

prezentate în Tabelele 2 și 3.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în

Tabelul 4. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt

prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la

latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).

Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă

≤ 75 ani > 75 ani

Nivel de doză Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28

28 de zile de zile

Doză inițială 40 mg 20 mg

Nivel de doză -1 20 mg 12 mg

Nivel de doză -2 10 mg 8 mg

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta

≤ 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani. Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de:

Pentru ciclurile 1 până la 8: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de 21 de zile

Pentru ciclurile 9 și ulterior: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de:

20 mg o dată pe zi în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu de 28 zile.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 x LSVN (limita superioară a valorilor normale) au fost excluși din

studiile clinice. Insuficiența hepatică are un efect modest asupra farmacocineticii pomalidomidei (vezi pct.

5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de pomalidomidă pentru pacienții cu insuficiență hepatică

definită conform criteriilor Child-Pugh. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați

cu atenție în vederea reacțiilor adverse, iar reducerea dozei sau întreruperea administrării pomalidomidei

trebuie utilizate după cum este necesar.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de pomalidomidă la pacienții cu insuficiență renală. În zilele în care se

efectuează ședințe de hemodializă, pacienții trebuie să își administreze doza de pomalidomidă după efectuarea

hemodializei.

Copii și adolescenți

Pomalidomida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani în

indicația de mielom multiplu.

În afara indicațiilor pentru care este aprobată, pomalidomida a fost studiată la copii cu vârsta cuprinsă între 4

și 18 ani cu tumori cerebrale recurente sau progresive, însă rezultatele studiilor nu au permis să se concluzioneze

că beneficiile unei astfel de administrări ar depăși riscurile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct.

4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pomalidomidă Grindeks capsule trebuie administrat oral, la aceeași oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie

deschise, sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 6.6). Capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu

sau fără alimente. Dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie

să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare. Pacienții nu trebuie să ajusteze doza pentru a

compensa doza omisă în zilele anterioare.

Se recomandă să apăsați pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel

riscul deformării sau ruperii capsulei.

Contraindicații

Sarcină

Femei aflate la vârsta fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii (vezi

pct. 4.4 și 4.6)

Pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Teratogenicitate

Pomalidomida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen. Pomalidomida

este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță cu efecte

teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a demonstrat că

pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de organogeneză majoră

(vezi pct. 5.3).

Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția

cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se la vârsta fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin nu se află la vârsta fertilă dacă

îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului

citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârsta fertilă)

insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări

Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite

toate condițiile următoare:

pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt

pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel

puţin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puţin 4 săptămâni

după întreruperea definitivă a tratamentului

pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace,

chiar dacă prezintă amenoree

pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta

imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma

obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și

acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puţin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară

confirmată pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.

Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că: pacienta

îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că

pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.

Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat

că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului. Ca măsură de precauție, și luând în

considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare posibil prelungit, cum sunt cei cu insuficiență

hepatică, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească

următoarele condiții:

Pacientul înțelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată

la vârsta fertilă.

Pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată

la vârsta fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe parcursul

întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei și/sau oprirea tratamentului.

Aici sunt incluși și pacienții de sex masculin vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă au

raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată la vârsta fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține

pomalidomidă chiar și în absența spermatozoizilor.

Pacientul înțelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau în

decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, pacientul trebuie să își informeze

imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență

în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

Contracepție

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4

săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea

definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu

excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar.

Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze profesioniștilor calificați

din domeniul sănătății pentru recomandări privind inițierea contracepției.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

implantul

dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel

acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard

sterilizarea tubară

rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale

spermei cu rezultate negative

anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează pomalidomidă și

dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de

contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod

obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace

enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea

administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în

timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în

momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii

unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Introducerea dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza riscului

potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație,

care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.

Teste de sarcină

Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală,

teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință

include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. În mod ideal, testul de

sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile

aflate la vârsta fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției

medicale.

Înaintea inițierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie

pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o

metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu

este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă.

Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puţin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel

puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste

teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval

de 3 zile înaintea acestei consultații.

Precauții suplimentare

Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să

restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor dozei)

și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de unică

folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi gravide

nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educative, restricții privind prescrierea și distribuirea

Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la pomalidomidă, deținătorul autorizației de punere pe piață

va furniza profesioniștilor din domeniul sănătății materiale educaţionale care să accentueze atenționările

privind efectul teratogen prevăzut al pomalidomidei și să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor

contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul

care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții despre riscul teratogen prevăzut și măsurile stricte de

prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și să pună la dispoziția pacienților broșura

corespunzătoare privind educarea pacienților, cardul pentru pacient și/sau un instrument echivalent, după cum

s-a convenit de comun acord cu autoritatea națională competentă. În colaborare cu fiecare autoritate națională

competentă, s-a implementat un program de acces controlat care include utilizarea unui card pentru pacient

și/sau un instrument echivalent pentru controlul prescripției și/sau distribuției și colectarea informațiilor legate

de indicația terapeutică, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicațiilor aprobate în cadrul teritoriului

național. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripției și distribuția trebuie efectuate în aceeași zi.

Eliberarea pomalidomidei către femeile aflate la vârsta fertilă trebuie efectuată în decurs de 7 zile de la

prescriere și în urma unui rezultat negativ al testului de sarcină, supravegheat medical. Prescrierile pentru

femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 4 săptămâni, conform schemelor

de administrare pentru indicațiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi

pentru o durată maximă a tratamentului de 12 săptămâni.

Evenimente hematologice

Neutropenia a fost reacția adversă hematologică de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportată la pacienți cu

mielom multiplu recidivant/refractar, urmată de anemie și trombocitopenie. Pacienții trebuie monitorizați în

vederea identificării reacțiilor adverse hematologice, în special neutropenie. Pacienților trebuie să li se

recomande să raporteze episoadele febrile prompt. Medicii trebuie să observe pacienții în vederea identificării

semnelor de hemoragie, incluzând epistaxis, în cazul în care administrarea se face concomitent cu alte

medicamente cunoscute prin faptul că măresc riscul de hemoragie (vezi

pct. 4.8). Hemograma completă trebuie monitorizată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni

și apoi lunar. Poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2). Poate fi necesar ca pacienților să li se

administreze substituție cu produse de sânge și/sau factori de creștere.

Evenimente tromboembolice

Pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă fie în asociere cu bortezomib și dexametazonă, fie în asociere

cu dexametazonă au prezentat evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă și

embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular cerebral) (vezi

pct. 4.8). Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză precedentă –

trebuie monitorizați strict. Trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca scăderea la minim a tuturor factorilor

de risc care pot fi modificați (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Se recomandă ca

pacienții și medicii să urmărească prezența semnelor și simptomelor de tromboembolie. Pacienții trebuie

instruiți să se adreseze medicului dacă prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, tumefacție la

nivelul brațului sau piciorului. Se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este

contraindicat) (cum sunt acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel), în special la pacienții cu

factori de risc trombotic suplimentari. Decizia administrării măsurilor profilactice trebuie luată după evaluarea

atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului. În studiile clinice, pacienților li s-a administrat profilactic

acid acetilsalicilic sau terapie antitrombotică alternativă. Administrarea medicamentelor eritropoietice

determină un risc de evenimente trombotice, incluzând tromboembolie. Prin urmare, medicamentele

eritropietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu

precauție.

Tulburări tiroidiene

S-au raportat cazuri de hipotiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităților înaintea inițierii

tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției tiroidiene.

Neuropatie periferică

Pacienții cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 trebuie excluși din studiile clinice cu pomalidomidă. Se

impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți.

Disfuncție cardiacă semnificativă

Pacienții cu disfuncție cardiacă semnificativă (insuficiență cardiacă congestivă [clasa IIII sau IV NY Heart

Association]; infarct miocardic în decurs de 12 luni de la începutul studiului sau angină pectorală slab

controlată) au fost excluși din studiile clinice cu pomalidomidă. S-au raportat evenimente cardiace, inclusiv

insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială (vezi pct. 4.8), în principal la pacienți cu

boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac. Se impune precauție adecvată când se ia în considerare

tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți, inclusiv monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau

simptomelor de evenimente cardiace.

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu cel mai ridicat risc de sindrom de liză tumorală sunt cei cu masă tumorală mare înainte de tratament.

Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie întreprinse măsuri de precauție adecvate.

