Prospect Plotis 30 mg comprimate filmate
Producator: MEDOCHEMIE Limited,
Clasa ATC: Sistemul genito-urinar și hormoni sexuali, alte medicamente
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15999/2025/01-02-03-04 Anexa 2
16000/2025/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Plotis 30 mg comprimate filmate
Plotis 60 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de dapoxetină echivalentul a 30 mg sau 60 mg dapoxetină.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză monohidrat 46,75 mg.
Fiecare comprimat filmat de 60 mg conţine lactoză monohidrat 93,501 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Plotis 30 mg
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-brun deschis (ocru), marcate cu
“MC” pe una dintre feţe, având diametrul nucleului de 6,5 mm.
Plotis 60 mg
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare gri, netede pe ambele părţi, având
diametrul nucleului de 8,0 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Plotis este indicat pentru tratamentul ejaculării precoce (EP) la bărbaţi adulţi cu vârsta
cuprinsă între 18 și 64 de ani.
Plotis trebuie prescris numai pacienţilor care îndeplinesc toate criteriile următoare:
- Un timp latent de ejaculare intravaginală (TLEI) de mai puţin de două minute; şi
- Ejaculare persistentă sau recurentă la stimulare sexuală minimă înainte, în timpul sau la
scurt timp după penetrare şi înainte ca pacientul să-şi dorească acest lucru; şi
- Afectare personală deosebită sau dificultăţi interpersonale ca o consecinţă a EP; şi
- Control slab asupra momentului ejaculării; şi
- Istoric de ejaculare precoce în majoritatea încercărilor de a întreţine relaţii sexuale în
ultimele 6 luni.
Plotis trebuie administrat numai ca tratament la nevoie înainte de activitate sexuală anticipată.
Plotis nu trebuie prescris pentru a întârzia ejacularea la bărbaţii care nu au fost diagnosticaţi cu
EP.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Bărbaţi adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 de ani)
Doza iniţială recomandată pentru toţi pacienţii este de 30 mg, administrată atunci când este necesar, cu
aproximativ 1 – 3 ore înainte de activitatea sexuală. Tratamentul cu dapoxetină nu trebuie iniţiat cu
doza de 60 mg.
Dapoxetina nu este destinată pentru administrare zilnică continuă. Dapoxetina trebuie
administrată numai atunci când se anticipează activitate sexuală. Dapoxetina nu trebuie
administrată cu o frecvenţă mai mare decât o dată la 24 de ore.
În cazul în care răspunsul individual la doza de 30 mg este insuficient, iar pacientul nu a
prezentat reacţii adverse severe sau moderate sau simptome prodromale sugestive pentru
sincopă, doza poate fi crescută la doza maximă recomandată de 60 mg administrată atunci când
este necesar, cu aproximativ 1-3 ore înainte de activitatea sexuală. Incidenţa şi severitatea
reacţiilor adverse sunt mai mari la doza de 60 mg.
În cazul în care pacientul a prezentat reacţii legate de ortostatism la doza iniţială, nu trebuie să
se crească doza la 60 mg (vezi pct. 4.4).
Medicul trebuie să efectueze o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor individuale ale
administrării de dapoxetină după primele patru săptămâni de tratament (sau cel puţin după 6
doze de tratament) pentru a stabili dacă este necesară continuarea tratamentului cu dapoxetină.
Datele privind eficacitatea şi siguranţa administrării dapoxetinei pe o perioadă de peste 24 de
săptămâni sunt limitate. Necesitatea clinică de a continua tratamentul şi raportul beneficiu/risc
al tratamentului cu dapoxetina trebuie reevaluate cel puţin o dată la şase luni.
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Eficacitatea şi siguranţa dapoxetinei nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi
peste (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Nu este relevantă utilizarea dapoxetinei la această grupă de pacienţi în indicaţia de ejaculare
precoce.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Dapoxetina nu
este recomandată pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Dapoxetina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (clasa B
sau C, conform clasificării Child Pugh) (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant sau pacienţi trataţi cu inhibitori puternici ai
CYP2D6
Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având
genotipul sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă sau la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
Pacienţi trataţi cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 este contraindicată. Doza nu trebuie
să fie mai mare de 30 mg la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi se
recomandă prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi pentru a evita gustul amar. Se
recomandă administrarea comprimatelor cu cel puţin un pahar plin cu apă. Dapoxetina poate fi
administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Înaintea iniţierii tratamentului, vezi pct. 4.4 cu privire la hipotensiunea arterială
ortostatică.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
Afecţiuni cardiace patologice semnificative, precum:
• Insuficienţă cardiacă (clasa II-IV NYHA)
• Tulburări de conducere, precum bloc AV sau sindrom de sinus bolnav
• Boală cardiacă ischemică semnificativă clinic
• Boală valvulară semnificativă
• Antecedente de sincopǎ.
