Prospect Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule
Producator:
Clasa ATC: Imunosupresoare, Alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX06.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15650/2024/01-02-03-04 Anexa 2
15651/2024/01-02-03-04
15652/2024/01-02-03-04
15653/2024/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule
Fiecare capsulă conține pomalidomidă 1 mg.
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule
Fiecare capsulă conține pomalidomidă 2 mg.
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule
Fiecare capsulă conține pomalidomidă 3 mg.
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule
Fiecare capsulă conține pomalidomidă 4 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule
Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare galbenă, inscripționată axial
rectificat pe corp cu „PLM 1” cu cerneală de culoare albă.
Capsulă mărime 4 (lungime de aproximativ 14,3 mm)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule
Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare portocalie, inscripționată
axial rectificat pe corp cu „PLM 2” cu cerneală de culoare albă.
Capsulă mărime 2 (lungime de aproximativ 18 mm)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule
Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare turcoaz, inscripționată axial
rectificat pe corp cu „PLM 3” cu cerneală de culoare albă.
Capsulă mărime 2 (lungime de aproximativ 18 mm)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule
Capsulă gelatinoasă cu capac de culoare roșie și corp de culoare albastru închis,
inscripționată axial rectificat pe corp cu „PLM 4” cu cerneală de culoare albă.
Capsulă mărime 2 (lungime de aproximativ 18 mm)
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Pomalidomidă Dr. Reddy’s este indicat, în asociere cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul
pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de tratament anterioară,
inclusiv lenalidomidă.
Pomalidomidă Dr. Reddy’s este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu
mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament
anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul
mielomului multiplu.
Această schemă de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator (vezi
pct. 4.4).
Doze
Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în Zilele 1
până la 14, în cicluri repetate de 21 zile de tratament.
Pomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib și dexametazonă, așa cum este prezentat în Tabelul
1.
Doza inițială recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m2, administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă
sau subcutanată, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată
pe zi, administrată pe cale orală, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1.
Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la apariția
progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.
Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru pomalidomidă în asociere cu
bortezomib și dexametazonă
Ciclul 1-8 Ziua (dintr-un ciclu de 21 zile)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •
Bortezomib (1,3 mg/m2) • • • •
Dexametazonă (20 mg) * • • • • • • • •
Ciclul 9 și ulterior Ziua (dintr-un ciclu de 21 zile)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Pomalidomidă (4 mg) • • • • • • • • • • • • • •
Bortezomib (1,3 mg/m2) • •
Dexametazonă (20 mg) * • • • •
* Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, vezi ,,Grupe speciale de paciențiˮ.
Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă
Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 109/l și
numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 109/l.
Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate
sunt prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 3 de mai jos:
Tabelul 2. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă∞
Toxicitate Modificarea dozei
Neutropenie*
NAN** < 0,5 x 109/l sau neutropenie febrilă (febră ≥ Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă
38,5°C și NAN <1 x 109/l) pentru restul ciclului.
Monitorizarea săptămânală a HLG***.
NAN revine la ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un
nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un
NAN revine la ≥ 1 x 109/l nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Trombocitopenie
Număr de trombocite < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă
pentru perioada rămasă a ciclului.
Monitorizarea săptămânală a HLG***.
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un
nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un
nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Erupție cutanată tranzitorie Se va lua în considerare întreruperea sau
încetarea administrării tratamentului cu
Erupție cutanată tranzitorie = gradul 2-3
pomalidomidă.
Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariția Se va înceta definitiv tratamentul (vezi pct. 4.4).
veziculelor (care include angioedem, reacție
anafilactică, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă
sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-
Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET)
sau reacția la medicament cu eozinofilie și simptome
sistemice (RMESS)).
Altele Întreruperea tratamentului cu pomalidomidă
pentru restul ciclului. Se va relua la un nivel de
Alte reacții adverse mediate ≥ gradul 3 asociate
doză cu o treaptă sub doza anterioară, în
pomalidomidei
următorul ciclu (reacția adversă trebuie să fie
remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea
reluării dozelor).
∞ Instrucțiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu
bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.
*În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere.
**NAN – Număr absolut de neutrofile,
***HLG – Hemoleucograma completă cu formulă.
Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă∞
Nivel de doză Doză de pomalidomidă pe cale orală
Doză inițială 4 mg
Nivel de doză -1 3 mg
Nivel de doză -2 2 mg
Nivel de doză -3 1 mg
∞Reducerea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere
cu dexametazonă.
Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea tratamentului trebuie
oprită.
Inhibitori puternici ai CYP1A2
Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, ciprofloxacină, enoxacină și
fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 4.5 și
5.2).
Modificarea sau întreruperea dozei de bortezomib
Pentru instrucțiuni privind întreruperea sau scăderea dozei pentru bortezomib, ȋn cazul reacțiilor adverse
asociate, medicii trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al bortezomib.
Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă
Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută ȋn cazul reacțiilor
adverse asociate sunt prezentate în Tabelele 4 și 5 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea
sau reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP).
Tabelul 4. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă
Toxicitate Modificarea dozei
Dispepsie = gradul 1-2 Se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor
histaminergici (H ) sau medicamente echivalente. Se va
scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă.
Dispepsie ≥ gradul 3 Se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate.
Se adaugă un blocant H sau un medicament echivalent și
se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza
anterioară.
Edem ≥ gradul 3 Se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade
doza cu un nivel de doză.
Confuzie sau modificări ale dispoziției Se întrerupe doza până la dispariția simptomelor. Se reia
≥ gradul 2 la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Slăbiciune musculară ≥ gradul 2 Se întrerupe doza până la slăbiciune musculară ≤ gradul 1.
Se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Hiperglicemie ≥ gradul 3 Se scade doza cu un nivel de dozaj. Se tratează cu
insulină sau antidiabetice orale, după cum este necesar.
Pancreatită acută Se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic.
Alte reacții adverse legate de dexametazonă Se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până la
≥ gradul 3 rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ gradul 2. Se reia la un
nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel
de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă
≤ 75 ani > 75 ani
Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9,
Nivel de doză 11, 12 din ciclul de 21 de zile 11, 12 din ciclul de 21 de zile
Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 din ciclul de 21 Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 din ciclul de
de zile) 21 de zile)
Doză inițială 20 mg 10 mg
Nivel de doză -1 12 mg 6 mg
Nivel de doză -2 8 mg 4 mg
Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani sau
doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.
În cazul întreruperii definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea administrării
medicamentelor rămase este decizia medicului.
Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă
Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în Zilele 1
până la 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.
Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și
22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.
Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei
bolii sau a unei toxicități inacceptabile.
Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă
Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse mediate
sunt prezentate în Tabelele 2 și 3.
Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă
Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate
în Tabelul 4. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt
prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la
latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).
Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă
≤ 75 ani > 75 ani
Nivel de doză Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de
28 de zile 28 de zile
Doză inițială 40 mg 20 mg
Nivel de doză -1 20 mg 12 mg
Nivel de doză -2 10 mg 8 mg
Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani
sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.
Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este:
• Pentru ciclurile 1 până la 8: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de
21 de zile
• Pentru ciclurile 9 și ulterior: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.
Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă
Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de:
• 20 mg o dată pe zi în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu de 28 zile.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 x LSVN (limita superioară a valorilor normale) au fost excluși din
studiile clinice. Insuficiența hepatică are un efect modest asupra farmacocineticii pomalidomidei (vezi pct.
5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de pomalidomidă pentru pacienții cu insuficiență hepatică
definită conform criteriilor Child-Pugh. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență hepatică trebuie
monitorizați cu atenție în vederea reacțiilor adverse, iar reducerea dozei sau întreruperea administrării
pomalidomidei trebuie utilizate după cum este necesar.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de pomalidomidă la pacienții cu insuficiență renală. În zilele în care se
efectuează ședințe de hemodializă, pacienții trebuie să își administreze doza de pomalidomidă după
efectuarea hemodializei.
Copii și adolescenți
Pomalidomida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani în
indicația de mielom multiplu.
În afara indicațiilor pentru care este aprobată, pomalidomida a fost studiată la copii cu vârsta cuprinsă între 4
și 18 ani cu tumori cerebrale recurente sau progresive, însă rezultatele studiilor nu au permis să se
concluzioneze că beneficiile unei astfel de administrări ar depăși riscurile. Datele disponibile în prezent sunt
descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Mod de administrare
Administrare orală.
Pomalidomidă Dr. Reddy’s capsule trebuie administrat oral, la aceeași oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie
deschise, sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 6.6). Capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu
sau fără alimente. Dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie
să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare. Pacienții nu trebuie să ajusteze doza pentru a
compensa doza omisă în zilele anterioare.
Se recomandă să apăsați pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel
riscul deformării sau ruperii capsulei.
4.3 Contraindicații
• Sarcină
• Femei aflate la vârsta fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a
sarcinii (vezi pct. 4.4 și 4.6)
• Pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare (vezi pct.
4.4).
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Teratogenitate
Pomalidomida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen. Pomalidomida
este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță cu efecte
teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a demonstrat că
pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de organogeneză majoră
(vezi pct. 5.3).
Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția
cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află la vârsta fertilă.
Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă
Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin nu se află la vârsta fertilă dacă
îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:
• vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma
tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârsta
fertilă)
• insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.
Recomandări
Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt
îndeplinite toate condițiile următoare:
• pacienta înțelege riscul teratogen anticipat la copilul nenăscut
• pacienta înțelege nevoia utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu
cel puţin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel
puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
• pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive
eficace, chiar dacă prezintă amenoree
• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
• pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de
a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
• pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă,
în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
• pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la intervale
de cel puţin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată
• pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.
Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:
• pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și există
confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere
• pacienta este de acord cu condițiile menționate mai sus.
Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă, datele farmacocinetice au
demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului. Ca măsură de precauție,
și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare posibil prelungit, cum sunt cei cu
insuficiență hepatică, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să
îndeplinească următoarele condiții:
• Pacientul înțelege riscul teratogen anticipat dacă întreține relații sexuale cu o femeie gravidă sau
aflată la vârsta fertilă.
• Pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are relații sexuale cu o femeie gravidă
sau aflată la vârsta fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata
tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea
administrării dozei și/sau oprirea tratamentului. Aici sunt incluși și pacienții de sex masculin
vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă întrețin relații sexuale cu o femeie
gravidă sau aflată la vârsta fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține pomalidomidă chiar și în
absența spermatozoizilor.
• Pacientul înțelege că, dacă partenera sa de sex feminin rămâne gravidă în timp ce el ia
pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce a oprit pomalidomida, el trebuie să anunțe imediat
medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu
experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.
Contracepție
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4
săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea
definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu
excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar.
Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze profesioniștilor calificați
din domeniul sănătății pentru recomandări privind inițierea contracepției.
Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:
• implantul
• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel
• acetatul de medroxiprogesteron preparat depot (cu eliminare lentă)
• sterilizarea tubară
• relații sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize
ale spermei cu rezultate negative
• anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)
Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează pomalidomidă și
dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolism venos, nu se recomandă administrarea de
contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod
obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace
enumerate mai sus. Riscul tromboembolismului venos se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea
administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în
timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).
Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în
momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii
unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
Montarea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată din cauza riscului
potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație,
care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.
Teste de sarcină
Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală,
teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această
cerință include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică abstinența totală permanentă. În mod ideal, testul
de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La
femeile aflate la vârsta fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii
prescripției medicale.
Înaintea inițierii tratamentului
Testul de sarcină trebuie efectuat sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se
prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a
utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că
pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă.
Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului
Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puţin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după
cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată.
Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în
interval de 3 zile înaintea acestei consultații.
Precauții suplimentare
Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să
restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.
Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor
administrării dozei) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de
protecție de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care ar putea fi
gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).
Materiale educaționale, restricții privind prescrierea și distribuirea
Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la pomalidomidă, deținătorul autorizației de punere pe piață
va furniza profesioniștilor din domeniul sănătății materiale educaţionale care să accentueze atenționările
privind efectul teratogen prevăzut al pomalidomidei și să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor
contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul
care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții despre riscul teratogen prevăzut și măsurile stricte de
prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și să pună la dispoziția pacienților
broșura corespunzătoare privind educarea pacienților, cardul pentru pacient și/sau un instrument echivalent,
după cum s-a convenit de comun acord cu autoritatea națională competentă. În colaborare cu fiecare
autoritate națională competentă s-a implementat un program de acces controlat care include utilizarea unui
card pentru pacient și/sau un instrument echivalent pentru controlul prescripției și/sau distribuției și
colectarea informațiilor legate de indicația terapeutică, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicațiilor
aprobate în cadrul teritoriului național. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției și eliberarea
medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. Eliberarea pomalidomidei pacientelor femei aflate la vârsta
fertilă trebuie efectuată în decurs de 7 zile de la prescriere și la prezentarea unui rezultat negativ al testului de
sarcină, efectuat sub supraveghere medicală. Prescrierile pentru femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o
durată maximă a tratamentului de 4 săptămâni, conform schemelor de administrare pentru indicațiile
aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă a
tratamentului de 12 săptămâni.
Evenimente hematologice
Neutropenia a fost reacția adversă hematologică de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportată la pacienți cu
mielom multiplu recidivant/refractar, urmată de anemie și trombocitopenie. Pacienții trebuie monitorizați în
vederea identificării reacțiilor adverse hematologice, în special neutropenie. Pacienților trebuie să li se
recomande să raporteze episoadele febrile prompt. Medicii trebuie să observe pacienții în vederea
identificării semnelor de hemoragie, care includ epistaxis, în cazul în care administrarea se face concomitent
cu alte medicamente cunoscute prin faptul că măresc riscul de hemoragie (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma
completă cu formulă trebuie monitorizată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni și apoi
lunar. Poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2). Poate fi necesar ca pacienților să li se administreze
tratament de substituție cu produse de sânge și/sau factori de creștere.
Evenimente tromboembolice
Pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă fie în asociere cu bortezomib și dexametazonă, fie în
asociere cu dexametazonă au prezentat evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă
profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular
cerebral) (vezi pct. 4.8). Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză
precedentă – trebuie monitorizați strict. Trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca scăderea la minim a
tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie).
Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească prezența semnelor și simptomelor de tromboembolie.
Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică,
tumefacție la nivelul brațului sau piciorului. Se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în
care acesta este contraindicat) (cum sunt acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel), în special
la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia administrării măsurilor profilactice trebuie luată
după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului. În studiile clinice, pacienților li s-a
administrat profilactic acid acetilsalicilic sau terapie antitrombotică alternativă. Administrarea
medicamentelor eritropoietice determină un risc de evenimente trombotice, incluzând tromboembolie. Prin
urmare, medicamentele eritropoietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente
tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție.
Tulburări tiroidiene
S-au raportat cazuri de hipotiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităților care influenţează
funcţia tiroidiană înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției
tiroidiene.
Neuropatie periferică
Pacienții cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 trebuie excluși din studiile clinice cu pomalidomidă.
Se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți.
Disfuncție cardiacă semnificativă
Pacienții cu disfuncție cardiacă semnificativă (insuficiență cardiacă congestivă [clasa IIII sau IV clasificarea
NYHA, (New York Heart Association)]; infarct miocardic în decurs de 12 luni de la începutul studiului sau
angina pectorală insuficient controlată terapeutic) au fost excluși din studiile clinice cu pomalidomidă. S-au
raportat evenimente cardiace, care includ insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială
(vezi pct. 4.8), în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac. Se impune
precauție adecvată când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți, inclusiv
monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace.
Sindromul de liză tumorală
Pacienții cu cel mai mare risc de sindrom de liză tumorală sunt cei cu masă tumorală mare înainte de
tratament. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie aplicate măsuri de precauție adecvate.
Tumori primare suplimentare
Tumorile primare suplimentare, cum este cancerul cutanat altul decât melanomul malign, au fost raportate la
pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să evalueze cu atenție
pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening pentru cancer în vederea
identificării tumorilor maligne primare și să înceapă tratamentul conform indicațiilor.
Reacții alergice şi reacţii cutanate severe
După administrarea pomalidomidei s-au raportat cazuri de angioedem, reacție anafilactică și reacții
dermatologice severe, care includ SSJ, NET și RMESS (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informați cu privire la
semnele şi simptomele acestor reacţii de către medicul prescriptor şi trebuie să solicite imediat asistenţă
medicală în cazul în care dezvoltă aceste simptome. Administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz
de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS și nu trebuie
reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții. Pacienților cu antecedente de reacții alergice
grave asociate cu talidomidă sau lenalidomidă au fost excluși din studiile clinice. Acești pacienți pot prezenta
un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate și nu trebuie să li se administreze pomalidomidă. În caz de
erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea
administrării de pomalidomidă. În caz de angioedem și reacție anafilactică, administrarea de pomalidomidă
trebuie oprită definitiv.
Amețeală și stare de confuzie
În asociere cu pomalidomida s-au raportat amețeală și stare de confuzie. Pacienții trebuie să evite situațiile în
care amețeala și starea de confuzie pot reprezenta o problemă și nu trebuie să ia alte medicamente care să
poată provoca amețeală sau stare de confuzie fără să solicite mai întâi recomandări medicale.
Boală pulmonară interstițială (BPI)
În asociere cu pomalidomida s-au observat cazuri de BPI și evenimente asociate, inclusiv pneumonită.
Trebuie efectuată o evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a
simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI. Tratamenul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata
investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat.
Administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor.
Tulburări hepatice
S-au observat concentrații considerabil crescute ale alanin aminotransferazei și bilirubinei la pacienții tratați
cu pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Au existat, de asemenea, cazuri de hepatită care au determinat încetarea
administrării de pomalidomidă. Se recomandă monitorizarea regulată a funcției hepatice pe durata primelor 6
luni de tratament cu pomalidomidă și, ulterior, conform indicațiilor clinice.
Infecții
Reactivarea hepatitei B a fost raportată în cazuri rare la pacienții cu antecedente de infecție cu virusul
hepatitic B (VHB) cărora li s-a administrat pomalidomidă în asociere cu dexametazonă. Unele dintre aceste
cazuri au progresat în insuficiență hepatică acută, determinând încetarea administrării pomalidomidei.
Trebuie să se stabilească statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă.
Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea către un medic
specialist în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu
dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru
anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru
depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
În asociere cu pomalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP),
inclusiv decese. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea
tratamentului cu pomalidomidă. În general, cazurile au fost raportate la pacienții tratați concomitent cu
dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să
monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la
pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau
comportamentale. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care îi
îngrijesc cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care
pacientul nu le observă singur.
Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, imagistica prin rezonanță magnetică
cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin reacția de
polimerizare în lanț (PCR) sau biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ
la PCR pentru evidențierea JCV nu exclude LMP. Pot fi necesare monitorizarea și evaluarea suplimentară,
dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.