Tumori primare suplimentare

Tumorile primare suplimentare, cum este cancerul cutanat nemelanomatos, au fost raportate la pacienții cărora

li s-a administrat pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să evalueze cu atenție pacienții înaintea și în

timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor

maligne primare și să înceapă tratamentul conform indicațiilor.

Reacții alergice şi reacţii cutanate severe

După administrarea pomalidomidei s-au raportat cazuri de angioedem, de reacție anafilactică și de reacții

dermatologice severe, inclusiv SSJ, TEN sau RMESS (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informați cu privire la

semnele şi simptomele acestor reacţii de către medicul curant şi trebuie să li se recomande să solicite imediat

asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă aceste simptome. Administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă

în caz de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, TEN sau RMESS și nu trebuie

reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții. Pacienților cu antecedente de reacții alergice

grave asociate cu talidomidă sau lenalidomidă au fost excluși din studiile clinice. Acești pacienți pot prezenta

un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate și nu trebuie să li se administreze pomalidomidă. În caz de

erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea administrării

de pomalidomidă. În caz de angioedem și reacție anafilactică, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată

definitiv.

Amețeli și starea de confuzie

În asociere cu pomalidomida s-au raportat amețeli și stare de confuzie. Pacienții trebuie să evite situațiile în

care amețelile și starea de confuzie pot reprezenta o problemă și nu trebuie să ia alte medicamente care să poată

provoca amețeli sau stare de confuzie fără să solicite mai întâi recomandări medicale.

Boală pulmonară interstițială (BPI)

În asociere cu pomalidomida s-au observat cazuri de BPI și evenimente asociate, inclusiv pneumonită. Trebuie

efectuată o evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor

pulmonare, în vederea excluderii BPI. Tratamenul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării

acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor.

Tulburări hepatice

S-au observat concentrații considerabil crescute ale alanin aminotransferazei și bilirubinei la pacienții tratați cu

pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Au existat, de asemenea, cazuri de hepatită care au determinat încetarea

administrării de pomalidomidă. Se recomandă monitorizarea regulată a funcției hepatice pe durata primelor 6

luni de tratament cu pomalidomidă și, ulterior, conform indicațiilor clinice.

Infecții

Reactivarea hepatitei B a fost raportată în cazuri rare la pacienții cu antecedente de infecție cu virusul hepatitic

B (VHB) cărora li s-a administrat pomalidomidă în asociere cu dexametazonă. Unele dintre aceste cazuri au

progresat în insuficiență hepatică acută, determinând încetarea administrării pomalidomidei. Trebuie să se

stabilească statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă. Pentru pacienții cu

rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea către un medic specialist în

tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă

la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-

HBc, dar negativ pentru AgHBs. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și

simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

În asociere cu pomalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP),

inclusiv decese. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea

tratamentului cu pomalidomidă. În general, cazurile au fost raportate la pacienții tratați concomitent cu

dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze

pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu

simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. De

asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să informeze partenerul de viață sau îngrijitorii cu privire la tratamentul

urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, examinare prin rezonanță magnetică

cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin reacția de

polimerizare în lanț (PCR) sau biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ

la PCR pentru evidențierea JCV nu exclude LMP. Pot fi necesare monitorizarea și evaluarea suplimentară,

dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea

prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de pomalidomidă trebuie definitiv

oprită.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Negru Strălucitor PN, Galben Amurg FCF și Azorubină – Carmoizină

Acest medicament conține agenți coloranți Negru Strălucitor PN, Galben Amurg FCF (numai capsulele de 2

mg) și Azorubină – Carmoizină, care pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul pomalidomidei asupra altor medicamente

Nu se anticipează ca pomalidomida să provoace interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere

clinic, din cauza inhibiției sau inducției izoenzimei P450 sau inhibiției transportorilor, atunci când se

administrează cu substraturi ale acestor enzime sau transportori. Nu s-a evaluat din punct de vedere clinic

posibilitatea apariției acestor interacțiuni, incluzând impactul posibil al pomalidomidei asupra farmacocineticii

contraceptivelor orale combinate (vezi Teratogenicitate de la pct. 4.4).

Efectele altor medicamente asupra pomalidomidei

Pomalidomida este metabolizată parțial de către CYP1A2 și CYP3A4/5. Este, de asemenea, un substrat pentru

glicoproteina P. Administrarea concomitentă a pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al

CYP3A4/5 și al P-gP, sau cu carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5, nu are efect clinic relevant

asupra expunerii la pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al

CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107

%, cu un interval de încredere 90 % [91 % – 124 %] comparativ cu pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul

unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de

metabolism, administrarea concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut expunerea

medie la pomalidomidă cu 125 %, cu un interval de încredere de 90 % [98% – 157 %] comparativ cu

pomalidomidă în monoterapie. Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu

ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va reduce

cu 50 %.

Dexametazonă

Administrarea concomitentă de pomalidomidă în doze multiple de până la 4 mg și dexametazonă (un inductor

slab până la moderat al mai multor enzime CYP, incluzând CYP3A) în doză de 20 mg până la 40 mg la pacienți

cu mielom multiplu nu a avut efect asupra farmacocineticii pomalidomidei, comparativ cu pomalidomida

administrată în monoterapie.

Nu se cunoaște efectul dexametazonei asupra warfarinei. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea

strictă a concentrațiilor de warfarină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace. Dacă o femeie căreia i s-a

administrat tratament cu pomalidomidă rămâne gravidă, tratamentul trebuie oprit iar pacienta trebuie

îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Dacă

rămâne gravidă partenera unui pacient căruia i se administrează pomalidomidă, se recomandă ca femeia

respectivă să fie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și

recomandări. Pomalidomida este prezentă în spermă la om. Ca măsură de precauție, toți pacienții de sex

masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe toată durata

tratamentului, în timpul întreruperii dozei și timp de 7 zile după oprirea tratamentului, dacă partenera lor este

gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizeză măsuri contraceptive (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Sarcina

Se anticipează efectul teratogen al pomalidomidei la om. Pomalidomida este contraindicată în timpul sarcinii

și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile de prevenire a

sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă pomalidomida se excretă în laptele uman. După administrare, pomalidomida a fost

detectată în lapte la femelele de șobolan care alăptau. Din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei

la copiii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea

medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.

Fertilitatea

S-a descoperit că pomalidomida are un impact negativ asupra fertilității și este teratogenă la animale.

Pomalidomida a traversat bariera feto-placentară și a fost detectată în sângele fetal în urma administrării la

femelele gravide de iepure (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pomalidomida are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Au fost raportate oboseală, scăderea nivelului de conștiență, confuzie și amețeli după utilizarea pomalidomidei.

Dacă sunt afectați, pacienții trebuie instruiți să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje și să nu efectueze

sarcini periculoase în timp ce sunt tratați cu pomalidomidă.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Tulburările hematologice și limfatice cel mai frecvent raportate au fost neutropenia (54,0 %), trombocitopenia

(39,9 %) și anemia (32,0 %). Alte reacții adverse cel mai frecvent raportate au inclus neuropatie periferică

senzorială (48,2 %), fatigabilitate (38,8 %), diaree (38,1 %), constipație (38,1 %) și edem periferic (36,3 %).

Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost tulburări hematologice și limfatice,

inclusiv neutropenie (47,1 %), trombocitopenie (28,1 %) și anemie (15,1 %). Reacția adversă gravă cel mai

frecvent raportată a fost pneumonia (12,2 %). Alte reacții adverse grave raportate au inclus pirexie (4,3 %),

infecție a tractului respirator inferior (3,6 %), gripă (3,6 %) embolie pulmonară (3,2 %), fibrilație atrială (3,2

%) și leziuni renale acute (2,9 %).

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul studiilor clinice au fost tulburări hematologice și limfatice,

incluzând anemie (45,7 %), neutropenie (45,3 %) și trombocitopenie (27 %); tulburări generale și la nivelul

locului de administrare, incluzând oboseală (28,3 %), pirexie (21 %) și edeme periferice (13 %); infecții și

infestări, incluzând pneumonie (10,7 %). Reacțiile adverse de neuropatie periferică au fost raportate la 12,3 %

dintre pacienți, iar reacțiile adverse embolice sau trombotice venoase (ETV) au fost raportate la 3,3% dintre

pacienți. Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost tulburări hematologice și

limfatice, incluzând neutropenie (41,7 %), anemie (27 %) și trombocitopenie (20,7 %); infecții și infestări,

incluzând pneumonie (9 %); și tulburări generale și la nivelul locului de administrare, incluzând oboseală (4,7

%), pirexie (3 %) și edeme periferice (1,3 %). Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost

pneumonia (9,3 %). Alte reacții adverse grave raportate au inclus neutropenie febrilă (4,0 %), neutropenia (2,0

%), trombocitopenia (1,7 %) și reacțiile adverse ETV (1,7 %).