Antecedente de manie sau depresie severă.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau pe o perioadă de 14
zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO. În mod similar, tratamentul cu un IMAO nu
trebuie administrat pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi
pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu tioridazină sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea
tratamentului cu tioridazină. În mod similar, tioridazina nu trebuie administrată pe o perioadă
de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai recaptării serotoninei [inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei (IRSN), antidepresive
triciclice (ATC)] sau alte medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice [de exemplu,
L- triptofan, triptani, tramadol, linezolid, litiu, sunătoare (Hypericum perforatum)] sau pe o
perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente din plante. În mod
similar, aceste medicamente pe bază de plante nu trebuie administrate pe o perioadă de 7 zile
după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5).
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol,
ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefazadonă, nelfinavir, atazanavir, etc. (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică moderată şi severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Recomandări generale
Dapoxetina este indicată numai la bărbaţi care suferă de ejaculare precoce care îndeplinesc
toate criteriile enumerate în punctele 4.1 şi 5.1. Dapoxetina nu trebuie prescrisă pentru bărbaţii
care nu au fost diagnosticaţi cu ejaculare precoce. La bărbaţii care nu prezintă ejaculare precoce
siguranţa nu a fost stabilită şi nu există date cu privire la efectele de întârziere a ejaculării.
Alte forme de disfuncţie sexuală
Înainte de tratament, pacienţii cu alte forme de disfuncţie sexuală, inclusiv disfuncţie erectilă,
trebuie să fie atent investigaţi de către medic. Dapoxetina nu trebuie utilizată la bărbaţi cu
disfuncţie erectilă (DE), care utilizează inhibitori de PDE5 (vezi pct. 4.5).
Hipotensiune arterială ortostatică
Înainte de iniţierea tratamentului, medicul trebuie să efectueze un examen medical atent şi să
obţină istoricul medical legat de evenimente de hipotensiune arterială ortostatică. Trebuie
efectuat un test în ortostatism înainte de începerea tratamentului (tensiunea arterială şi pulsul în
poziţie clinostatism şi în ortostatism). În caz de antecedente de reacţii ortostatice documentate
sau suspectate, trebuie evitat tratamentul cu dapoxetină.
În cadrul studiilor clinice a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică. Medicul prescriptor
trebuie să recomande în prealabil pacientului, ca, în cazul în care prezintă eventuale simptome
prodromale, precum ameţeală imediat după ridicarea în picioare, pacientul trebuie să se întindă
imediat, astfel încât capul să fie mai jos decât restul corpului sau să stea aşezat, cu capul între
genunchi până la dispariţia simptomelor. Medicul trebuie să informeze, de asemenea, pacientul
să nu se ridice brusc după ce a stat culcat sau aşezat o perioadă mai lungă de timp.
Suicid/ideaţie suicidară
În cadrul studiilor pe termen scurt la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră si alte
tulburări psihice, antidepresivele, inclusiv ISRS, au crescut riscul de ideaţie suicidară şi
tentativă de suicid în comparaţie cu placebo. Studiile pe termen scurt nu au arătat o creştere a
riscului de suicid cu antidepresive comparativ cu placebo la adulţi cu vârsta peste 24 de ani. În
studiile clinice cu dapoxetină pentru tratamentul ejaculării precoce, la evaluarea posibilelor
reacţii adverse de suicid nu a existat nicio dovadă clară a tendinţelor suicidare rezultate în urma
tratamentului, evaluate prin Algoritmul de evaluare a Suicidului Clasificarea Columbia (C-
CASA), Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg sau Inventarul de Depresie Beck
II.
Sincopă
Pacienţii trebuie avertizaţi să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv
conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar sincopa sau
simptomele sale prodromale, precum ameţeală sau confuzie (vezi pct. 4.8).
Simptomele prodromale posibile, precum greaţă, ameţeală, confuzie şi diaforeza au fost
raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu dapoxetină comparativ cu placebo.
În cadrul studiilor clinice, cazurile de sincopă care au fost caracterizate prin pierderea
cunoştinţei cu bradicardie sau stop sinusal observate la pacienţii care purtau aparate pentru
monitorizare de tip Holter au fost considerate de etiologie vasovagală şi majoritatea s-au produs
în primele 3 ore de la administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din studiu în
context clinic (precum recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale tensiunii
arteriale). Simptome prodromale posibile, precum greaţă, ameţeli, confuzie, palpitaţii, astenie,
stare de confuzie şi diaforeză, au apărut, în general, în primele 3 ore de la administrare şi de
multe ori precedau sincopa. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu faptul că în timpul
tratamentului cu dapoxetină ar putea suferi o sincopă în orice moment, cu sau fără simptome
prodromale. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii despre importanţa menţinerii unei hidratări
adecvate şi despre cum să recunoască semnele şi simptomele prodromale pentru a reduce riscul
de leziuni grave asociate cu căderi provocate de pierderea cunoştinţei. În cazul în care pacientul
prezintă posibile simptome prodromale, pacientul trebuie să se întindă imediat, astfel încât
capul să fie mai jos decât restul corpului sau să stea aşezat, cu capul între genunchi, până la
dispariţia simptomelor şi trebuie avertizat să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări,
inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar
sincopa sau alte simptome SNC (vezi pct. 4.7).