În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea
prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de pomalidomidă trebuie definitiv
oprită.
Conținut de sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul pomalidomidei asupra altor medicamente
Nu se anticipează ca pomalidomida să provoace interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere
clinic, din cauza inhibiției sau inducției izoenzimei P450 sau inhibiției transportorilor, atunci când se
administrează cu substraturi ale acestor enzime sau transportori. Nu s-a evaluat din punct de vedere clinic
posibilitatea apariției acestor interacțiuni, incluzând impactul posibil al pomalidomidei asupra farmacocineticii
contraceptivelor orale combinate (vezi pct. 4.4 – Teratogenitate).
Efectele altor medicamente asupra pomalidomidei
Pomalidomida este metabolizată parțial de către CYP1A2 și CYP3A4/5. Este, de asemenea, un substrat
pentru glicoproteina P. Administrarea concomitentă a pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al
CYP3A4/5 și al gp-P sau cu carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5, nu are efect clinic relevant
asupra expunerii la pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al
CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107
%, cu un interval de încredere 90 % [91 % – 124 %] comparativ cu pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul
unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de
metabolism, administrarea concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut
expunerea medie la pomalidomidă cu 125 %, cu un interval de încredere de 90 % [98% – 157 %] comparativ
cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu
ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va
reduce cu 50 %.
Dexametazonă
Administrarea concomitentă de pomalidomidă în doze multiple de până la 4 mg și dexametazonă (un
inductor slab până la moderat al mai multor enzime CYP, incluzând CYP3A) în doză de 20 mg până la 40 mg
la pacienți cu mielom multiplu nu a avut efect asupra farmacocineticii pomalidomidei, comparativ cu
pomalidomida administrată în monoterapie.
Nu se cunoaște efectul dexametazonei asupra warfarinei. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea
strictă a concentrațiilor de warfarină.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace. Dacă o femeie căreia i s-a
administrat tratament cu pomalidomidă rămâne gravidă tratamentul trebuie oprit, iar pacienta trebuie
îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Dacă
rămâne gravidă partenera unui pacient căruia i se administrează pomalidomidă, se recomandă ca femeia
respectivă să fie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie pentru evaluare și
recomandări. Pomalidomida este prezentă în spermă la om. Ca măsură de precauție, toți pacienții de sex
masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe toată durata
tratamentului, în timpul întreruperii dozei și timp de 7 zile după oprirea tratamentului, dacă partenera lor este
gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizeză măsuri contraceptive (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Sarcina
Se anticipează efectul teratogen al pomalidomidei la om. Pomalidomida este contraindicată în timpul sarcinii
și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile de prevenire a
sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă pomalidomida se excretă în laptele uman. După administrare, pomalidomida a fost
detectată în lapte la femelele de șobolan care alăptau. Din cauza reacțiilor adverse posibile ale
pomalidomidei la copii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe
administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru
femeie.
Fertilitatea
S-a descoperit că pomalidomida are un impact negativ asupra fertilității și este teratogenă la animale.
Pomalidomida a traversat bariera feto-placentară și a fost detectată în sângele fetal în urma administrării la
femele gravide de iepure (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pomalidomida are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Au fost raportate oboseală, scăderea nivelului stării de conștiență, confuzie și amețeală după utilizarea
pomalidomidei. Dacă sunt afectați, pacienții trebuie instruiți să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje
și să nu efectueze sarcini periculoase în timp ce sunt tratați cu pomalidomidă.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Tulburările hematologice și limfatice cel mai frecvent raportate au fost neutropenia (54,0 %),
trombocitopenia (39,9 %) și anemia (32,0 %). Alte reacții adverse cel mai frecvent raportate au inclus
neuropatie periferică senzorială (48,2 %), fatigabilitate (38,8 %), diaree (38,1 %), constipație (38,1 %) și
edem periferic (36,3 %). Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost tulburări
hematologice și limfatice, inclusiv neutropenie (47,1 %), trombocitopenie (28,1 %) și anemie (15,1 %).
Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost pneumonia (12,2 %). Alte reacții adverse grave
raportate au inclus febră (4,3 %), infecție a tractului respirator inferior (3,6 %), gripă (3,6 %) embolie
pulmonară (3,2 %), fibrilație atrială (3,2 %) și leziuni renale acute (2,9 %).
Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă
Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul studiilor clinice au fost tulburări hematologice și
limfatice, incluzând anemie (45,7 %), neutropenie (45,3 %) și trombocitopenie (27 %); tulburări generale și
la nivelul locului de administrare, incluzând oboseală (28,3 %), febră (21 %) și edeme periferice (13 %);
infecții și infestări, incluzând pneumonie (10,7 %). Reacțiile adverse de neuropatie periferică au fost
raportate la 12,3 % dintre pacienți, iar reacțiile adverse embolice sau trombotice venoase (ETV) au fost
raportate la 3,3% dintre pacienți. Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost
tulburări hematologice și limfatice, incluzând neutropenie (41,7 %), anemie (27 %) și trombocitopenie (20,7
%); infecții și infestări, incluzând pneumonie (9 %); și tulburări generale și la nivelul locului de administrare,
incluzând oboseală (4,7 %), febră (3 %) și edeme periferice (1,3 %). Reacția adversă gravă cel mai frecvent
raportată a fost pneumonia (9,3 %). Alte reacții adverse grave raportate au inclus neutropenie febrilă (4,0 %),
neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) și reacțiile adverse ETV (1,7 %).
Reacțiile adverse au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de tratament cu
pomalidomidă.
Reacțiile adverse prezentate sub formă tabelară
Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă,
pomalidomidă în asociere cu dexametazonă și observate în cadrul monitorizării după punerea pe piață sunt
prezentate în Tabelul 7 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de frecvență, pentru
toate reacțiile adverse și pentru reacțiile adverse de gradul 3 sau 4.
Frecvențele sunt definite, în conformitate cu ghidurile actuale, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥
1/100 și < 1/10); și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Tabelul 7. Reacțiile adverse (RA) raportate în studiile clinice și după punerea pe piață
Asocierea de tratament Pomalidomidă/ Pomalidomidă/ dexametazonă
bortezomib/dexametazonă
Aparate, sisteme și organe/ Toate Reacțiile Reacțiile
Termen preferat reacțiile adverse de Toate reacțiile adverse de
adverse gradul 3-4 adverse gradul 3-4
Infecții și infestări
Pneumonie Foarte Foarte – –
frecvente frecvente
Pneumonie (infecții bacteriene, – – Foarte frecvente Frecvente
virale și fungice, inclusive infecții
oportuniste)
Bronșită Foarte Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente frecvente
Infecție la nivelul tractului respirator Foarte Frecvente Frecvente Frecvente
superior frecvente
Infecție virală la nivelul tractului Foarte – – –
respirator superior frecvente
Sepsis Frecvente Frecvente – –
Șoc septic Frecvente Frecvente – –
Sepsis neutropenic – – Frecvente Frecvente
Colită cu Clostridium difficile Frecvente Frecvente – –
Bronhopneumonie – – Frecvente Frecvente
Infecție la nivelul tractului respirator Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
Infecție la nivelul tractului respirator Frecvente Frecvente – –
inferior
Infecție pulmonară Frecvente Mai puțin – –
frecvente
Gripă Foarte Frecvente – –
frecvente
Bronșiolită Frecvente Frecvente – –
Infecție la nivelul tractului urinar Foarte Frecvente – –
frecvente
Rinofaringită – – Frecvente –
Herpes zoster – – Frecvente Mai puțin
frecvente
Reactivarea hepatitei B – – Cu frecvență Cu frecvență
necunoscută* necunoscută*
Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)
Carcinom bazocelular Frecvente Mai puțin – –
frecvente
Carcinom cutanat – – Mai puțin Mai puțin
bazocelular frecvente frecvente
Carcinom cutanat cu celule – – Mai puțin Mai puțin
scuamoase frecvente frecvente
Tulburări hematologice și limfatice
Neutropenie Foarte Foarte Foarte frecvente Foarte
frecvente frecvente frecvente
Trombocitopenie Foarte Foarte Foarte frecvente Foarte
frecvente frecvente frecvente
Leucopenie Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Anemie Foarte Foarte Foarte frecvente Foarte
frecvente frecvente frecvente
Neutropenie febrilă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
Limfopenie Frecvente Frecvente – –
Pancitopenie – – Frecvente* Frecvente*
Tulburări ale sistemului imunitar
Angioedem – – Frecvente* Mai puțin
frecvente*
Urticarie – – Frecvente* Mai puțin
frecvente*
Reacție anafilactică Cu frecvență Cu frecvență – –
necunoscută* necunoscută*
Respingere transplant de organ Cu frecvență – – –
solid necunoscută*
Tulburări endocrine
Hipotiroidism Mai puțin – – –
frecvente*
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipokaliemie Foarte Frecvente – –
frecvente
Hiperglicemie Foarte Frecvente – –
frecvente
Hipomagneziemie Frecvente Frecvente – –
Hipocalcemie Frecvente Frecvente – –
Hipofosfatemie Frecvente Frecvente – –
Hiperkaliemie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
Hipercalcemie Frecvente Frecvente – –
Hiponatremie – – Frecvente Frecvente
Apetit alimentar scăzut – – Foarte frecvente Mai puțin
frecvente
Hiperuricemie – – Frecvente* Frecvente*
Sindrom de liză tumorală – – Mai puțin Mai puțin
frecvente* frecvente*
Tulburări psihice
Insomnie Foarte Frecvente – –