Reacțiile adverse au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de tratament cu

pomalidomidă.

Reacțiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă,

pomalidomidă în asociere cu dexametazonă și observate în cadrul monitorizării după punerea pe piață sunt

prezentate în Tabelul 7 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de frecvență, pentru

toate reacțiile adverse și pentru reacțiile adverse de gradul 3 sau 4.

Frecvențele sunt definite, în conformitate cu ghidurile actuale, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥

1/100 și < 1/10); și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi

estimată din datele disponibile).

Tabelul 7. Reacțiile adverse (RA) raportate în studiile clinice și după punerea pe piață

Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă

bortezomib/dexametazonă

Aparate, sisteme și organe/ Toate reacțiile Reacțiile Reacțiile

Termen preferat adverse adverse de Toate reacțiile adverse de

gradul 3-4 adverse gradul 3-4

Infecții și infestări

Pneumonie Foarte frecvente Foarte frecvente – –

Pneumonie (infecții bacteriene, – – Foarte frecvente Frecvente

virale și fungice, inclusive

infecții oportuniste)

Bronșită Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Infecție la nivelul tractului Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

respirator superior

Infecție virală la nivelul Foarte frecvente – – –

tractului respirator superior

Sepsis Frecvente Frecvente – –

Șoc septic Frecvente Frecvente – –

Sepsis neutropenic – – Frecvente Frecvente

Colită cu Clostridium difficile Frecvente Frecvente – –

Bronhopneumonie – – Frecvente Frecvente

Infecție la nivelul tractului Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

respirator

Infecție la nivelul tractului Frecvente Frecvente – –

respirator inferior

Infecție pulmonară Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Gripă Foarte frecvente Frecvente – –

Bronșiolită Frecvente Frecvente – –

Infecție la nivelul tractului Foarte frecvente Frecvente – –

urinar

Rinofaringită – – Frecvente –

Herpes zoster – – Frecvente Mai puțin

frecvente

Reactivarea hepatitei B – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă

bortezomib/dexametazonă

Aparate, sisteme și organe/ Toate reacțiile Reacțiile Reacțiile

Termen preferat adverse adverse de Toate reacțiile adverse de

gradul 3-4 adverse gradul 3-4

Carcinom bazocelular Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Carcinom cutanat bazocelular – – Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Carcinom cutanat cu celule – – Mai puțin frecvente Mai puțin

scuamoase frecvente

Tulburări hematologice și limfatice

Neutropenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Trombocitopenie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Leucopenie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Anemie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Limfopenie Frecvente Frecvente – –

Pancitopenie – – Frecvente* Frecvente*

Tulburări ale sistemului imunitar

Angioedem – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Urticarie – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Reacție anafilactică Cu frecvență Cu frecvență – –

necunoscută* necunoscută*

Respingere transplant de organ Cu frecvență – – –

solid necunoscută*

Tulburări endocrine

Hipotiroidism Mai puțin – – –

frecvente*

Tulburări metabolice și de nutriție

Hipokaliemie Foarte frecvente Frecvente – –

Hiperglicemie Foarte frecvente Frecvente – –

Hipomagneziemie Frecvente Frecvente – –

Hipocalcemie Frecvente Frecvente – –

Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă

bortezomib/dexametazonă

Aparate, sisteme și organe/ Toate reacțiile Reacțiile Reacțiile

Termen preferat adverse adverse de Toate reacțiile adverse de

gradul 3-4 adverse gradul 3-4

Hipofosfatemie Frecvente Frecvente – –

Hiperkaliemie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Hipercalcemie Frecvente Frecvente – –

Hiponatremie – – Frecvente Frecvente

Apetit alimentar scăzut – – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente

Hiperuricemie – – Frecvente* Frecvente*

Sindrom de liză tumorală – – Mai puțin Mai puțin

frecvente* frecvente*

Tulburări psihice

Insomnie Foarte frecvente Frecvente – –

Depresie Frecvente Frecvente – –

Stare confuzională – – Frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului

nervos

Neuropatie periferică senzorială Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Amețeală Foarte frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Tremor Foarte frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Sincopă Frecvente Frecvente – –

Neuropatie periferică senzorio-Frecvente Frecvente – –

motorie

Parestezie Frecvente – – –

Disgeuzie Frecvente – – –

Reducerea stării de conștiență – – Frecvente Frecvente

Hemoragie intracraniană – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Accident vascular cerebral – – Mai puțin Mai puțin

frecvente* frecvente*

Tulburări oculare

Cataractă Frecvente Frecvente – –

Tulburări acustice și

vestibulare

Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă

bortezomib/dexametazonă

Aparate, sisteme și organe/ Toate reacțiile Reacțiile Aparate, sisteme Toate reacțiile

Termen preferat adverse adverse de și organe/ Termen adverse

gradul 3-4 preferat

Vertij – – Frecvente Frecvente

Tulburări cardiace

Fibrilație atrială Foarte frecvente Frecvente Frecvente* Frecvente*

Insuficiență cardiacă – – Frecvente* Frecvente*

Infarct miocardic – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Tulburări vasculare

Tromboză venoasă profundă Frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente Frecvente – –

Hipertensiune arterială Frecvente Frecvente – –

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Dispnee Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Tuse Foarte frecvente – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente

Embolie pulmonară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Epistaxis – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Boală pulmonară interstițială – – Frecvente* Mai puțin

frecvente*

Tulburări gastro-intestinale

Diaree Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Vărsături Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Greață Foarte frecvente Mai puțin Foarte frecvente Mai puțin

frecvente frecvente

Constipație Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente Frecvente – –

Durere abdominală superioară Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă

bortezomib/dexametazonă

Aparate, sisteme și organe/ Toate reacțiile Reacțiile Aparate, sisteme Toate reacțiile

Termen preferat adverse adverse de și organe/ Termen adverse

gradul 3-4 preferat

Stomatită Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Xerostomie Frecvente – – –

Distensie abdominală Frecvente Mai puțin – –

frecvente

Hemoragie gastro-intestinală – – Frecvente Mai puțin

frecvente

Tulburări hepatobiliare

Hiperbilirubinemie – – Mai puțin frecvente Mai puțin

frecvente

Hepatită – – Mai puțin –

frecvente*

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupție cutanată tranzitorie Foarte frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Prurit – – Frecvente –

Reacție la medicament cu – – Cu frecvență Cu frecvență

eozinofilie și simptome necunoscută* necunoscută*

sistemice

Necroliză epidermică toxică – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Sindrom Stevens-Johnson – – Cu frecvență Cu frecvență

necunoscută* necunoscută*

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Slăbiciune musculară Foarte frecvente Frecvente – –

Dorsalgie Foarte frecvente Frecvente – –

Durere osoasă Frecvente Mai puțin Foarte frecvente Frecvente

frecvente

Spasme musculare Foarte frecvente – Foarte frecvente Mai puțin

frecvente

Tulburări renale și ale căilor urinare

Leziuni renale acute Frecvente Frecvente – –

Leziuni renale cronice Frecvente Frecvente – –

Retenție urinară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin

frecvente

Insuficiență renală – – Frecvente Frecvente

Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă

bortezomib/dexametazonă

Aparate, sisteme și organe/ Toate reacțiile Reacțiile Aparate, sisteme Toate reacțiile

Termen preferat adverse adverse de și organe/ Termen adverse

gradul 3-4 preferat

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Durere pelvină Frecvente Frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Fatigabilitate Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Pirexie Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Edem periferic Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente

Durere toracică non-cardiacă Frecvente Frecvente – –

Edem Frecvente Frecvente – –

Investigații diagnostice

Alanin aminotransferază Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

crescută

Scădere în greutate Frecvente Frecvente – –

Scăderea numărului de – – Frecvente Frecvente

neutrofile

Scăderea numărului de leucocite – – Frecvente Frecvente

Scăderea numărului de – – Frecvente Frecvente

trombocite

Creșterea concentrației sanguine – – Frecvente* Mai puțin

de acid uric frecvente*

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Cădere Frecvente Frecvente – –

* S-a raportat în contextul utilizării după punerea pe piață. Descrierea reacțiilor adverse selectate

Frecvențele prezentate la acest punct provin din studii clinice la pacienții cărora li s-a administrat

tratament cu pomalidomidă în asociere fie cu bortezomib și dexametazonă (Pom+Btz+Dex), fie cu

dexametazonă (Pom+Dex).