Pacienţi cu factori de risc cardiovascular
Pacienţii cu boli cardiovasculare de fond au fost excluşi din studiile clinice de fază III. Riscul
efectelor cardiovasculare negative în urma unei sincope (sincopă cardiacă şi sincopă din alte
cauze) este crescut la pacienţii cu boală organică cardiovasculară în antecedente (de exemplu,
afecţiuni caracterizate prin scăderea fracţiei de ejecţie documentate, boli valvulare cardiace,
stenoza carotidiană şi boli coronariene). Nu există date suficiente pentru a stabili dacă acest risc
crescut se extinde și asupra sincopei vasovagale la pacienţii cu boli cardiovasculare în
antecedente.
Utilizarea concomitent cu droguri recreaţionale
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu folosească dapoxetina în asociere cu droguri recreaţionale.
Drogurile recreaţionale cu activitate serotoninergică, precum ketamina,
metilendioximetamfetamina, (MDMA) şi acidul lisergic dietilamida (LSD), pot conduce la
reacţii potenţial grave dacă sunt asociate cu dapoxetina. Aceste reacţii includ, dar nu se
limitează la, aritmie, hipertermie şi sindrom serotoninergic. Utilizarea dapoxetinei împreună cu
droguri recreaţionale cu proprietăţi sedative, precum narcoticele şi benzodiazepinele, pot creşte
suplimentar somnolenţa şi ameţeala.
Alcool etilic
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu administreze dapoxetina în combinaţie cu alcoolul etilic.
Combinarea alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte efectele neurocognitive asociate
consumului de alcool etilic şi poate amplifica, de asemenea, reacţiile adverse
neurocardiogenice, precum sincopa, crescând astfel riscul de răniri accidentale; prin urmare,
pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină
(vezi pct. 4.5 şi 4.7).
Medicamente vasodilatatoare
Dapoxetina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii care utilizează medicamente
vasodilatatoare (precum antagonişti ai receptorilor alfa adrenergici şi nitraţi) din cauza unei
posibile scăderi a toleranţei acestora în ortostatism (vezi pct. 4.5).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4
Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, iar doza trebuie să
nu depăşească 30 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Inhibitori puternici ai CYP2D6
Se recomandă prudenţă în cazul în care se creşte doza la 60 mg la pacienţi trataţi cu inhibitori
puternici ai CYP2D6 sau dacă se creşte doza la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având genotipul
sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă, deoarece acest lucru poate creşte
expunerea la acest medicament, ceea ce poate conduce la o incidenţă şi o severitate mai mare a
evenimentelor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2).
Manie
Dapoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie sau tulburare
bipolară şi trebuie întrerupt la orice pacient care prezintă simptome ale acestor tulburări.
Convulsii
Datorită potenţialului ISRS de a reduce pragul convulsivant, dapoxetina trebuie întreruptă la
orice pacient care prezintă convulsii şi trebuie evitat la pacienţii cu epilepsie instabilă. Pacienţii
cu epilepsie controlată trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Depresie şi/sau tulburări psihice
Bărbaţii cu semne şi simptome subiacente de depresie trebuie evaluaţi înainte de tratamentul cu
dapoxetină pentru a exclude tulburările depresive nediagnosticate. Este contraindicat
tratamentul concomitent cu dapoxetina şi antidepresive, inclusiv ISRS şi IRSN (vezi pct. 4.3).
Nu se recomandă întreruperea tratamentului pentru depresie sau anxietate continuă în scopul de
a începe administrarea dapoxetinei pentru tratamentul EP. Dapoxetina nu este indicată pentru
tulburări psihice şi nu trebuie utilizată la bărbaţi cu tulburări de acest tip, precum schizofrenia
sau la cei care suferă de depresie asociată, deoarece nu poate fi exclusă agravarea simptomelor
asociate depresiei. Acest lucru ar putea fi rezultatul unei tulburări psihice subiacente sau ar
putea fi rezultatul terapiei medicamentoase. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze
orice gânduri sau sentimente supărătoare, în orice moment şi, în cazul în care în timpul
tratamentului apar semne şi simptome de depresie, administrarea dapoxetinei trebuie întreruptă.
Hemoragie
Au fost raportate cazuri de afecţiuni asociate cu hemoragie la administrarea de ISRS. Se
recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează dapoxetină, în special în cazul utilizării
concomitente cu medicamente cunoscute că afectează funcţia plachetară (de exemplu,
antipsihotice atipice şi fenotiazine, acid acetilsalicilic, medicamente anti-inflamatoare
nesteroidiene – [AINS], medicamente antiagregante plachetare) sau anticoagulante (de exemplu,
warfarina), precum şi la pacienţii cu antecedente de tulburări asociate cu hemoragie sau de
coagulare (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală
Dapoxetina nu este recomandată pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi se
recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Simptome de întrerupere
S-a raportat că întreruperea bruscă a administrării de ISRS utilizate cronic pentru tratamentul
afecţiunilor depresive are ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disforică, iritabilitate,
agitaţie, ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu, parestezii, precum senzaţie de electrocutare),
anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emoţională, insomnie şi hipomanie.