frecvente
Depresie Frecvente Frecvente – –
Stare de confuzie – – Frecvente Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatie periferică Foarte Frecvente Frecvente Mai puțin
senzorială frecvente frecvente
Amețeală Foarte Mai puțin Frecvente Mai puțin
frecvente frecvente frecvente
Tremor Foarte Mai puțin Frecvente Mai puțin
frecvente frecvente frecvente
Sincopă Frecvente Frecvente – –
Neuropatie periferică Frecvente Frecvente – –
senzorio-motorie
Parestezie Frecvente – – –
Disgeuzie Frecvente – – –
Reducerea stării de conștiență – – Frecvente Frecvente
Hemoragie intracraniană – – Frecvente* Mai puțin
frecvente*
Accident vascular cerebral – – Mai puțin Mai puțin
frecvente* frecvente*
Tulburări oculare
Cataractă Frecvente Frecvente – –
Tulburări acustice și vestibulare
Vertij – – Frecvente Frecvente
Tulburări cardiace
Fibrilație atrială Foarte Frecvente Frecvente* Frecvente*
frecvente
Insuficiență cardiacă – – Frecvente* Frecvente*
Infarct miocardic – – Frecvente* Mai puțin
frecvente*
Tulburări vasculare
Tromboză venoasă profundă Frecvente Mai puțin Frecvente Mai puțin
frecvente frecvente
Hipotensiune arterială Frecvente Frecvente – –
Hipertensiune arterială Frecvente Frecvente – –
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Dispnee Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Tuse Foarte – Foarte frecvente Mai puțin
frecvente frecvente
Embolie pulmonară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Epistaxis – – Frecvente* Mai puțin
frecvente*
Boală pulmonară interstițială – – Frecvente* Mai puțin
frecvente*
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Vărsături Foarte Frecvente Frecvente Frecvente
frecvente
Greață Foarte Mai puțin Foarte frecvente Mai puțin
frecvente frecvente frecvente
Constipație Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Durere abdominală Foarte Frecvente – –
frecvente
Durere abdominală Frecvente Mai puțin – –
superioară frecvente
Stomatită Frecvente Mai puțin – –
frecvente
Xerostomie Frecvente – – –
Distensie abdominală Frecvente Mai puțin – –
frecvente
Hemoragie gastro-intestinală – – Frecvente Mai puțin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
Hiperbilirubinemie – – Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Hepatită – – Mai puțin –
frecvente*
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupție cutanată tranzitorie Foarte Frecvente Frecvente Frecvente
frecvente
Prurit – – Frecvente –
Reacție la medicament cu eozinofilie – – Cu frecvență Cu frecvență
și simptome sistemice necunoscută* necunoscută*
Necroliză epidermică toxică – – Cu frecvență Cu frecvență
necunoscută* necunoscută*
Sindrom Stevens-Johnson – – Cu frecvență Cu frecvență
necunoscută* necunoscută*
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Slăbiciune musculară Foarte Frecvente – –
frecvente
Dorsalgie Foarte Frecvente – –
frecvente
Durere osoasă Frecvente Mai puțin Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Spasme musculare Foarte – Foarte frecvente Mai puțin
frecvente frecvente
Tulburări renale și ale căilor urinare
Leziuni renale acute Frecvente Frecvente – –
Leziuni renale cronice Frecvente Frecvente – –
Retenție urinară Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Insuficiență renală – – Frecvente Frecvente
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Durere pelvină Frecvente Frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Fatigabilitate Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Febră Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Edem periferic Foarte Frecvente Foarte frecvente Frecvente
frecvente
Durere toracică non-cardiacă Frecvente Frecvente – –
Edem Frecvente Frecvente – –
Investigații diagnostice
Alanin aminotransferază Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente
crescută
Scădere în greutate Frecvente Frecvente – –
Scăderea numărului de neutrofile – – Frecvente Frecvente
Scăderea numărului de leucocite – – Frecvente Frecvente
Scăderea numărului de trombocite – – Frecvente Frecvente
Creșterea concentrației – – Frecvente* Mai puțin
sanguine de acid uric frecvente*
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Cădere Frecvente Frecvente – –
* Raportate în utilizarea după punerea pe piață.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Frecvențele prezentate la acest punct provin din studii clinice la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu
pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (Pom+Btz+Dex) sau cu dexametazonă
(Pom+Dex).
Teratogenitatea
Pomalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță
cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a
demonstrat că pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de
organogeneză majoră (vezi pct. 4.6. și 5.3). Dacă pomalidomida este utilizată în timpul sarcinii se anticipează
un efect teratogen al pomalidomidei la om (vezi pct. 4.4).
Neutropenia și trombocitopenie
Neutropenia a apărut la un procent de până la 54,0 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) (și la 47,1 % dintre
pacienți (Pom+Btz+Dex) a fost de gradul 3 sau 4). Neutropenia a dus la oprirea tratamentului cu
pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți și a fost rareori gravă.
Neutropenia febrilă (NF) a fost raportată la 3,2 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 6,7 % dintre pacienți
(Pom+Dex), și a fost raportată ca fiind gravă la 1,8 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 4,0 % dintre
pacienți (Pom+Dex) (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Trombocitopenia a apărut la 39,9 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 27,0 % dintre pacienții
(Pom+Dex). Trombocitopenia a fost de gradul 3 sau 4 la 28,1 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 20,7 %
dintre pacienți (Pom+Dex), a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți
(Pom+Btz+Dex) și la 0,7 % dintre pacienți (Pom+Dex), și a fost raportată ca fiind gravă la 0,7 % dintre
pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 1,7 % dintre pacienți (Pom+Dex) (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Neutropenia și trombocitopenia au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de
tratament cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, sau în asociere cu dexametazonă.
Infecție
Infecția a fost cea mai frecventă reacție toxică non-hematologică.
Infecția a apărut la 83,1 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 55,0 % dintre pacienți (Pom+Dex) (iar la
34,9 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 24,0 % dintre pacienții (Pom+Dex) a fost de gradul 3 sau 4).
Infecția la nivelul tractului respirator superior și pneumonia au fost cele mai frecvente infecții apărute.
Infecțiile letale (de gradul 5) au apărut la 4,0 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 2,7 % dintre pacienții
(Pom +Dex). Infecțiile au dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 3,6 % dintre pacienți
(Pom+Btz+Dex) și la 2,0 % dintre pacienții (Pom+Dex).
Evenimente tromboembolice
Profilaxia cu acid acetilsalicilic (și alte anticoagulante la pacienții cu risc crescut) a fost obligatorie pentru
toți pacienții participanți în studiile clinice. Se recomandă terapie anticoagulantă (cu excepția cazurilor în care
există contraindicații) (vezi pct. 4.4).
Evenimentele tromboembolice venoase (ETV) au apărut la 12,2 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 3,3
% dintre pacienți (Pom+Dex) (iar la 5,8 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 1,3 % dintre pacienții
(Pom+Dex) a fost de gradul 3 sau 4). ETV au fost raportate ca fiind grave la 4,7 % dintre pacienții
(Pom+Btz+Dex) și la 1,7 % dintre pacienții (Pom+Dex), nu au fost raportate reacții letale și ETV au fost
asociate cu oprirea administrării pomalidomidei la un procent de până la 2,2 % dintre pacienții
(Pom+Btz+Dex).
Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 și durere în cursul a 14 zile anterior randomizării au fost
excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică a apărut la 55,4 % dintre pacienți (10,8 % gradul 3; 0,7 %
gradul 4). Ratele ajustate la expunere au fost comparabile între grupele de tratament.
Aproximativ 30% dintre pacienții care au prezentat neuropatie periferică au avut istoric de neuropatie la
momentul inițial. Neuropatia periferică a dus la încetarea tratamentului cu bortezomib la aproximativ 14,4 %
dintre pacienți, cu pomalidomidă la 1,8 % și, respective, cu dexametazonă la 1.8 % dintre pacienți în grupul
cu Pom+Btz+Dex și la 8,9 % dintre pacienți în grupul cu Btz+Dex.
Neuropatie periferică – Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă
Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică
a apărut la 12,3% dintre pacienți (1,0 % au fost cazuri de gradul 3 sau 4). Nicio reacție de neuropatie periferică
nu a fost raportată ca fiind gravă, iar neuropatia periferică a dus la oprirea administrării dozei la 0,3 % dintre
pacienți (vezi pct. 4.4).
Hemoragie
Au fost raportate tulburări hemoragice în asociere cu pomalidomida, în special la pacienții cu factori de risc
cum sunt medicamentele concomitente care cresc susceptibilitatea la sângerare. Evenimentele hemoragice au
inclus epistaxis, hemoragie intracraniană și hemoragie gastro-intestinală.
Reacții alergice şi reacţii cutanate severe
Au fost raportate angioedem, reacție anafilactică și reacție cutanată severă, care include SSJ, TEN sau
RMESS în cazul utilizării pomalidomidei. Pacienţilor cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate
cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă (vezi pct.
4.4).
Copii și adolescenți
Reacțiile adverse raportate la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani) cu tumori
cerebrale recurente sau progresive au fost consecvente cu profilul de siguranță cunoscut al pomalidomidei la
pacienții adulți (vezi pct. 5.1).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Au fost evaluate doze de pomalidomidă de până la 50 mg sub formă de doză unică la voluntarii sănătoși fără
a se raporta reacții adverse grave legate de supradozaj. S-au studiat doze de până la 10 mg sub formă de doze
multiple, o dată pe zi, la pacienții cu mielom multiplu, fără a se raporta reacții adverse grave legate de
supradozaj. Toxicitatea care a limitat doza a fost mielosupresia. În studiile efectuate, s- a descoperit că
pomalidomida se elimină prin hemodializă.