Teratogenitatea

Pomalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță cu

efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a demonstrat

că pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de organogeneză majoră

(vezi pct. 4.6. și 5.3). Dacă pomalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect

teratogen al pomalidomidei la om (vezi pct. 4.4).

Neutropenia și trombocitopenia

Neutropenia a apărut la până la 54,0 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) (la 47,1 % (Pom+Btz+Dex), de gradul

3 sau 4). Neutropenia a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți și nivelul de

severitate grav a avut frecvență redusă.

Neutropenia febrilă (NF) a fost raportată la 3,2 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și 6,7 % dintre pacienți

(Pom+Dex) și a fost raportată ca fiind gravă la 1,8 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și 4,0 % dintre pacienți

(Pom+Dex) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trombocitopenia a apărut la 39,9 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și 27,0 % dintre pacienți (Pom+Dex).

Trombocitopenia a fost de gradul 3 sau 4 la 28,1 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și 20,7 % dintre pacienți

(Pom+Dex), a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și 0,7 %

dintre pacienți (Pom+Dex) și a fost raportată ca fiind gravă la 0,7 % (Pom+Btz+Dex) și 1,7 % dintre pacienți

(Pom+Dex) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Neutropenia și trombocitopenia au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de

tratament cu pomalidomidă în asociere fie cu bortezomib și dexametazonă, fie cu dexametazonă.

Infecție

Infecția a fost cea mai frecventă reacție toxică nehematologică.

Infecția a apărut la 83,1 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și 55,0 % dintre pacienți (Pom+Dex) (la 34,9 %

(Pom+Btz+Dex) și 24,0 % (Pom+Dex), de gradul 3 sau 4). Infecția la nivelul tractului respirator superior și

pneumonia au fost cele mai frecvente infecții apărute. Infecțiile letale (de

gradul 5) au apărut la 4,0 % dintre (Pom+Btz+Dex) și 2,7 % dintre pacienți (Pom +Dex). Infecțiile au dus la

oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 3,6 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și 2,0 % dintre pacienți

(Pom+Dex).

Evenimente tromboembolice

Profilaxia cu acid acetilsalicilic (și alte anticoagulante la pacienții cu risc crescut) a fost obligatorie pentru toți

pacienții participanți în studiile clinice. Se recomandă terapie anticoagulantă (cu excepția cazurilor în care

există contraindicații) (vezi pct. 4.4).

Evenimentele tromboembolice venoase (ETV) au apărut la 12,2 % (Pom+Btz+Dex) și 3,3 % dintre pacienți

(Pom+Dex) (la 5,8 % (Pom+Btz+Dex) și 1,3 % (Pom+Dex), de gradul 3 sau 4). ETV au fost raportate ca fiind

grave la 4,7 % (Pom+Btz+Dex) și 1,7 % dintre pacienți (Pom+Dex), nu au fost raportate reacții letale și ETV

au fost asociate cu oprirea administrării pomalidomidei la până la 2,2 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex).

Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 și durere în cursul a 14 zile anterior randomizării au fost

excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică a apărut la 55,4 % dintre pacienți (10,8 % gradul 3; 0,7 %

gradul 4). Ratele ajustate la expunere au fost comparabile între grupele de tratament. Aproximativ 30% dintre

pacienții care au prezentat neuropatie periferică au avut istoric de neuropatie la momentul inițial. Neuropatia

periferică a dus la încetarea tratamentului cu bortezomib la aproximativ 14,4 % dintre pacienți, cu

pomalidomidă la 1,8 % și respectiv cu dexametazonă la 1.8 % dintre pacienți în grupul cu Pom+Btz+Dex și la

8,9 % dintre pacienți în grupul cu Btz+Dex.

Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică

a apărut la 12,3% dintre pacienți (1,0 % pentru gradul 3 sau 4). Nicio reacție de neuropatie periferică nu a fost

raportată ca fiind gravă, iar neuropatia periferică a dus la oprirea administrării dozei la 0,3 % dintre pacienți

(vezi pct. 4.4).

Hemoragie

Au fost raportate tulburări hemoragice în asociere cu pomalidomida, în special la pacienții cu factori de risc

cum sunt medicamentele concomitente care cresc susceptibilitatea la sângerare. Evenimentele hemoragice au

inclus epistaxis, hemoragie intracraniană și hemoragie gastro-intestinală.

Reacții alergice şi reacţii cutanate severe

Au fost raportate angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN sau RMESS cu

utilizarea pomalidomidei. Pacienţilor cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de

lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Reacțiile adverse raportate la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani) cu tumori

cerebrale recurente sau progresive au fost consecvente cu profilul de siguranță cunoscut al pomalidomidei la

pacienții adulți (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite

monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt

rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

S-au studiat doze de pomalidomidă de până la 50 mg sub formă de doză unică la voluntarii sănătoși fără a se

raporta reacții adverse grave legate de supradozaj. S-au studiat doze de până la 10 mg sub formă de doze

multiple, o dată pe zi, la pacienții cu mielom multiplu, fără a se raporta reacții adverse grave legate de

supradozaj. Toxicitatea care a limitat doza a fost mielosupresia. În studiile efectuate, s- a descoperit că

pomalidomida se elimină prin hemodializă.

În caz de supradozaj se recomandă tratament de susținere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresive, Alte imunosupresive, codul ATC: L04AX06.Mecanism de acțiune

Pomalidomida prezintă activitate antitumorală și antimielomatoasă directă,activități imunomodulatoare și

inhibă suportul celulelor stromale de creștere a celulelor tumorale în mielomul multiplu. În mod specific,

pomalidomida inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale hematopoietice. În plus,

pomalidomida inhibă proliferarea liniilor celulare în mielomul multiplu rezistent la lenalidomidă și are acțiune

sinergică cu dexametazona în inducerea apoptozei celulelor tumorale, atât în liniile celulare sensibile la

lenalidomidă cât și în cele rezistente la lenalidomidă.

Pomalidomida amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor natural killer (NK) și

inhibă producerea citochinelor proinflamatorii (de exemplu FNT-α și IL-6) de către monocite. De asemenea,

pomalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării și a adeziunii celulelor endoteliale.

Pomalidomida se leagă direct de proteina cereblon (CRBN), care face parte din complexul E3 ligază, care

include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4)

și reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1) și poate inhiba auto-ubicuitarea CRBN în cadrul complexului. Ligazele

ubicuitinei E3 sunt responsabile de poli-ubicuitarea unei varietăți de proteine de substrat și pot explica parțial

efectele pleiotropice celulare observate în cazul tratamentului cu pomalidomidă.

În prezența pomalidomidei in vitro, proteinele de substrat Aiolos și Ikaros sunt țintite pentru ubicuitare și

degradare consecutivă, ducând la efecte citotoxice și imunomodulatoare directe. In vivo, terapia cu

pomalidomidă a dus la reducerea nivelurilor de Ikaros la pacienții cu mielom multiplu recidivant, refractar la

lenalidomidă.

Eficacitate și siguranță clinică

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă cu doză scăzută

(Pom+Btz+Dex-DS) a fost comparată cu bortezomib și dexametazonă cu doză scăzută (Btz+Dex-DS) într-un

studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim deschis (CC-4047-MM-007), la pacienți adulți cu mielom

multiplu tratați anterior, la care s-a administrat cel puțin o schemă terapeutică anterioară ce a inclus

lenalidomidă și care au prezentat progresia bolii în timpul sau după ultima terapie. Un total de 559 de pacienți

au fost înrolați și randomizați în studiu: 281 în grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-DS și 278 în grupul de

tratament cu Btz+Dex-DS. 54% dintre pacienți au fost de sex masculin, cu vârsta mediană pentru populația

generală de 68 de ani (min, max: 27, 89 ani).

Aproximativ 70% dintre pacienți au fost refractari la lenalidomidă (71,2 % în grupul Pom+Btz+Dex- DS,

68,7% în grupul Btz+Dex-DS). Aproximativ 40% dintre pacienți au fost la prima recidivă și la aproximativ

73% dintre pacienți s-a administrat bortezomib ca tratament anterior.