Un studiu clinic dublu orb, la pacienți cu EP conceput pentru a evalua simptomele de
întrerupere în urma administrării a 60 mg dapoxetină timp de 62 de zile, zilnic sau în funcţie de
necesităţi, a identificat uşoare simptome de întrerupere, cu o incidenţă uşor mai mare a
insomniei şi ameţelilor la pacienții la care tratamentul a fost schimbat la placebo, după
administrarea zilnică (vezi pct. 5.1).
Tulburări oculare
Utilizarea dapoxetinei a fost asociată cu efecte oculare, precum midriază şi dureri oculare.
Dapoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu hipertensiune oculară sau la cei cu risc
de glaucom cu unghi îngust.
Copii şi adolescenţi
Dapoxetina nu trebuie utilizată la persoanele sub 18 ani.
Intoleranţă la lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu per comprimat, adică practic „nu
conţine sodiu”
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Posibilitate de interacţiune cu inhibitori de monoaminoxidază
La pacienţii cărora li se administrează un ISRS în asociere cu un inhibitor al monoaminoxidazei
(IMAO), au existat raportări de reacţii grave, uneori letale, incluzând hipertermie, rigiditate,
mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări
ale stării psihice, care includ agitaţie extremă, care evoluează către delir şi comă. Aceste reacţii
au fost raportate şi la pacienţii care au întrerupt recent un ISRS şi au început tratamentul cu un
IMAO. Unele cazuri au prezentat caracteristici asemănătoare sindromului neuroleptic malign.
Datele obţinute la animale cu privire la efectele utilizării combinate a unui ISRS şi IMAO
sugerează că aceste medicamente pot acţiona sinergic şi au ca rezultat creşterea tensiunii
arteriale şi accentuarea excitaţiei comportamentale. Prin urmare, dapoxetina nu trebuie utilizată
în asociere cu IMAO sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu IMAO. În
mod similar, tratamentul cu IMAO nu trebuie administrat pe o perioadă de 7 zile după
întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.3).
Posibilitatea de interacţiune cu tioridazina
Tioridazina administrată în monoterapie conduce la prelungirea intervalului QTc, care este
asociată cu aritmii ventriculare grave. Medicamente precum dapoxetina, care inhibă izoenzima
CYP2D6, inhibă aparent metabolizarea tioridazinei şi se anticipează că valorile crescute de
tioridazină rezultante vor amplifica prelungirea intervalului QTc. Dapoxetina nu trebuie
utilizată în asociere cu tioridazina sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului
cu tioridazină. În mod similar, tioridazina nu trebuie administrată pe o perioadă de 7 zile după
întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.3).
Medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente pe bază de plante cu efecte
serotoninergice (inclusiv medicamente de tip IMAO, L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid,
ISRS, IRSN, litiu şi sunătoare (Hypericum perforatum)), poate conduce la o creştere a
incidenţei a efectelor asociate serotoninei. Dapoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu alte
ISRS, IMAO sau alte medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice sau pe o
perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente / medicamente pe
bază de plante. În mod similar, aceste medicamente pe bază de plante nu trebuie administrate pe
o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.3).
Medicamente cu acţiune la nivelul SNC
Utilizarea dapoxetinei în asociere cu medicamente cu acţiune la nivelul SNC (de exemplu
antiepileptice, antidepresive, antipsihotice, anxiolitice, hipnotice sedative) nu a fost evaluată
sistematic la pacienţii cu ejaculare precoce. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul în
care este necesară administrarea concomitentă de dapoxetină şi astfel de medicamente.
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii dapoxetinei
Studiile in vitro la microzomi hepatici, renali şi intestinali indică faptul că dapoxetina este
metabolizată în principal de CYP2D6, CYP3A4 şi flavin monooxigenaza 1 (FMO1). Prin
urmare, inhibitorii acestor enzime pot scădea clearance-ul dapoxetinei.
Inhibitori ai CYP3A4
Inhibitori potenţi ai CYP3A4. Administrarea de ketoconazol (200 mg de două ori pe zi timp de
7 zile) a crescut C şi ASC ale dapoxetinei (60 mg în doză unică) cu 35% şi respectiv 99%.
max inf
Având în vedere contribuţia atât a fracţiunii nelegate a dapoxetinei, cât şi a
desmetildapoxetinei, C a fracţiunii active poate creşte cu aproximativ 25%, iar ASC ale
max
fracţiunii active se poate dubla dacă este administrată împreună cu inhibitori potenţi ai
CYP3A4.
Creşterile C şi ASC ale fracţiunii active pot fi semnificative la anumite persoane la care
max
enzima CYP2D6 nu este funcţională, de exemplu metabolizatori lenţi pe calea CYP2D6 sau în
asociere cu inhibitori potenţi ai CYP2D6.