În eventualitatea unui supradozaj este recomandat tratamentul de susținere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, Alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX06.
Mecanism de acțiune
Pomalidomida prezintă activitate antitumorală și antimielomatoasă directă, activități imunomodulatoare și
inhibă suportul celulelor stromale de creștere a celulelor tumorale în mielomul multiplu. În mod specific,
pomalidomida inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale hematopoietice. În plus,
pomalidomida inhibă proliferarea liniilor celulare în mielomul multiplu rezistent la lenalidomidă și are
acțiune sinergică cu dexametazona în inducerea apoptozei celulelor tumorale, atât în liniile celulare sensibile
la lenalidomidă cât și în cele rezistente la lenalidomidă.
Pomalidomida amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor natural killer (NK) și
inhibă producerea citochinelor proinflamatorii (de exemplu FNT-α și IL-6) de către monocite. De asemenea,
pomalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării și a adeziunii celulelor endoteliale.
Pomalidomida se leagă direct de proteina cereblon (CRBN), care face parte din complexul E3 ligază, care
include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4
(CUL4) și reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1) și poate inhiba auto-ubicuitarea CRBN în cadrul
complexului. Ligazele ubicuitinei E3 sunt responsabile de poli-ubicuitarea unei varietăți de proteine de
substrat și pot explica parțial efectele pleiotropice celulare observate în cazul tratamentului cu pomalidomidă.
În prezența pomalidomidei in vitro, proteinele de substrat Aiolos și Ikaros sunt țintite pentru ubicuitare și
degradare consecutivă ducând la efecte citotoxice și imunomodulatoare directe.
In vivo, terapia cu pomalidomidă a dus la reducerea nivelurilor de Ikaros la pacienții cu mielom multiplu
recidivant, refractar la lenalidomidă.
Eficacitate și siguranță clinică
Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă cu doză scăzută
(Pom+Btz+Dex-DS) a fost comparată cu bortezomib și dexametazonă cu doză scăzută (Btz+Dex-DS) într-un
studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim deschis (CC-4047-MM-007), la pacienți adulți cu
mielom multiplu tratați anterior, la care s-a administrat cel puțin o schemă terapeutică anterioară ce a inclus
lenalidomidă și care au prezentat progresia bolii în timpul sau după ultima terapie. Un total de 559 de
pacienți au fost înrolați și randomizați în studiu: 281 în grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-DS și 278 în
grupul de tratament cu Btz+Dex-DS. 54% dintre pacienți au fost de sex masculin, cu vârsta mediană pentru
populația generală de 68 de ani (min, max: 27, 89 ani). Aproximativ 70% dintre pacienți au fost refractari la
lenalidomidă (71,2 % în grupul Pom+Btz+Dex- DS, 68,7% în grupul Btz+Dex-DS). Aproximativ 40% dintre
pacienți au fost la prima recidivă și la aproximativ 73% dintre pacienți s-a administrat bortezomib ca
tratament anterior.
Pacienților din grupul de tratament cu Pom+Btz+Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe cale orală
în Zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Bortezomib (1,3 mg/m2/doză) a fost administrat
pacienților din ambele grupe de studiu în Zilele 1, 4, 8 și 11 ale unui ciclu de 21 de zile pentru Ciclurile 1
până la 8; și în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile pentru Ciclurile 9 și ulterior: Dexametazona cu doză
scăzută (20 mg/zi [≤ 75 ani] sau 10 mg/zi [> 75 ani]) a fost administrată pacienților din ambele grupe de
studiu în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale unui ciclu de 21 zile pentru Ciclurile 1 până la 8; și în Zilele 1, 2, 8
și 9 ale fiecărui ciclu ulterior de 21 de zile începând cu Ciclul 9. Dozele au fost reduse și tratamentul a fost
întrerupt temporar sau oprit după necesități, pentru gestionarea toxicității (vezi pct. 4.2).
Criteriul principal de eficacitate primară a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) conform evaluării
de către Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului (Independent Response Adjudication
Committee – IRAC) pe baza criteriilor IMWG, utilizând populația cu intenție de tratament (IdT). După o
perioadă mediană de urmărire de 15,9 luni, timpul median de SFPB a fost 11,20 luni (IÎ 95%: 9,66; 13,73)
pentru grupul Pom+Btz+Dex-DS. Pentru grupul Btz+Dex-DS, timpul median de SFPB a fost 7,1 luni (IÎ
95%: 5,88; 8,48).
Rezumatul datelor generale privind eficacitatea este prezentat în Tabelul 8, utilizând 26 oct 2017 ca dată de
referință a încetării colectării datelor.
Curba Kaplan-Meier pentru SFPB pentru populația IdT este prezentată în Figura 1.
Tabelul 8. Rezumatul datelor generale privind eficacitatea
Pom+Btz+Dex-DS Btz+Dex-DS
(N = 281) (N = 278)
SFPB (luni)
Timp mediana (IÎ 95%)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48)
RRc (IÎ 95%), valoarea pd 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001
RGR, n (%) 82,2% 50,0%
RCs 9 (3,2) 2 (0,7)
RC 35 (12,5) 9 (3,2)
RPFB 104 (37,0) 40 (14,4)
RP 83 (29,5) 88 (31,7)
Rct (IÎ 95%)e, valoarea pf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001
DR (luni)
Timp mediana (IÎ 95%)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78)
RRc (IÎ 95%) 0,76 (0,56; 1,02)
Btz = bortezomib; IÎ = Interval de încredere; RC = Răspuns complet; DR = Durata răspunsului; RR = Raport de risc; Dex- DS = dexametazonă cu doză
scăzută;
Rct = Raportul cotelor; RGR = Rata generală de răspuns; SFPB = Supraviețuirea fără progresia bolii; POM = pomalidomidă; RP = Răspuns parțial;
Rcs = Răspuns complet stringent; RPFB = Răspuns parțial foarte bun.
a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.
b IÎ95% privind mediana.
c Pe baza modelului Cox de risc proporțional.
d Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat.
e Raportul de probabilitate este pentru Pom+Btz+Dex-DS:Btz+Dex-DS.
f Valoarea p este bazată pe un test CMH stratificat în funcție de vârstă (<=75 față de >75), Numărul anterior de scheme terapeutice
anti- mielom (1 față de >1), și valoarea Beta-2 microglobulinei la selecție (< 3,5 mg/l față de ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l față de > 5,5
mg/l).
Durata mediană a tratamentului a fost 8,8 luni (12 cicluri de tratament) pentru grupul Pom+Btz+Dex- DS și
4,9 luni (7 cicluri de tratament) pentru grupul Btz+Dex-DS.
Avantajul SFPB a fost mai pronunțat la pacienții la care s-a administrat o singură linie terapeutică anterioară.
La pacienții la care s-a administrat 1 linie terapeutică anti-mielom anterioară, timpul median al SFPB a fost
20,73 luni (IÎ 95%: 15,11; 27,99) pentru grupul Pom + Btz + Dex-DS și 11,63 luni (IÎ 95%: 7,52; 15,74)
pentru grupul Btz + Dex-DS. O reducere a riscului de 46% a fost observată la tratamentul Pom + Btz + Dex-
DS (RR = 0,54, IÎ 95%: 0,36; 0,82).
Figura 1. Supraviețuire fără progresia bolii pe baza revizuirii IRAC a răspunsului, conform
criteriilor IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT).
1.0 1: POM+BTZ+DEX-DS
2: BTZ+DEX-DS
0.9 Evenimente: 1 = 154, 2 = 162
Valoarea-p log rank = <.0001 (bilateral)
0.8 RR (1vs 2) (IÎ95%): 0.61 (0.49, 0.77)
ilo KM mediana ȋn luni (IÎ95%): 1 = 11.20 (9.66, 13.73)
b
0.7 a 2 = 7.10 (5.88, 8.48)
is
e
rg
0.6 o
rp
ă
0.5
e
ră
f
riu
0.4 țe
iv
a
rp
0.3 u
e
d
s
0.2 a ta
R
0.1
0.0
Numărul de pacienți expuși
riscului
SFPB – Timp de la Randomizare (luni)
Data de referință: 26 oct. 2017
Conform analizei finale pentru Supraviețuirea globală (SG), utilizând 13 mai 2022 ca dată de referinţă a
ȋncetării colectării datelor (perioadă mediană de monitorizare de 64,5 luni), timpul median de SG conform
estimărilor Kaplan-Meier a fost 35,6 luni pentru grupul Pom + Btz + Dex-DS și 31,6 luni pentru grupul Btz +
Dex-DS; RR = 0,94, IÎ 95%: -0,77, 1,15, cu o rată generală a evenimentelor de 70,0 %. Analiza SG nu a fost
ajustată pentru a lua în considerare terapiile administrate ulterior.
Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă
Eficacitatea și siguranța pomalidomidei în asociere cu dexametazona au fost evaluate în cadrul unui studiu
clinic de fază III, multicentric, randomizat, deschis (CC-4047-MM-003), în care tratamentul cu pomalidomidă
și dexametazonă în doză scăzută (POM + Dex-DS) a fost comparat cu dexametazona în doză crescută (Dex-
DC), în monoterapie, la pacienți adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, tratați anterior, cărora li s-au
administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și la care s-
a demonstrat progresia bolii la ultimul tratament. În studiu au fost înrolați în total 455 pacienți: 302 în grupul
de tratament cu POM + Dex-DS și 153 în grupul de tratament cu Dex-DC. Majoritatea pacienților au fost de
sex masculin (59%) și aparțineau rasei albe (79%); vârsta mediană pentru populația generală a fost de 64 ani
(min, max: 35, 87 ani).