Pacienților din grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe cale orală

în Zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Bortezomib (1,3 mg/m2/doză) a fost administrat pacienților

din ambele grupe de studiu în Zilele 1, 4, 8 și 11 ale unui ciclu de 21 de zile pentru Ciclurile 1 până la 8; și în

zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile pentru Ciclurile 9 și ulterior: Dexametazona cu doză scăzută (20 mg/zi

[≤ 75 ani] sau 10 mg/zi [> 75 ani]) a fost administrată pacienților din ambele grupe de studiu în Zilele 1, 2, 4,

5, 8, 9, 11 și 12 ale unui ciclu de 21 zile pentru

Ciclurile 1 până la 8; și în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu ulterior de 21 de zile începând cu

Ciclul 9. Dozele au fost reduse și tratamentul a fost întrerupt temporar sau oprit după necesități, pentru

gestionarea toxicității (vezi pct. 4.2).

Criteriul principal de eficacitate primară a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) conform evaluării de

către Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului (Independent Response Adjudication Committee –

IRAC) pe baza criteriilor IMWG, utilizând populația cu intenție de tratament (IdT). După o perioadă mediană

de urmărire de 15,9 luni, timpul median de SFPB a fost 11,20 luni (IÎ95%: 9,66; 13,73) pentru grupul

Pom+Btz+Dex-DS. Pentru grupul Btz+Dex-DS, timpul median de SFPB a fost 7,1 luni (IÎ95%: 5,88; 8,48).

Rezumatul datelor generale privind eficacitatea este prezentat în Tabelul 8, utilizând 26 oct 2017 ca dată de

referință a încetării colectării datelor. Curba Kaplan-Meier pentru SFPB pentru populația IdT este prezentată

în Figura 1.

Tabelul 8. Rezumatul datelor generale privind eficacitatea

Pom+Btz+Dex-DS (N = 281) Btz+Dex-DS (N = 278)

SFPB (luni)

Timp mediana (IÎ95%)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48)

RRc (IÎ95%), valoarea pd 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001

RGR, n (%) 82,2% 50,0%

RCs 9 (3,2) 2 (0,7)

RC 35 (12,5) 9 (3,2)

RPFB 104 (37,0) 40 (14,4)

RP 83 (29,5) 88 (31,7)

Rct (IÎ95%)e, valoarea pf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001

DR (luni)

Timp mediana (IÎ95%)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78)

RRc (IÎ95%) 0,76 (0,56; 1,02)

Btz = bortezomib; IÎ = Interval de încredere; RC = Răspuns complet; DR = Durata răspunsului; RR = Raport

de risc; Dex-

DS = dexametazonă cu doză scăzută; Rct = Raportul cotelor; RGR = Rata generală de răspuns; SFPB =

Supraviețuirea fără progresia bolii; POM = pomalidomidă; RP = Răspuns parțial; Rcs = Răspuns complet

stringent; RPFB = Răspuns parțial foarte bun.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b IÎ95% privind mediana.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional.

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat.

e Raportul de probabilitate este pentru Pom+Btz+Dex-DS:Btz+Dex-DS.

f Valoarea p este bazată pe un test CMH stratificat în funcție de vârstă (<=75 față de >75), Numărul anterior

de scheme terapeutice anti- mielom (1 față de >1), și valoarea Beta-2 microglobulinei la selecție (< 3,5 mg/l

față de ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l față de > 5,5 mg/l).

Durata mediană a tratamentului a fost 8,8 luni (12 cicluri de tratament) pentru grupul Pom+Btz+Dex- DS și 4,9

luni (7 cicluri de tratament) pentru grupul Btz+Dex-DS.

Avantajul SFPB a fost mai pronunțat la pacienții la care s-a administrat o singură linie terapeutică anterioară.

La pacienții la care s-a administrat 1 linie terapeutică anti-mielom anterioară, timpul median al SFPB a fost

20,73 luni (IÎ95%: 15,11; 27,99) pentru grupul Pom + Btz + Dex-DS și 11,63 luni (IÎ95%: 7,52; 15,74) pentru

grupul Btz + Dex-DS. O reducere a riscului de 46% a fost observată la tratamentul Pom + Btz + Dex-DS (RR

= 0,54, IÎ95%: 0,36; 0,82).

Figura 1. Supraviețuirea fără progresia bolii pe baza reviziei IRAC a răspunsului conform criteriilor

IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT).

1.0 1: POM+BTZ+DEX-DS

2: BTZ+DEX-DS

Evenimente: 1 = 154, 2 = 162

0.9

Valoarea-p log rank = <.0001 (bilateral)

RR (1vs 2) (IÎ95%): 0.61 (0.49, 0.77)

0.8

ilo

KM mediana ȋn

lu

=

ni

(

.

I

Î9

(

%

5.8

):

, 8

=

. 4

)

. 20 (9.66, 13.73)

b

a

0.7

is

e

rg

o

rp

0.6 ă ră

e

f

riu

0.5 țe

iv

a

rp

0.4 u s

e

a

d

ta

0.3 R

0.2 Numărul de pacienți expuși riscului

0.1

0.0

SFPB – Timp de la Randomizare (luni)

Data de referință: 26 oct. 2017

Conform analizei finale pentru Supraviețuirea globală (SG), utilizând 13 mai 2022 ca dată de referinţă a

ȋncetării colectării datelor (perioadă mediană de monitorizare de 64,5 luni), timpul median de SG conform

estimărilor Kaplan-Meier a fost 35,6 luni pentru grupul Pom + Btz + Dex-DS și 31,6 luni pentru grupul Btz +

Dex-DS; RR = 0,94, IÎ95%: -0,77, 1,15, cu o rată generală a evenimentelor de 70,0 %. Analiza SG nu a fost

ajustată pentru a lua în considerare terapiile administrate ulterior.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu dexametazona au fost evaluate în cadrul unui studiu

clinic de fază III, multicentric, randomizat, deschis (CC-4047-MM-003), în care tratamentul cu pomalidomidă

și dexametazonă în doză scăzută (POM + Dex-DS) a fost comparat cu dexametazona în doză crescută (Dex-

DC), în monoterapie, la pacienți adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, tratați anterior, cărora li s-au

administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și la care s-

a demonstrat progresia bolii la ultimul tratament. În studiu au fost înrolați în total 455 pacienți: 302 în grupul

de tratament cu POM + Dex-DS și 153 în grupul de tratament cu Dex-DC. Majoritatea pacienților au fost de

sex masculin (59%) și aparțineau rasei albe (79%); vârsta mediană pentru populația generală a fost de 64 ani

(min, max: 35, 87 ani).

Pacienților din grupul cu POM + Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe cale orală, în zilele 1 – 21

ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dex-DS (40 mg) a fost administrată o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui

ciclu de 28 zile. Pentru grupul Dex-DC, dexametazona (40 mg) a fost administrată o dată pe zi în zilele 1- 4,

9 – 12 și 17- 20 ale unui ciclu de 28 zile. Pacienții cu vârsta > 75 ani au început tratamentul cu dexametazonă

20 mg. Tratamentul a continuat până când pacienții au prezentat progresia bolii.

Criteriul principal de eficacitate primară a fost supraviețuirea fără progresia bolii conform criteriilor Grupului

internațional de lucru pentru mielomul multiplu (International Myeloma Working Group (IMWG)). Pentru

populația cu intenție de tratament (Idt), timpul median de SFPB, verificat de Comitetul independent de decizie

și revizie (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pe baza criteriilor IMWG, a fost de 15,7

săptămâni (IÎ95%: 13,0; 20,1) în grupul POM + DEX-DS; rata estimată de supraviețuire în absența

evenimentelor la 26 săptămâni a fost de 35,99% (±3,46). În grupul Dex-DC, timpul median de SFPB a fost de

8,0 săptămâni (IÎ95%: 7,0; 9,0); rata estimată de supraviețuire în absența evenimentelor la 26 săptămâni a fost

de 12,15% (±3,63%).

SFPB a fost evaluată la mai multe subgrupuri relevante: sex, rasă, status de performanță ECOG, factori de

stratificare (vârstă, populația cu boală, tratamente anterioare împotriva mielomului [2, > 2]), parametrii selectați

de semnificație prognostică (concentrația inițială de beta-2 microglobulină, concentrația inițială de albumină,

insuficiența renală inițială și riscul citogenetic) și expunerea și răspunsul refractar la alte tratamente anterioare

împotriva mielomului. Indiferent de subgrupul evaluat, SFPB a fost în general compatibilă cu cea observată la

populația Idt pentru ambele grupe de tratament.

SFPB este prezentată pe scurt în Tabelul 9 pentru populația Idt. Curba Kaplan-Meier pentru SFPB pentru

populația IdT este prezentată în Figura 2.