În consecinţă, este contraindicată utilizarea concomitentă a dapoxetinei cu inhibitori puternici ai
CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefazodonă,
nelfinavir şi atazanavir. Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP3A4
şi trebuie evitat cu 24 de ore înainte de a lua dapoxetină (vezi pct. 4.3).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de
exemplu, eritromicină, claritromicină, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant,
verapamil, diltiazem) poate conduce, de asemenea, la creşterea semnificativă a expunerii la
dapoxetină și desmetildapoxetină şi, în special la metabolizatori lenţi pe calea CYP2D6. Doza
maximă de dapoxetină trebuie să fie de 30 mg, dacă dapoxetina este utilizată în asociere cu
oricare dintre aceste medicamente (vezi pct. 4.2, 4.4 şi mai jos).
Aceste două măsuri se aplică pentru toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care s-a confirmat prin
geno − sau fenotipare că pacientul prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6. La
pacienţii la care s-a confirmat că prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6, se
recomandă o doză maximă de 30 mg în cazul în care dapoxetina este utilizată în asociere cu un
inhibitor puternic al CYP3A4 şi se recomandă prudenţă în cazul în care dapoxetina în doză de
60 mg este administrată concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4.
Inhibitori puternici ai CYP2D6
C şi ASC ale dapoxetinei (60 mg în doză unică) au crescut cu 50% şi respectiv 88% în
max inf
prezenţa fluoxetinei (60 mg/zi timp de 7 zile). Având în vedere contribuţia atât a fracțiunii
nelegate a dapoxetinei, cât şi a desmetildapoxetinei, C a fracţiunii active poate creşte cu
max
aproximativ 50%, iar ASC a fracţiunii active se poate dubla dacă se administrează împreună cu
inhibitori puternici ai CYP2D6. Aceste creşteri ale C şi ASC ale fracţiunii active sunt
max
similare cu cele anticipate pentru metabolizatorii lenți pe calea CYP2D6 şi pot conduce la o
incidenţă şi severitate mai mare a evenimentelor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.4).
Inhibitori PDE5
Dapoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii care utilizează inhibitori ai PDE5 din cauza unei
posibile scăderi a toleranţei în ortostatism (vezi pct. 4.4). Farmacocinetica dapoxetinei (60 mg)
în asociere cu tadalafil (20 mg) şi sildenafil (100 mg) au fost evaluate într-un studiu încrucişat,
cu doză unică. Tadalafil nu a afectat farmacocinetica dapoxetinei. Sildenafil a determinat mici
modificări ale farmacocineticii dapoxetinei (22% creştere a ASC şi creştere de 4% a C ),
inf max
care nu se preconizează a fi semnificative clinic.
Utilizarea concomitentă a dapoxetinei cu inhibitori ai PDE5 poate determina hipotensiune
arterială ortostatică (vezi pct. 4.4). Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării
dapoxetinei la pacienţii care prezintă atât ejaculare precoce, cât şi disfuncţie erectilă şi care sunt
trataţi concomitent cu dapoxetină şi inhibitori PDE5.
Efectele dapoxetinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Tamsulosin
Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de 30 mg sau 60 mg de dapoxetină la
pacienţii cărora li s-au administrat doze zilnice de tamsulosin nu a condus la modificări ale
farmacocineticii tamsulosin. Administrarea de dapoxetină la pacienţii trataţi cu tamsulosin nu a
condus la modificări ale profilului ortostatic şi nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte
efectele ortostatice în urma administrării de tamsulosin în asociere cu 30 mg sau 60 mg
dapoxetină şi tamsulosin în monoterapie; cu toate acestea, dapoxetina trebuie prescrisă cu
prudenţă la pacienţii care utilizează antagonişti ai receptorilor alfa adrenergici datorită unei
posibile toleranţe ortostatice reduse (vezi pct. 4.4).
Medicamente metabolizate de către CYP2D6
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile), urmate de
administrarea unei doze unice de 50 mg desipramină, a crescut C medie şi ASC ale
max inf
desipraminei cu aproximativ 11% şi respectiv 19%, comparativ cu desipramina administrată în
monoterapie. Dapoxetina poate conduce la o creştere similară a concentraţiilor plasmatice ale
altor medicamente metabolizate de către CYP2D6. Probabil că relevanţa clinică este minimă.
Medicamente metabolizate de către CYP3A4
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) a scăzut ASC al
inf
midazolamului (8 mg în doză unică) cu aproximativ 20% (interval −60 la + 18%). Relevanţa
clinică a efectului asupra midazolamului este probabil minimă, la majoritatea pacienţilor.
Creşterea activităţii CYP3A poate avea o oarecare relevanţă clinică la unele persoane tratate
concomitent cu un medicament metabolizat în principal de către CYP3A şi cu un indice
terapeutic îngust.
Medicamente metabolizate de către CYP2C19
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a inhibat
metabolizarea unei doze unice de 40 mg de omeprazol. Este puţin probabil ca dapoxetina să
afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C19.