Pacienților din grupul cu POM + Dex-DS li s-a administrat pomalidomidă 4 mg pe cale orală, în zilele 1 – 21
ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dex-DS (40 mg) a fost administrată o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui
ciclu de 28 zile. Pentru grupul Dex-DC, dexametazona (40 mg) a fost administrată o dată pe zi în zilele 1- 4, 9
- 12 și 17- 20 ale unui ciclu de 28 zile. Pacienții cu vârsta > 75 ani au început tratamentul cu dexametazonă 20
mg. Tratamentul a continuat până când pacienții au prezentat progresia bolii.
Criteriul principal de eficacitate primară a fost supraviețuirea fără progresia bolii conform criteriilor Grupului
internațional de lucru pentru mielomul multiplu (International Myeloma Working Group (IMWG)). Pentru
populația cu intenție de tratament (Idt), timpul median de SFPB, verificat de Comitetul independent de decizie
și revizie (Independent Review Adjudication Committee – IRAC) pe baza criteriilor IMWG, a fost de 15,7
săptămâni (IÎ95%: 13,0; 20,1) în grupul POM + DEX-DS; rata estimată de supraviețuire în absența
evenimentelor la 26 săptămâni a fost de 35,99% (±3,46). În grupul Dex-DC, timpul median de SFPB a fost de
8,0 săptămâni (IÎ95%: 7,0; 9,0); rata estimată de supraviețuire în absența evenimentelor la 26 săptămâni a fost
de 12,15% (±3,63%).
SFPB a fost evaluată la mai multe subgrupuri relevante: sex, rasă, status de performanță ECOG, factori de
stratificare (vârstă, populația cu boală, tratamente anterioare împotriva mielomului [2, > 2]), parametrii
selectați de semnificație prognostică (concentrația inițială de beta-2 microglobulină, concentrația inițială de
albumină, insuficiența renală inițială și riscul citogenetic) și expunerea și răspunsul refractar la alte tratamente
anterioare împotriva mielomului. Indiferent de subgrupul evaluat, SFPB a fost în general compatibilă cu cea
observată la populația Idt pentru ambele grupe de tratament.
SFPB este prezentată pe scurt în Tabelul 9 pentru populația Idt. Curba Kaplan-Meier pentru SFPB pentru
populația IdT este prezentată în Figura 2.
Tabelul 9: Timpul de supraviețuire fără progresia bolii conform revizuirii IRAC pe baza
criteriilor IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT)
POM+Dex-DS Dex-DC
(N=302) (N=153)
Supraviețuire fără progresia bolii (SFPB), N 302 (100,0) 153 (100,0)
Cenzurați, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7)
Cu progresie a bolii/Decedați, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3)
Timp de supraviețuire fără progresia bolii (săptămâni)
Mediana 15,7 8,0
Bilateral IÎ95%b [13,0; 20,1] [7,0; 9,0]
Raport de risc (POM+Dex-DS:Dex- DC) bilateral IÎ 95%c
0,45 [0,35; 0,59]
Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001
Observație: IÎ=Interval de încredere; IRAC=Independent Review Adjudication Committee (Comitet independent de decizie și revizie);
NE = Nu poate fi estimat.
a Mediană bazată pe estimarea Kaplan-Meier.
b interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire fără progresia bolii.
c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament, stratificate în funcție de
vârstă (≤75 față de >75), populația cu boală (refractară atât la lenalidomidă cât și la bortezomib față de nerefractară la ambele substanțe
active) și numărul anterior al tratamentelor împotriva mielomului (=2 față de >2).
d Valoarea p se bazează pe testul log-rank stratificat, cu aceeași factori de stratificare ca și modelul Cox de mai
sus.
Data de referință: 07 Sep 2012
Figura 2. Supraviețuirea fără progresia bolii pe baza revizuirii IRAC a răspunsului,
conform criteriilor IMWG (testul Log Rank stratificat) (populația IdT)
1,0
DEX-DC
POM+DEX-DS
0,8
0,6
ițn
e
ic
a
p
e
d
tn
0,4 e c
o
r
P
0,2
POM+DEX-DS vs DEX-DC
valoarea-p log rank = <0,001 (bilateral)
RR (IÎ95%) 0,45 (0,35; 0,59)
Evenimente: POM+DEX-DS =164/302 DEX-DC =103/153
0,0
0 13 26 39 52 65
Supraviețuirea fără progresia bolii (săptămâni)
Data de referință: 07 Sep 2012
Supraviețuirea globală a reprezentat criteriul final secundar fundamental al studiului. Un număr
total de 226 (74,8%) pacienți cu POM + DEX-DS și 95 (62,1%) pacienți cu Dex-DC erau în
viață la data de referință (07 Sep 2012). Timpul median de supraviețuire globală (SG) conform
estimărilor Kaplan- Meier nu a fost atins pentru grupul cu POM + DEX-DS, dar se anticipează
că este de cel puțin 48 săptămâni, adică limita inferioară a IÎ95%. Timpul median de
supraviețuire globală (SG) pentru grupul cu Dex-DC a fost de 34 săptămâni (IÎ95%: 23,4; 39,9).
Rata fără evenimente la 1 an a fost de 52,6% (± 5,72%) pentru grupul cu POM + DEX-DS și de
28,4% (± 7,51%) pentru grupul cu Dex-DC. Diferența privind SG între cele două grupe de
tratament a fost semnificativă statistic (p < 0,001).
Supraviețuirea globală este prezentată pe scurt în Tabelul 10 pentru populația IdT. Curba
Kaplan- Meier pentru SG pentru populația IdT este prezentată în Figura 3.
Pe baza rezultatelor criteriilor finale SFPB și SG Comitetul de monitorizare a datelor, stabilit
pentru acest studiu, a recomandat ca studiul să fie finalizat și ca pacienții din grupul Dex-DC să
fie transferați în grupul POM + DEX-DS.
Tabelul 10. Supraviețuirea globală: Populația IdT
POM+Dex-DS Dex-DC
Date statistice (N=302) (N=153)
N 302 (100,0) 153 (100,0)
Cenzurați n (%) 226 (74,8) 95 (62,1)
Decedați n (%) 76 (25,2) 58 (37,9)
POM+Dex-DS Dex-DC
Date statistice (N=302) (N=153)
Timp de supraviețuire Mediana NE 34,0
(săptămâni)
IÎ 95% bilateralb [48,1, NE] [23,4; 39,9]
Raport de risc (POM+Dex-DS:Dex-DC) 0,53[0,37; 0,74]
[IÎ 95% bilateralbc]
Valoarea-p a testului Log-Rank bilaterald <0,001
Observație: IÎ=Interval de încredere. NE = Nu poate fi estimat.
a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier.
b Interval de încredere 95% privind timpul median de supraviețuire generală.
c Pe baza modelului Cox de risc proporțional, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament.
d Valoarea –p se batează pe testul log-rank
nestratificat. Data de referință: 07 Sep 2012
Figura 3. Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (populația IdT)
1,0
DEX-DC
POM+DEX-DS
0,8
ițn 0,6
e
ic
a
p
e
d
lu 0,4
tn
e c POM+DEX-DS vs DEX-DC
o
r Valoarea-p log rank=<0,001 (bilateral)
P
0,2 RR (IÎ95%) 0,53 (0,37; 0,74)
KM mediana: POM+DEX-DS =NE [48.1, NE]
KM mediana: DEX-DC = 34,0[23,4; 39,9]
Evenimente: POM+DEX-DS =75/284 DEX-DC =56/139
0,0
0 13 26 39 52 65
Supraviețuirea globală (săptămâni)
Referință: 07 Sep 2012
Copii și adolescenți
În cadrul unui studiu de fază 1, în regim deschis, cu un singur braț și cu creșterea dozei, doza maximă tolerată
(DMT) și/sau doza recomandată în fază 2 (DRF2) de pomalidomidă la pacienții copii și adolescenți au fost
stabilite la 2,6 mg/m2/zi, pe cale orală, în Ziua 1 până în Ziua 21 a unui ciclu repetat de 28 de zile.
Eficacitatea nu a fost demonstrată în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, deschis, cu grupuri paralele,
desfășurat la 52 de pacienți copii și adolescenți tratați cu pomalidomidă, cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani și
cu gliom, meduloblastom, ependimom sau gliom pontin intrinsec difuz (GPID) de grad înalt, recurente sau
progresive, a căror localizare primară era în sistemul nervos central (SNC).
În cadrul studiului de fază 2, doi pacienți din grupul cu gliom de grad înalt (N=19) au obținut răspunsul,
conform definiției din protocol; unul dintre acești pacienți a obținut un răspuns parțial (RP) și celălalt pacient
a obținut stabilizarea bolii (SB) pe termen lung, ceea ce a dus la un răspuns obiectiv (RO) și o rată SB pe
termen lung de 10,5% (IÎ 95%: 1,3; 33,1). Un pacient din grupul cu ependimom (N=9) a obținut SB pe
termen lung, ceea ce a dus la RO și o rată SB pe termen lung de 11,1% (IÎ 95%: 0,3, 48,2). Nu s-au constatat
RO sau SB pe termen lung confirmate la niciunul dintre pacienții evaluabili din grupul cu gliom pontin
intrinsec difuz (GPID) (N=9) sau grupul cu meduloblastom (n=9). Niciunul dintre cele 4 grupuri paralele
evaluate în acest studiu de fază 2 nu a întrunit criteriul final de evaluare primar de răspuns obiectiv sau rată a
stabilizării bolii pe termen lung.