Tabelul 9: Timpul de supraviețuire fără progresia bolii conform reviziei IRAC pe baza criteriilor

IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT)

POM+Dex-DS Dex-DC (N=153)

(N=302)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFPB), N 302 (100,0) 153 (100,0)

Cenzurați, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7)

Cu progresie a bolii/Decedați, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3)

Timp de supraviețuire fără progresia bolii (săptămâni)

Mediana 15,7 8,0

Bilateral IÎ95%b [13,0; 20,1] [7,0; 9,0]

Raport de risc (POM+Dex-DS:Dex- DC) bilateral IÎ95%c 0,45 [0,35; 0,59]

Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001

Observație: IÎ=Interval de încredere; IRAC=Independent Review Adjudication Committee (Comitet

independent de decizie și revizie); NE = Nu poate fi estimat.

a Mediană bazată pe estimarea Kaplan-Meier.

b interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire fără progresia bolii.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de

tratament, stratificate în funcție de vârstă (≤75 față de >75), populația cu boală (refractară atât la lenalidomidă

cât și la bortezomib față de nerefractară la ambele substanțe active) și numărul anterior al tratamentelor

împotriva mielomului (=2 față de >2).

d Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat, cu aceeași factori de stratificare ca și modelul Cox de mai

sus. Data de referință: 07 Sep 2012

Figura 2. Supraviețuirea fără progresia bolii pe baza reviziei IRAC a răspunsului conform criteriilor IMWG

(testul Log Rank stratificat) (populația IdT)

1,0

DEX-DC

POM+DEX-DS

0,8

0,6

ițn

e

ic

a

p

e

d

tn

e

c

0,4 o

r

P

0,2 POM+DEX-DS vs DEX-DC

valoarea-p log rank = <0,001 (bilateral)

RR (IÎ95%) 0,45 (0,35; 0,59)

Evenimente: POM+DEX-DS =164/302 DEX-DC =103/153

0,0

0 13 26 39 52 65

Supraviețuirea fără progresia bolii (săptămâni)

Data de referință: 07 Sep 2012

Supraviețuirea globală a reprezentat criteriul final secundar fundamental al studiului. Un număr total de 226

(74,8%) pacienți cu POM + DEX-DS și 95 (62,1%) pacienți cu Dex-DC erau în viață la data de referință (07

Sep 2012). Timpul median de supraviețuire globală (SG) conform estimărilor Kaplan- Meier nu a fost atins

pentru grupul cu POM + DEX-DS, dar se anticipează că este de cel puțin 48 săptămâni, adică limita inferioară

a IÎ95%. Timpul median de supraviețuire globală (SG) pentru grupul cu Dex-DC a fost de 34 săptămâni (IÎ95%:

23,4; 39,9). Rata fără evenimente la 1 an a fost de 52,6% (± 5,72%) pentru grupul cu POM + DEX-DS și de

28,4% (± 7,51%) pentru grupul cu Dex-DC. Diferența privind SG între cele două grupe de tratament a fost

semnificativă statistic (p < 0,001).

Supraviețuirea globală este prezentată pe scurt în Tabelul 10 pentru populația IdT. Curba Kaplan- Meier pentru

SG pentru populația IdT este prezentată în Figura 3.

Pe baza rezultatelor criteriilor finale SFPB și SG Comitetul de monitorizare a datelor, stabilit pentru acest

studiu, a recomandat ca studiul să fie finalizat și ca pacienții din grupul Dex-DC să fie transferați în grupul

POM + DEX-DS.

Tabelul 10. Supraviețuirea globală: Populația IdT

POM+Dex-DS Dex-DC (N=153)

Date statistice (N=302)

N 302 (100,0) 153 (100,0)

Cenzurați n (%) 226 (74,8) 95 (62,1)

Decedați n (%) 76 (25,2) 58 (37,9)

Timp de supraviețuire Mediana NE 34,0

(săptămâni)

Bilateral 95% IÎb [48,1, NE] [23,4; 39,9]

Raport de risc (POM+Dex-DS:Dex-DC) 0,53[0,37; 0,74]

[Bilateral IÎ95%c]

Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001

Observație: IÎ=Interval de încredere. NE = Nu poate fi estimat.

a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.

b Interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire generală.

c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de

tratament.

d Valoarea –p se batează pe testul log-rank nestratificat. Data de referință: 07 Sep 2012

Figura 3. Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (populația IdT)

1,0

DEX-DC

POM+DEX-DS

0,8

ițn

0,6

e

ic

a

p

e

d

lu 0,4

tn

e

c o POM+DEX-DS vs DEX-DC

r

P Valoarea-p log rank=<0,001 (bilateral)

0,2 RR (IÎ95%) 0,53 (0,37; 0,74)

KM mediana: POM+DEX-DS =NE [48.1, NE]

KM mediana: DEX-DC = 34,0[23,4; 39,9]

Evenimente: POM+DEX-DS =75/284 DEX-DC =56/139

0,0

0 13 26 39 52 65

Supraviețuirea globală (săptămâni)

Referință: 07 Sep 2012

Copii și adolescenți

În cadrul unui studiu de fază 1, în regim deschis, cu un singur braț și cu creșterea dozei, doza maximă tolerată

(DMT) și/sau doza recomandată în fază 2 (DRF2) de pomalidomidă la pacienții copii și adolescenți au fost

stabilite la 2,6 mg/m2/zi, pe cale orală, în Ziua 1 până în Ziua 21 a unui ciclu repetat de 28 de zile.

Eficacitatea nu a fost demonstrată în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu grupuri paralele,

desfășurat la 52 de pacienți copii și adolescenți tratați cu pomalidomidă, cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani și

cu gliom, meduloblastom, ependimom sau gliom pontin intrinsec difuz (GPID) de grad înalt, recurente sau

progresive, a căror localizare primară era în sistemul nervos central (SNC). În cadrul studiului de fază 2, doi

pacienți din grupul cu gliom de grad înalt (N=19) au obținut răspunsul, conform definiției din protocol; unul

dintre acești pacienți a obținut un răspuns parțial (RP) și celălalt pacient a obținut stabilizarea bolii (SB) pe

termen lung, ceea ce a dus la un răspuns obiectiv (RO) și o rată SB pe termen lung de 10,5% (IÎ 95%: 1,3; 33,1).

Un pacient din grupul cu ependimom

(N=9) a obținut SB pe termen lung, ceea ce a dus la RO și o rată SB pe termen lung de 11,1% (IÎ 95%: 0,3,

48,2). Nu s-au constatat RO sau SB pe termen lung confirmate la niciunul dintre pacienții evaluabili din grupul

cu gliom pontin intrinsec difuz (GPID) (N=9) sau grupul cu meduloblastom (n=9). Niciunul dintre cele 4

grupuri paralele evaluate în acest studiu de fază 2 nu a întrunit criteriul final de evaluare primar de răspuns

obiectiv sau rată a stabilizării bolii pe termen lung.

Profilul de siguranță general al pomalidomidei la pacienții copii și adolescenți a fost consecvent cu profilul de

siguranță cunoscut la adulți. Parametrii farmacocinetici (FC) au fost evaluați în cadrul unei analize de

farmacocinetică integrată din studiile de fază 1 și fază 2 și s-a constatat că nu există diferențe semnificative

față de cei observați la pacienții adulți (vezi pct. 5.2).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Pomalidomida este absorbită atingând concentrația plasmatică maximă (C ) într-un interval cuprins între 2 și

max

3 ore, iar absorbția este de cel puțin 73% după administrarea unei doze unice orale.

Expunerea sistemică (ASC) a pomalidomidei crește aproximativ linear și proporțional cu creșterea dozei. În

urma administrării unor doze repetate, pomalidomida are o rată de acumulare cuprinsă între 27 și 31% pe ASC.

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi și cu un conținut caloric ridicat încetinește rata

absorbției, scăzând C plasmatică medie cu aproximativ 27%, dar are efect minim asupra gradului de

max

absorbție globală, rezultând o diminuare de 8% a ASC medii. Prin urmare, pomalidomida poate fi administrată

cu sau fără alimente.

Distribuție

La starea de echilibru, pomalidomida are un volum mediu aparent de distribuție (Vd/F) cuprins între 62 și 138

l. La subiecții sănătoși, pomalidomida se distribuie în spermă cu o concentrație de aproximativ 67% din

concentrația plasmatică la 4 ore de la administrarea dozei (T aproximativ) după 4 zile de la administrarea

max

unei doze de 2 mg o dată pe zi. In vitro, legarea enantiomerilor pomalidomidei de proteine în plasma umană

este cuprinsă între 12% și 44% și nu depinde de concentrație.