Medicamente metabolizate de către CYP2C9
Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat
farmacocinetica sau farmacodinamica unei doze unice de 5 mg de gliburidă. Este puţin probabil
ca dapoxetina să afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C9.
Warfarina şi medicamente care sunt cunoscute că afectează coagularea şi/sau funcţia
plachetară
Nu există date privind evaluarea efectului utilizării pe termen lung de warfarină concomitent
cu dapoxetină, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când dapoxetina este utilizată la
pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic,
dapoxetina (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamica (PT
sau INR) warfarinei în urma administrării unei doze unice de 25 mg.
S-au raportat tulburări hemoragice cu ISRS (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Administrarea concomitentă a unei doze unice de alcool etilic, 0,5 g/kg (aproximativ 2 băuturi),
nu a afectat farmacocinetica dapoxetinei (60 mg în doză unică), cu toate acestea, dapoxetina în
asociere cu alcool etilic a crescut somnolenţa şi a scăzut în mod semnificativ vigilenţa
autopercepută. Indicatorii farmacodinamici de tulburări cognitive (viteza la testul de
recunoaştere a cifrelor şi viteza la testul de înlocuire a cifrelor) au arătat, de asemenea, un efect
suplimentar atunci când dapoxetina a fost administrată concomitent cu alcool etilic. Utilizarea
concomitentă de alcool etilic şi dapoxetină creşte riscul de apariţie sau severitatea reacţiilor
adverse precum ameţeală, somnolenţă, încetinirea reflexelor sau afectarea gândirii. Asocierea
alcoolului etilic cu dapoxetina poate creşte aceste efecte legate de alcool etilic şi poate
accentua, de asemenea, evenimentele adverse neurocardiogenice, precum sincopa, crescând
astfel riscul de rănire accidentală, prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de
alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.4 şi 4.7).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Studiile la animale nu indică efecte adverse directe sau indirecte asupra fertilității, sarcinii sau
dezvoltării embrionare/fetale (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Dapoxetina nu este indicată pentru utilizarea de către femei.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă dapoxetina sau metaboliţii acesteia sunt eliminați în laptele matern.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dapoxetina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. În studiile clinice, la pacienții trataţi cu dapoxetină au fost raportate ameţeli,
tulburări de atenţie, sincopă, vedere înceţoşată şi somnolenţă. Prin urmare, pacienţii trebuie
avertizaţi să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de vehicule
sau operarea de utilaje periculoase.
Administrarea concomitentă a alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte frecvenţa efectelor
neurocognitive asociate consumului de alcool etilic şi poate creşte, de asemenea, frecvenţa
evenimentelor adverse neurocardiogene, precum sincopa, crescând astfel riscul de răniri
accidentale; prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul
tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În studiile clinice au fost raportate sincopa şi hipotensiunea arterială ortostatică (vezi pct. 4.4)
Următoarele reacţii adverse la medicament au fost raportate cel mai frecvent în timpul studiilor
clinice de fază III şi au fost influenţate de doză: greaţă (11,0% şi 22,2% în grupurile cu
dapoxetină 30 mg şi respectiv 60 mg), ameţeli (5,8% şi 10,9%), cefalee ( 5,6% şi 8,8%), diaree
(3,5% şi 6,9%), insomnie (2,1% şi 3,9%) şi oboseală (2,0% şi 4,1%). Cele mai frecvente reacţii
adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost greaţa (2,2% din subiecţii trataţi cu
dapoxetină) şi ameţeli (1,2% din subiecţii trataţi cu dapoxetină).
Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Siguranţa administrării dapoxetinei a fost evaluată la 4224 de pacienți cu ejaculare precoce care au
participat la cinci studii clinice dublu orb, placebo controlate. Din cei 4224 de pacienți, la 1616 s-a
administrat o doză de 30 mg dapoxetină administrată la nevoie şi la 2608 s-a administrat o doză de 60
mg, administrată la nevoie sau o dată pe zi.
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate.
Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse (MedDRA)
Reacţii adverse la medicament
Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare (≥
Clasificarea pe frecvente (≥ 1/100 până la (≥ 1/1 000 până la < 1/100) 1/10 000
aparate, sisteme (> 1/10) < 1/10) până la <
şi organe 1/1 000)
Tulburări psihice Anxietate, Depresie,
Agitaţie, Dispoziţie depresivă,
Nelinişte, Stări euforice,
Insomnie, Modificări ale dispoziţiei,
Vise anormale, Nervozitate,
Scăderea libidoului Indiferenţă,
Apatie,
Stare confuzională,
Dezorientare,
Tulburări de gândire,
Hipervigilenţă,
Tulburări de somn,
Insomnie iniţială,
Insomnie mediană,
Coşmaruri,
Bruxism,
Pierderea libidoului,
Anorgasmie
Tulburări ale Ameţeli, Somnolenţă, Sincopă, sincopă Ameţeli la
sistemului nervos cefalee tulburări de atenţie, vasovagală, efort,
tremor, parestezii Ameţeli ortostatice, Episoade de
Acatizie, somn cu debut
Disgeuzie, subit
Hipersomnie,
Letargie,
Sedare,
Nivel scăzut al stării
conştienţă
Tulburări Vedere înceţoşată Midriază (vezi pct. 4.4),
oculare Dureri oculare, tulburări de
vedere
Tulburări Tinitus Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Stop sinusal, bradicardie
cardiace sinusală, tahicardie
Tulburări Hiperemia feţei Hipotensiune arterială,
vasculare hipertensiune arterială
sistolică, bufeuri
Tulburări Congestie sinusală,
respiratorii, căscat
toracice şi
mediastinale
Tulburări Greaţă Diaree, vărsături, Disconfort abdominal, Imperiozitatea
gastrointestinale constipaţie, dureri Disconfort epigastric defecării
abdominale, dureri
abdominale în etajul
superior, dispepsie,
flatulenţă, disconfort
gastric, distensie
abdominală,
Afecţiuni Hiperhidroză Prurit, transpiraţii reci
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Tulburări ale Disfuncţie erectilă Imposibilitatea ejaculării,
aparatului tulburare a orgasmului
genital şi sânului masculin, parestezii la
nivelul organelor genitale
masculine,
Tulburări Fatigabilitate, Astenie, senzaţie de cald,
generale şi la iritabilitate senzatie de nervozitate,
nivelul locului de senzaţii anormale, senzaţie
administrare de ebrietate
Investigaţii Creşterea tensiunii Creşterea frecvenţei
diagnostice arteriale cardiace, creşterea tensiunii
arteriale diastolice, creşterea
tensiunii arteriale ortostatice
Reacţiile adverse la medicament, raportate în cadrul extensiei deschise pe termen lung a
studiului cu durata de 9 luni, au fost în concordanţă cu cele raportate în studiile dublu-orb şi nu
s-au raportat reacţii adverse suplimentare la medicament.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Sincopa, caracterizată ca pierderea cunoştinţei cu bradicardie sau stop sinusal observată la
pacienţii care poartă aparate pentru monitorizare de tip Holter, a fost raportată în studiile clinice
şi este considerată ca fiind asociată cu administrarea medicamentului. Majoritatea cazurilor au
apărut în primele 3 ore de la administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din
studiu în context clinic (precum recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale
tensiunii arteriale). Simptomele prodromale preced de multe ori sincopa (vezi pct. 4.4).
Apariţia sincopei şi eventualele simptome prodromale apar dependent de doză, fapt demonstrat
de incidenţa mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu doze mai mari decât recomandate în studii
clinice de faza III.
În studiile clinice s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4). În cadrul
programului de dezvoltare clinică a dapoxetinei, frecvenţa sincopei, caracterizată ca pierderea
cunoştinţei, a variat în funcţie de populaţia studiată, încadrându-se între 0,06% (30 mg) şi
0,23% (60 mg) pentru pacienții înrolaţi în studiile clinice de fază III, placebo controlate, până la
0,64% (toate dozele combinate) pentru studiile de fază I la voluntari sănătoşi fără EP.
Alte grupe speciale de pacienţi
Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţii la care se administrează
inhibitori potenți ai CYP2D6 sau în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţi cu sistemul
enzimatic CYP2D6 lent metabolizant (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.2).
Simptome de întrerupere
S-a raportat că întreruperea bruscă a tratamentului pe termen lung cu ISRS utilizat pentru a trata
afecţiuni depresive cronice a avut ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disforică,
iritabilitate, agitaţie, ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu, parestezii, precum senzaţie de
electrocutare), anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emoţională, insomnie şi
hipomanie.
Rezultatele unui studiu pentru evaluarea siguranţei au raportat o incidenţă uşor crescută a
simptomelor de întrerupere, precum insomnie uşoară sau moderată şi ameţeli la subiecţii trecuţi
pe placebo, după 62 de zile de administrare zilnică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj.
În cadrul unui studiu de farmacologie clinică cu dapoxetină, la doze zilnice de până la 240 mg
(două doze de 120 mg, administrate la un interval de 3 ore) nu au existat reacţii adverse
neaşteptate. În general, simptomele de supradozaj cu ISRS includ reacţii adverse mediate de
serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări gastro-intestinale, precum greaţă şi vărsături,
tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli.
În cazurile de supradozaj, măsurile suportive standard trebuie aplicate în funcţie de necesităţi.
Datorită capacităţii ridicate de legare de proteine şi volumului mare de distribuţie a
clorhidratului de dapoxetină, este puţin probabil ca diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi
transfuzia de schimb să fie beneficice. Nu se cunoaşte un antidot specific pentru dapoxetină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Sistemul genito-urinar și hormoni sexuali, alte medicamente
urologice, codul ATC: G04BX14
Mecanismul de acţiune
Dapoxetina este un inhibitor puternic şi selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) cu IC de 1,12
nM, în timp ce metaboliţii principali prezenți la om, desmetildapoxetina (CI <1,0 nM) şi
didesmetildapoxetina (CI = 2,0 nM) sunt echivalenţi sau mai puţin potenţi (N-oxid dapoxetina
(CI = 282 nM)).