Profilul de siguranță general al pomalidomidei la pacienții copii și adolescenți a fost consecvent cu profilul
de siguranță cunoscut la adulți. Parametrii farmacocinetici (FC) au fost evaluați în cadrul unei analize de
farmacocinetică integrată din studiile de fază 1 și fază 2, din care a rezultat că nu există nicio diferență
semnificativă față de parametrii observați la pacienții adulți (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Pomalidomida este absorbită atingând concentrația plasmatică maximă (C ) într-un interval cuprins între 2
max
și 3 ore, iar absorbția este de cel puțin 73% după administrarea unei doze unice orale.
Expunerea sistemică (ASC) a pomalidomidei crește aproximativ linear și proporțional cu creșterea dozei. În
urma administrării unor doze repetate, pomalidomida are o rată de acumulare cuprinsă între 27 și 31% pe
ASC.
Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi și cu un conținut caloric ridicat încetinește rata
absorbției, scăzând C plasmatică medie cu aproximativ 27%, dar are efect minim asupra gradului de
max
absorbție globală, rezultând o diminuare de 8% a ASC medii. Prin urmare, pomalidomida poate fi
administrată cu sau fără alimente.
Distribuție
La starea de echilibru, pomalidomida are un volum mediu aparent de distribuție (Vd/F) cuprins între 62 și 138
l. La subiecții sănătoși, pomalidomida se distribuie în spermă cu o concentrație de aproximativ 67% din
concentrația plasmatică la 4 ore de la administrarea dozei (T aproximativ) după 4 zile de la administrarea
max
unei doze de 2 mg o dată pe zi. In vitro, legarea enantiomerilor pomalidomidei de proteine în plasma umană
este cuprinsă între 12% și 44% și nu depinde de concentrație.
Metabolizare
In vivo, pomalidomida este componenta circulantă majoră (aproximativ 70% din radioactivitatea în plasmă)
la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat o doză orală unică de pomalidomidă-[14C] (2 mg). Nu au existat
metaboliți la >10% față de componenta de origine sau radioactivitatea totală în plasmă.
Căile metabolice principale ale radioactivității excretate sunt hidroxilarea urmată de glucuronidare sau
hidroliza. In vitro, CYP1A2 și CYP3A4 au fost identificate ca fiind enzimele principale implicate în
hidroxilarea pomalidomidei mediată de CYP, cu CYP2C19 și CYP2D6 având contribuții minore
suplimentare. In vitro, pomalidomida este și un substrat al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă a
pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5 și gp-P, sau cu carbamazepină, un
inductor puternic al CYP3A4/5, nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la
pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al CYP1A2, cu
pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107%, cu un
interval de încredere 90% [91% – 124%] comparativ cu administrarea de pomalidomidă și ketoconazol. În
cadrul unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la
modificările de metabolism, administrarea concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a
crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 125%, cu un interval de încredere de 90% [98% – 157%]
comparativ cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de
exemplu ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se
va reduce cu 50%.
Administrarea pomalidomidei la fumători, fiind cunoscut că fumatul de tutun induce izoforma CYP1A2, nu a
avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la pomalidomidă, comparativ cu
expunerea la pomalidomidă observată la nefumători.
Pe baza datelor in vitro, pomalidomida nu este inhibitor sau inductor al izoenzimelor sistemului citocrom P-
450 și nu inhibă niciunul dintre transportorii de medicamente care au fost studiați. Nu se preconizează
interacțiuni relevante din punct de vedere clinic atunci când pomalidomida este administrată concomitent cu
substraturi ale acestor căi metabolice.
Eliminare
Pomalidomida se elimină cu un timp median de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 9,5 ore
la subiecții sănătoși și de aproximativ 7,5 ore la pacienții cu mielom multiplu. Pomalidomida are un
clearance mediu total în organism (Cl/F) de aproximativ 7-10 l/oră.
În urma unei administrări unice orale de pomalidomidă [14C] (2 mg) la subiecți sănătoși, aproximativ 73% și
15% din doza radioactivă se elimină prin urină și, respectiv, materii fecale, cu aproximativ 2% și 8% din
carbonul radioactiv dozat eliminat sub formă de pomalidomidă în urină și materii fecale.
Pomalidomida este metabolizată extensiv înaintea excreției, metaboliții rezultanți fiind eliminați în principal
prin urină. Cei 3 metaboliți principali în urină (formați prin hidroliză sau hidroxilare cu glucuronidare
succesivă) reprezintă aproximativ 23%, 17%, și, respectiv, 12%, din doza în urină.
Metaboliții dependenți de CYP reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală eliminată, în timp ce
metaboliții hidrolitici indepedenți de CYP reprezintă aproximativ 25%, iar excreția pomalidomidei sub formă
nemodificată reprezintă aproximativ 10% (2% în urină și 8% în materii fecale).
Farmacocinetica (FC) populațională
Pe baza analizei farmacocinetice populaționale utilizând un model bicompartimentat, subiecții sănătoși și
pacienții cu mielom multiplu au prezentat valori comparabile ale clearance-ului aparent (CL/F) și ale
volumului central aparent de distribuție (V /F). În țesuturile periferice, pomalidomida a fost captată în mod
preferențial de tumori, cu valori ale clearance-ului pentru distribuție periferic aparent (Q/F) și ale volumului
periferic aparent de distribuție (V /F) de 3,7 ori și, respectiv, de 8 ori mai mari decât cele ale subiecților
sănătoși.
Copii și adolescenți
După administrarea unei singure doze orale de pomalidomidă la copii și adulți tineri cu tumoră cerebrală
primară recurentă sau progresivă, valoarea mediană a T a fost de 2 până la 4 ore post-doză și a corespuns
max
cu valorile mediei geometrice a C (CV%) de 74,8 (59,4%), 79,2 (51m7%) și 104 (18,3%) ng/ml la niveluri
max
ale dozei de 1,9; 2,6 și, respectiv, 3,4 mg/m2. Valorile ASC și ASC au urmat tendințe similare, cu o
0-24 0-inf
expunere totală încadrată în intervalul de aproximativ 700 până la 800 ore·ng/ml la cele 2 doze mai scăzute și
de aproximativ 1200 ore·ng/ml la doza crescută. Estimările timpului de înjumătățire s-au încadrat în
intervalul de aproximativ 5 până la 7 ore.
Nu au existat tendințe clare atribuibile stratificării în funcție de vârstă și administrarea de steroizi la DMT.
În ansamblu, datele sugerează că ASC a crescut aproape proporțional cu creșterea dozei de pomalidomidă, în
timp ce valoarea C a fost, în general, mai puțin decât proporțională.
max
Farmacocinetica pomalidomidei după administrarea pe cale orală a nivelurilor de doză de 1,9 mg/m2/zi până
la 3,4 mg/m2/zi a fost stabilită la 70 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 20 de ani, în cadrul unei analize
integrate în studiul de fază 1 și studiul de fază 2 privind tumorile cerebrale recurente sau progresive la copii
și adolescenți. Profilurile curbei concentrației în timp a pomalidomidei au fost descrise în mod adecvat
printr-un model FC compartimentat cu absorbția și eliminarea de prim grad.
Pomalidomida a prezentat o FC liniară și independentă de timp, cu variabilitate moderată. Valorile obișnuite
ale Cl/F, Vc/F, Ka, latenței pomalidomidei au fost de 3,94 l/oră, 43,0 l, 1,45 ore-1 și, respectiv, 0,454 ore.
Timpul de înjumătățire terminal prin eliminare pentru pomalidomidă a fost de 7,33 ore. Cu excepția
suprafeței corporale, niciuna dintre covariabilele testate, care includ vârsta și sexul, nu a afectat
farmacocinetica pomalidomidei. Deși suprafața corporală a fost identificată drept o covariabilă semnificativă
statistic a valorile Cl/F și Vc/F ale pomalidomidei, impactul suprafeței corporale asupra parametrilor de
expunere a fost considerat irelevant din punct de vedere clinic.
În general, nu există nicio diferență semnificativă între farmacocinetica pomalidomidei la pacienții copii și la
cei adulți.
Vârstnici
Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale la subiecți sănătoși și la pacienți cu mielom multiplu, nu s-a
observat nicio influență semnificativă a vârstei (19-83 ani) asupra clearance-ului oral al pomalidomidei. În
studiile clinice, nicio ajustare a dozei nu a fost necesară la pacienții vârstnici (> 65 ani) expuși la
pomalidomidă(vezi pct. 4.2).
Insuficiență renală
Analizele farmacocinetice populaționale au evidențiat că parametrii farmacocinetici ai pomalidomidei nu au
fost afectați în mod remarcabil la pacienții cu insuficiență renală (definit în funcție de clearance- ul
creatininei sau rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe]), comparativ cu pacienții cu funcție renală
normală (ClCr ≥ 60 ml/minut). Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a fost de
98,2%, cu un interval de încredere de 90% [77,4% până la 120,6%], la pacienții cu insuficiență renală
moderată (RFGe ≥ 30 până la ≤ 45 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.