Metabolizare

In vivo, pomalidomida este componenta circulantă majoră (aproximativ 70% din radioactivitatea în plasmă) la

subiecții sănătoși cărora li s-a administrat o doză orală unică de pomalidomidă-[14C] (2 mg). Nu au existat

metaboliți la >10% față de componenta de origine sau radioactivitatea totală în plasmă.

Căile metabolice principale ale radioactivității excretate sunt hidroxilarea urmată de glucuronidare sau

hidroliza. In vitro, CYP1A2 și CYP3A4 au fost identificate ca fiind enzimele principale implicate în

hidroxilarea pomalidomidei mediată de CYP, cu CYP2C19 și CYP2D6 având contribuții minore suplimentare.

In vitro, pomalidomida este și un substrat al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă a pomalidomidei cu

ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5 și P-gp, sau cu carbamazepină, un inductor puternic al

CYP3A4/5, nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la pomalidomidă.

Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența

ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107%, cu un interval de încredere 90% [91%

• 124%] comparativ cu administrarea de pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul unui al doilea studiu, de

evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de metabolism, administrarea

concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu

125%, cu un interval de încredere de 90% [98% – 157%] comparativ cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă

se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină)

concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va reduce cu 50%.

Administrarea pomalidomidei la fumători, fiind cunoscut că fumatul de tutun induce izoforma CYP1A2, nu a

avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la pomalidomidă, comparativ cu

expunerea la pomalidomidă observată la nefumători.

Pe baza datelor in vitro, pomalidomida nu este inhibitor sau inductor al izoenzimelor sistemului citocrom P-

450 și nu inhibă niciunul dintre transportorii de medicamente care au fost studiați. Nu se preconizează

interacțiuni relevante din punct de vedere clinic atunci când pomalidomida este administrată concomitent cu

substraturi ale acestor căi metabolice.

Eliminare

Pomalidomida se elimină cu un timp median de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 9,5 ore

la subiecții sănătoși și de aproximativ 7,5 ore la pacienții cu mielom multiplu. Pomalidomida are un clearance

mediu total în organism (CL/F) de aproximativ 7-10 l/oră.

În urma unei administrări unice orale de pomalidomidă [14C] (2 mg) la subiecți sănătoși, aproximativ 73% și

15% din doza radioactivă se elimină prin urină și, respectiv, materii fecale, cu aproximativ 2% și 8% din

carbonul radioactiv dozat eliminat sub formă de pomalidomidă în urină și materii fecale.

Pomalidomida este metabolizată extensiv înaintea excreției, metaboliții rezultanți fiind eliminați în principal

prin urină. Cei 3 metaboliți principali în urină (formați prin hidroliză sau hidroxilare cu glucuronidare

succesivă) reprezintă aproximativ 23%, 17%, și, respectiv, 12%, din doza în urină.

Metaboliții dependenți de CYP reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală eliminată, în timp ce

metaboliții hidrolitici indepedenți de CYP reprezintă aproximativ 25%, iar excreția pomalidomidei sub formă

nemodificată reprezintă aproximativ 10% (2% în urină și 8% în materii fecale).

Farmacocinetica (FC) populațională

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale utilizând un model bicompartimentat, subiecții sănătoși și

pacienții cu mielom multiplu au prezentat valori comparabile ale clearance-ului aparent (CL/F) și ale

volumului central aparent de distribuție (V /F). În țesuturile periferice, pomalidomida a fost captată în mod

preferențial de tumori, cu valori ale clearance-ului pentru distribuție periferic aparent (Q/F) și ale volumului

periferic aparent de distribuție (V /F) de 3,7 ori și, respectiv, de 8 ori mai mari decât cele ale subiecților

sănătoși.

Copii și adolescenți

După administrarea unei singure doze orale de pomalidomidă la copii și adulți tineri cu tumoră cerebrală

primară recurentă sau progresivă, valoarea mediană a T a fost de 2 până la 4 ore post-doză și a corespuns cu

max

valorile mediei geometrice a C (CV%) de 74,8 (59,4%), 79,2 (51m7%) și 104 (18,3%) ng/ml la niveluri ale

max

dozei de 1,9; 2,6 și, respectiv, 3,4 mg/m2. Valorile ASC și ASC au urmat tendințe similare, cu o expunere

0-24 0-inf

totală încadrată în intervalul de aproximativ 700 până la

800 ore·ng/ml la cele 2 doze mai scăzute și de aproximativ 1200 ore·ng/ml la doza crescută. Estimările timpului

de înjumătățire s-au încadrat în intervalul de aproximativ 5 până la 7 ore.

Nu au existat tendințe clare atribuibile stratificării în funcție de vârstă și administrarea de steroizi la DMT.

În ansamblu, datele sugerează că ASC a crescut aproape proporțional cu creșterea dozei de pomalidomidă, în

timp ce valoarea C a fost, în general, mai puțin decât proporțională.

max

Farmacocinetica pomalidomidei după administrarea pe cale orală a nivelurilor de doză de 1,9 mg/m2/zi până la

3,4 mg/m2/zi a fost stabilită la 70 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 20 de ani, în cadrul unei analize

integrate în studiul de fază 1 și studiul de fază 2 privind tumorile cerebrale recurente sau progresive la copii și

adolescenți. Profilurile curbei concentrației în timp a pomalidomidei au fost descrise în mod adecvat printr-un

model FC compartimentat cu absorbția și eliminarea de prim grad.

Pomalidomida a prezentat o FC liniară și independentă de timp, cu variabilitate moderată. Valorile obișnuite

ale CL/F, Vc/F, Ka, latenței pomalidomidei au fost de 3,94 l/oră, 43,0 l, 1,45 ore-1 și, respectiv, 0,454 ore.

Timpul de înjumătățire terminal prin eliminare pentru pomalidomidă a fost de 7,33 ore. Cu excepția suprafeței

corporale, niciuna dintre covariabilele testate, inclusiv vârsta și sexul, nu a afectate farmacocinetica

pomalidomidei. Deși suprafața corporală a fost identificată drept o covariabilă semnificativă statistic a valorile

CL/F și Vc/F ale pomalidomidei, impactul suprafeței corporale asupra parametrilor de expunere a fost

considerat irelevant din punct de vedere clinic.

În general, nu există nicio diferență semnificativă între farmacocinetica pomalidomidei la pacienții copii și la

cei adulți.

Pacienți vârstnici

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale la subiecți sănătoși și la pacienți cu mielom multiplu, nu s-a

observat nicio influență semnificativă a vârstei (19-83 ani) asupra clearance-ului oral al pomalidomidei. În

studiile clinice, nicio ajustare a dozei nu a fost necesară la pacienții vârstnici

(> 65 ani) expuși la pomalidomidă(vezi pct. 4.2). Insuficiență renală

Analizele farmacocinetice populaționale au evidențiat că parametrii farmacocinetici ai pomalidomidei nu au

fost afectați în mod remarcabil la pacienții cu insuficiență renală (definit în funcție de clearance- ul creatininei

sau rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe]), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (ClCr ≥

60 ml/minut). Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a fost de 98,2%, cu un interval de

încredere de 90% [77,4% până la 120,6%], la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la ≤

45 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Expunerea la pomalidomidă conform

ASC normalizată medie a fost de 100,2%, cu un interval de încredere de 90% [79,7% până la 127,0%], la

pacienții cu insuficiență renală severă care nu necesită dializă (ClCr < 30 sau RFGe < 30 ml/minut/1,73 m2),

comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată

medie a crescut cu 35,8%, cu un IÎ 90% [7,5% până la 70,0%], la pacienții cu insuficiență renală severă care

necesită dializă

(ClCr < 30 care necesită dializă), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Modificările medii ale

expunerii la pomalidomidă în fiecare dintre aceste grupuri cu insuficiență renală nu sunt de o magnitudine care

necesită ajustări ale dozei.

Insuficiență hepatică

Parametrii farmacocinetici au înregistrat modificări modeste la pacienții cu insuficiență hepatică (definită

conform criteriilor Child-Pugh) comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a crescut

cu 51%, cu un interval de încredere de 90% [9%-10%] la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, comparativ

cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a crescut cu 58%, cu un interval de încredere de 90%

[13% – 119%] la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea

medie la pomalidomidă a crescut cu 72%, cu un interval de încredere de 90% [24% – 138%] la pacienții cu

insuficiență hepatică severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Creșterile medii ale expunerii la pomalidomidă

în fiecare dintre aceste grupuri cu insuficiență hepatică nu au o magnitudine care să necesite ajustări ale

schemei de administrare sau ale dozei (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Studii de toxicologie la administrarea de doze repetate

La șobolani, administrarea de lungă durată a pomalidomidei în doze de 50 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000

mg/kg și zi timp de 6 luni a fost bine tolerată. Nu s-au observat efecte adverse până la doza de 1000 mg/kg și

zi (un raport de expunere de 175 ori mai mare față de doza clinică de 4 mg).