Expunerea la pomalidomidă conform ASC normalizată medie a fost de 100,2%, cu un interval de încredere
de 90% [79,7% până la 127,0%], la pacienții cu insuficiență renală severă care nu necesită dializă (ClCr < 30
sau RFGe < 30 ml/minut/1,73 m2), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Expunerea la
pomalidomidă conform ASC normalizată medie a crescut cu 35,8%, cu un IÎ 90% [7,5% până la 70,0%], la
pacienții cu insuficiență renală severă care necesită dializă (ClCr < 30 care necesită dializă), comparativ cu
pacienții cu funcție renală normală. Modificările medii ale expunerii la pomalidomidă în fiecare dintre aceste
grupuri cu insuficiență renală nu sunt de o magnitudine care necesită ajustări ale dozei.
Insuficiență hepatică
Parametrii farmacocinetici au înregistrat modificări modeste la pacienții cu insuficiență hepatică (definită
conform criteriilor din clasificarea Child-Pugh) comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la
pomalidomidă a crescut cu 51%, cu un interval de încredere de 90% [9%-10%] la pacienții cu insuficiență
hepatică ușoară, comparativ cu subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a crescut cu 58%, cu un
interval de încredere de 90% [13% – 119%] la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, comparativ cu
subiecții sănătoși. Expunerea medie la pomalidomidă a crescut cu 72%, cu un interval de încredere de 90%
[24% – 138%] la pacienții cu insuficiență hepatică severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Creșterile medii
ale expunerii la pomalidomidă în fiecare dintre aceste grupuri cu insuficiență hepatică nu au o magnitudine
care să necesite ajustări ale schemei de administrare sau ale dozei (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranță
Studii de toxicologie la administrarea de doze repetate
La șobolani, administrarea de lungă durată a pomalidomidei în doze de 50 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000
mg/kg și zi timp de 6 luni a fost bine tolerată. Nu s-au observat efecte adverse până la doza de 1000 mg/kg și
zi (un raport de expunere de 175 ori mai mare față de doza clinică de 4 mg).
La maimuțe, pomalidomida a fost evaluată în studii cu doze repetate cu durată de până la 9 luni. În aceste
studii, maimuțele au prezentat o sensibilitate mai mare la efectele pomalidomidei comparativ cu șobolanii.
Efectele toxice primare observate la maimuțe au fost asociate cu sistemele hematopoietic/limforeticular. Într-
un studiu cu durata de 9 luni efectuat la maimuțe cu doze de 0,05 mg/kg și zi, 0,1 mg/kg și zi și 1 mg/kg și zi,
s-a observat morbiditate și s-a practicat eutanasiere precoce la 6 animale, la doza de 1 mg/kg și zi, acestea
fiind atribuite efectelor imunosupresoare (infecție stafilococică, număr scăzut de limfocite în sângele
periferic, inflamația cronică a intestinului gros, depleție limfoidă histologică și hipocelularitate a măduvei
osoase) la expuneri crescute la pomalidomidă (raport de expunere de 15 ori mai mare față de doza clinică de
4 mg). Aceste efecte imunosupresoare au dus la eutanasierea precoce a 4 maimuțe datorită stării de sănătate
deficitare (scaune apoase, scăderea apetenței față de alimente și scădere ponderală); evaluarea histopatologică
a acestor animale a evidențiat inflamația cronică a intestinului gros și atrofia viloasă a intestinului subțire.
Infecția stafilococică a fost observată la 4 maimuțe; 3 dintre aceste animale au răspuns la tratamentul
antibiotic și 1 animal a murit în absența tratamentului. În plus, date compatibile cu leucemia mieloidă acută
au dus la aplicarea eutanasierii la 1 maimuță; observațiile clinice, patologia clinică și/sau alterările măduvei
osoase observate la aceste animale au confirmat imunosupresia.
Proliferarea minimă sau ușoară a ductului biliar asociată cu creșteri ale FAL și GGT au fost de asemenea
observate la doze de 1 mg/kg și zi. Evaluarea recuperării animalelor a indicat că toate datele legate de
tratament au fost reversibile după 8 săptămâni de la oprirea tratamentului, cu excepția proliferării ductelor
biliare intrahepatice, observată la 1 animal în grupul cu doză de 1 mg/kg și zi.
Doza la care nu s-a observat nicio reacție adversă (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) a fost de 0,1
mg/kg și zi (raport de expunere de 0,5 mai mare comparativ cu doza clinică de 4 mg).
Genotoxicitate/carcinogenicitate
Pomalidomida nu a fost mutagenă în testele privind mutațiile la bacterii și mamifere și nu a determinat
aberații cromozomiale în limfocitele din sângele uman periferic sau formare de micronuclei în eritrocitele
policromatice în măduva osoasă la șobolanii cărora li s-au administrat doze de până la 2000 mg/kg și zi.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate.
Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce
Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce la șobolani, pomalidomida a fost
administrată la masculi și femele în doze de 25 mg/kg și zi, 250 mg/kg și zi și 1000 mg/kg și zi.
Examinarea intrauterină în ziua 13 de gestație a demonstrat o scădere a numărului de embrioni viabili și o
creștere a numărului de avorturi post-implantare la toate nivelurile de doză. Prin urmare, doza NOAEL
pentru aceste efecte observate a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost de 39960 ngxoră/ml
24ore
(nanogramxoră/mililitru) la doza minimă testată și raportul de expunere a fost de 99 de ori mai mare față de
doza clinică de 4 mg). Când masculii cărora li s-a administrat tratament în acest studiu au fost împerecheați
cu femele la care nu s-a administrat tratament, toți parametrii uterini au fost comparabili cu cei din grupul de
control. Pe baza acestor rezultate, efectele observate au fost atribuite tratamentului la femele.
Dezvoltarea embriofetală
Pomalidomida s-a dovedit a fi teratogenă atât la șobolani cât și la iepuri, când s-a administrat în perioada de
organogeneză majoră. În studiul privind toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale, malformațiile legate de
absența vezicii urinare, absența glandei tiroide și fuziunea sau deviațiile corpilor vertebrali la nivel lombar și
toracic (arcuri centrale și/sau neurale) au fost observate la toate nivelurile de doză (25 mg/kg și zi, 250 mg/kg
și zi și 1000 mg/kg și zi).
În acest studiu nu s-a observat toxicitate maternă. Prin urmare NOAEL matern a fost de 1000 mg/kg și zi, iar
NOAEL, în ceea ce privește toxicitatea asupra dezvoltării, a fost <25 mg/kg și zi (ASC a fost de 34340
24h
ngxoră/ml în ziua 17 de gestație la doza minimă testată, iar raportul de expunere a fost de 85 de ori mai mare
față de doza clinică de 4 mg). La șobolani, pomalidomida în doze cuprinse între 10 mg/kg și 250 mg/kg a
determinat malformații ale dezvoltării embriofetale. Creșterea anomaliilor cardiace a fost observată la toate
dozele, cu creșteri semnificative la 250 mg/kg și zi. La 100 mg/kg și zi și 250 mg/kg și zi au existat creșteri
ușoare ale numărului avorturilor post-implantare și scăderi ușoare ale greutății corporale fetale. La 250
mg/kg și zi, malformațiile fetale au inclus anomalii ale membrelor (labe anterioare și/sau posterioare flectate
și/sau rotate, deget detașat sau absent) și malformații scheletice asociate (metacarp neosificat, falange și
metacarp nealiniate, deget absent, falange neosificate și tibie neosificată sau încurbată); dilatarea moderată a
ventriculului lateral cerebral; poziționarea anormală a arterei subclaviculare drepte; lob pulmonar intermediar
absent; rinichi în poziție joasă, morfologie hepatică modificată; pelvis incomplet osificat sau neosificat; o
medie crescută a coastelor toracice supranumerare și o medie redusă a oaselor tarsiene osificate. La doze de
100 mg/kg și zi și 250 mg/kg și zi s-au observat o scădere ușoară a creșterii ponderale materne, o scădere
semnificativă a valorilor trigliceridelor și o scădere semnificativă a greutății absolute și relative a splinei.
NOAEL matern a fost de 10 mg/kg și zi, iar NOAEL privind dezvoltarea a fost de <10 mg/kg și zi (ASC
24ore
a fost de 418 ngxoră/ml în ziua 19 de gestație la doza minimă testată, similară cu cea obținută la doza clinică
de 4 mg).
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conținutul capsulei
Celuloză microcristalină (E460)
Maltodextrină
Stearil fumarate de sodiu
Corpul capsulei
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Lac de aluminiu indigo carmin (E132)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Lac de aluminiu indigo carmin (E132)
Eritrozină (E127)
Capac capsulă
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 1 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 2 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 3 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Pomalidomidă Dr. Reddy’s 4 mg capsule
Gelatină
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Cerneală pentru inscripționare
Glazură shellac ~45% (20% esterificată)
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
36 luni
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Capsulele sunt ambalate în blistere OPA/Al/PVC/Al.
Mărimi de ambalaj 14, 21, 14×1 sau 21×1 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pielea vine în contact cu pulberea de pomalidomidă, pielea
trebuie spălată imediat și insistent cu apă și săpun. Dacă membranele mucoase vin în contact cu
pomalidomida, membranele mucoase trebuie clătite insistent cu apă.
Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de
protecție de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Mănușile trebuie apoi îndepărtate cu
atenție, pentru a preveni expunerea pielii, introduse într-o pungă de plastic sigilabilă din polietilenă, și
eliminate conform reglementărilor locale. Mâinile trebuie spălate apoi insistent cu apă și săpun. Femeile
gravide sau care ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Medicamentele neutilizate trebuie restituite farmacistului la sfârșitul tratamentului.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Dr. Reddy’s Laboratories Romania SRL
Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1, sector 1
București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15650/2024/01-04
15651/2024/01-04
15652/2024/01-04
15653/2024/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Octombrie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2024