La maimuțe, pomalidomida a fost evaluată în studii cu doze repetate cu durată de până la 9 luni. În aceste

studii, maimuțele au prezentat o sensibilitate mai mare la efectele pomalidomidei comparativ cu șobolanii.

Efectele toxice primare observate la maimuțe au fost asociate cu sistemele hematopoietic/limforeticular. Într-

un studiu cu durata de 9 luni efectuat la maimuțe cu doze de 0,05 mg/kg și zi, 0,1 mg/kg și zi și 1 mg/kg și zi,

s-a observat morbiditate și s-a practicat eutanasiere precoce la 6 animale, la doza de 1 mg/kg și zi, acestea fiind

atribuite efectelor imunosupresoare (infecție stafilococică, număr scăzut de limfocite în sângele periferic,

inflamația cronică a intestinului gros, depleție limfoidă histologică și hipocelularitate a măduvei osoase) la

expuneri crescute la pomalidomidă (raport de expunere de 15 ori mai mare față de doza clinică de 4 mg).

Aceste efecte imunosupresoare au dus la eutanasierea precoce a 4 maimuțe datorită stării de sănătate deficitare

(scaune apoase, scăderea apetenței față de alimente și scădere ponderală); evaluarea histopatologică a acestor

animale a evidențiat inflamația cronică a intestinului gros și atrofia viloasă a intestinului subțire. Infecția

stafilococică a fost observată la 4 maimuțe; 3 dintre aceste animale au răspuns la tratamentul antibiotic și 1

animal a murit în absența tratamentului. În plus, date compatibile cu leucemia mieloidă acută au dus la

aplicarea eutanasierii la 1 maimuță; observațiile clinice, patologia clinică și/sau alterările măduvei osoase

observate la aceste animale au confirmat imunosupresia.

Proliferarea minimă sau ușoară a ductului biliar asociată cu creșteri ale FAL și GGT au fost de asemenea

observate la doze de 1 mg/kg și zi. Evaluarea recuperării animalelor a indicat că toate datele legate de tratament

au fost reversibile după 8 săptămâni de la oprirea tratamentului, cu excepția proliferării ductelor biliare

intrahepatice, observată la 1 animal în grupul cu doză de 1 mg/kg și zi.

Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) a fost de 0,1

mg/kg și zi (raport de expunere de 0,5 mai mare comparativ cu doza clinică de 4 mg).

Genotoxicitate/carcinogenicitate

Pomalidomida nu a fost mutagenă în testele privind mutațiile la bacterii și mamifere și nu a determinat aberații

cromozomiale în limfocitele din sângele uman periferic sau formare de micronuclei în eritrocitele

policromatice în măduva osoasă la șobolanii cărora li s-au administrat doze de până la 2000 mg/kg și zi. Nu s-

au efectuat studii de carcinogenitate.

Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce

Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce la șobolani, pomalidomida a fost

administrată la masculi și femele în doze de 25 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000 mg/kg și zi.

Examinarea intrauterină în ziua 13 de gestație a demonstrat o scădere a numărului de embrioni viabili și o

creștere a numărului de avorturi post-implantare la toate nivelurile de doză. Prin urmare, doza NOAEL pentru

aceste efecte observate a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost de 39960 ng•oră/ml (nanogram•oră/mililitru) la

24ore

doza minimă testată și raportul de expunere a fost de 99 de ori mai mare față de doza clinică de 4 mg). Când

masculii cărora li s-a administrat tratament în acest studiu au fost împerecheați cu femele la care nu s-a

administrat tratament, toți parametrii uterini au fost comparabili cu cei din grupul de control. Pe baza acestor

rezultate, efectele observate au fost atribuite tratamentului la femele.

Dezvoltarea embriofetală

Pomalidomida s-a dovedit a fi teratogenă atât la șobolani cât și la iepuri, când s-a administrat în perioada de

organogeneză majoră. În studiul privind toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale, malformațiile legate de

absența vezicii urinare, absența glandei tiroide și fuziunea sau deviațiile elementelor vertebrale lombare și

toracice (arcuri centrale și/sau neurale) au fost observate la toate nivelurile de doză (25 mg/kg și zi, 250 mg/kg

și zi și 1000 mg/kg și zi).

În acest studiu nu s-a observat toxicitate maternă. Prin urmare NOAEL matern a fost de 1000 mg/kg și zi, iar

NOAEL în ceea ce privește toxicitatea asupra dezvoltării a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost de 34340

24h

ng•oră/ml în ziua 17 de gestație la doza minimă testată, iar raportul de expunere a fost de 85 de ori mai mare

față de doza clinică de 4 mg). La șobolani, pomalidomida în doze cuprinse între

10 mg/kg și 250 mg/kg a determinat malformații ale dezvoltării embriofetale. Creșterea anomaliilor cardiace

a fost observată la toate dozele, cu creșteri semnificative la 250 mg/kg și zi. La 100 mg/kg și zi și 250 mg/kg și

zi au existat creșteri ușoare ale numărului avorturilor post-implantare și scăderi ușoare ale greutății corporale

fetale. La 250 mg/kg și zi, malformațiile fetale au inclus anomalii ale membrelor (labe anterioare și/sau

posterioare flectate și/sau rotate, deget detașat sau absent) și malformații scheletice asociate (metacarp

neosificat, falange și metacarp nealiniate, deget absent, falange neosificate și tibie neosificată sau încurbată);

dilatarea moderată a ventriculului lateral cerebral; poziționarea anormală a arterei subclaviculare drepte; lob

pulmonar intermediar absent; rinichi în poziție joasă, morfologie hepatică modificată; pelvis incomplet osificat

sau neosificat; o medie crescută a coastelor toracice supranumerare și o medie redusă a oaselor tarsiene

osificate. La doze de 100 mg/kg și zi și 250 mg/kg și zi s-au observat o scădere ușoară a creșterii ponderale

materne, o scădere semnificativă a valorilor trigliceridelor și o scădere semnificativă a greutății absolute și

relative a splinei. NOAEL matern a fost de 10 mg/kg și zi, iar NOAEL privind dezvoltarea a fost de <10 mg/kg

și zi (ASC a fost de 418 ng•oră/ml în ziua 19 de gestație la doza minimă testată, similară cu cea obținută la

24ore

doza clinică de 4 mg).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Amidon pregelatinizat LM Grade

Maltodextrină

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearilfumarat de sodiu

Învelișul capsulei

Pomalidomidă Grindeks 1 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Negru strălucitor PN (E151)

Albastru patentat V (E131)

Azorubină – Carmoizină (E122)

Albastru strălucitor FCF (E133)

Pomalidomidă Grindeks2 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Galben amurg FCF (E110)

Negru strălucitor PN (E151)

Albastru patentat V (E131)

Azorubină – Carmoizină (E122)

Pomalidomidă Grindeks 3 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Negru strălucitor PN (E151)

Albastru patentat V (E131)

Azorubină – Carmoizină (E122)

Albastru strălucitor FCF (E133)

Eritrozină (E127)

Pomalidomidă Grindeks 4 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Albastru strălucitor FCF (E133)

Negru strălucitor PN (E151)

Albastru patentat V (E131)

Azorubină – Carmoizină (E122)

Eritrozină (E127)

Cerneală tipografică

Shellac (E904)

Dioxid de titan (E171)

Hidroxid de sodiu

Propilenglicol (E1520)

Povidonă (E1201)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din PVC/PCTFE/PVC/Al în cutii din carton care conţin 21 de capsule.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de pomalidomidă vine în contact cu pielea, aceasta

trebuie spălată imediat și complet cu apă și săpun. Dacă pomalidomida vine în contact cu membranele

mucoase, acestea trebuie spălate bine cu apă.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de unică

folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Mănușile trebuie scoase apoi cu grijă, pentru a preveni

expunerea pielii, plasate într-o pungă sigilabilă din plastic polietilenic și eliminate în conformitate cu cerințele

locale. Mâinile trebuie spălate apoi bine, cu săpun și apă. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi

gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Medicamentele neutilizate trebuie restituite farmacistului la sfârșitul tratamentului.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AS GRINDEKS

Krustpils iela 53,

Rīga, LV-1057,

Letonia

Tel.: +371 67083 205

E-mail: [email protected]

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15800/2025/01

15801/2025/01

15802/2025/01

15803/2025/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2025