Ejacularea la om este mediată în principal de sistemul nervos simpatic. Calea eferentă a
reflexului ejaculator îşi are originea într-un centru reflex spinal, mediată de trunchiul cerebral,
fiind influenţată iniţial de un număr de nuclei cerebrali (nucleul preoptic medial şi
paraventricular).
Se presupune că mecanismul de acţiune al dapoxetinei în ejacularea precoce este legat de
inhibarea recaptării neuronale de serotonină şi potenţarea ulterioară a acţiunii
neurotransmiţătorului de la receptorii pre – şi postsinaptici.
La şobolan, dapoxetina inhibă reflexul de expulzare ejaculator, acţionând la nivel supraspinal în
interiorul nucleului paragigantocelular lateral (LPGi). Fibrele simpatice post ganglionare
inervează veziculele seminale, vasele deferente, prostata, musculatura bulbo-uretrală şi a vezicii
urinare şi le face să se contracte într-o manieră coordonată pentru a atinge ejacularea.
Dapoxetina modulează acest reflex de ejaculare la şobolan.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea dapoxetinei în tratamentul ejaculării precoce a fost stabilită în cadrul a cinci
studiile clinice dublu orb, placebo controlate, în care au fost randomizaţi un număr total de
6081 de pacienți. Pacienții aveau 18 ani sau peste şi aveau antecedente de EP, în majoritatea
experienţele sexuale din ultimele 6 luni înainte de includerea în studiu. Ejacularea precoce a
fost definită în conformitate cu criteriile de diagnostic DSM-IV: durată scurtă de timp până la
ejaculare (timpul latent de ejaculare intravaginală [TLEI; timpul de la penetrare vaginală la
momentul ejacularii intravaginal] ≤ 2 minute măsurată cu ajutorul unui cronometru în cadrul a
patru studii), control slab asupra ejaculării, neplăceri deosebite sau dificultăţi interpersonale
din cauza afecţiunii.
Pacienții cu alte forme de disfuncţie sexuală, inclusiv disfuncţie erectilă sau cei care utilizează
alte forme de farmacoterapie pentru tratamentul EP, au fost excluşi din toate studiile.
Rezultatele tuturor studiilor randomizate au fost concordante. Eficacitatea a fost demonstrată
după 12 săptămâni de tratament. Într-un studiu au fost incluşi pacienți atât din UE, cât şi din
afara spaţiului UE şi a avut o durată a tratamentului de 24 de săptămâni. În cadrul studiului au
fost randomizaţi 1162 de pacienți, la 385 s-a administrat placebo, la 388 s-a administrat
dapoxetină 30 mg în funcţie de necesităţi şi la 389 s-a administrat dapoxetină 60 mg în funcţie
de necesităţi. Valoarea medie TLEI şi mediana la sfârşitul studiului sunt prezentate în tabelul 2
de mai jos, iar distribuţia cumulată a pacienților care au obţinut cel puţin o valoare apropiată de
media TLEI la sfârşitul studiului este prezentată în tabelul 3 de mai jos. Alte studii şi analiza
coroborată a datelor la 12 săptămâni au relevat rezultate consecvente.
Tabelul 2: Media celor mai mici pătrate şi valoarea mediană a mediei TLEI la sfârşitul
studiului*
Media TLEI Placebo Dapoxetină 30 mg Dapoxetină 60 mg
Mediana 1,05 minute 1,72 minute 1,91 minute
Diferenţa faţă de
0,6 minute ** [0,37; 0,72] 0,9 minute ** [0,66; 1,06]
placebo [IÎ 95% ]
Media celor mai mici
1,7 minute 2,9 minute 3,3 minute
pătrate
Diferenţa faţă de
1,2 minute ** [0,59; 1,72] 1,6 minute ** [1,02; 2,16]
placebo [IÎ 95%]
*Valoarea de la momentul iniţial extrapolată pentru pacienții la care nu există date după
momentul iniţial.
**Diferenţa a fost semnificativă statistic (valoarea p ≤ 0,001).
Tabelul 3: Pacienții care au obţinut cel puţin o valoare apropiată de media TLEI la sfârşitul
studiului*
TLEI (minute) Placebo % Dapoxetină 30 mg % Dapoxetină 60 mg %
≥1,0 51,6 68,8 77,6
≥2,0 23,2 44,4 47,9
≥3,0 14,3 26,0 37,4
≥4,0 10,4 18,4 27,6
≥5,0 7,6 14,3 19,6
≥6,0 5,0 11,7 14,4
≥7,0 3,9 9,1 9,8
≥8,0 2,9 6,5 8,3
* Valoarea de la momentul iniţial extrapolată pentru pacienții la care nu există date după
momentul iniţial.
Magnitudinea prelungirii TLEI a fost corelată cu valoarea TLEI iniţială şi a fost variabilă de la
un pacient la altul. Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu dapoxetină a fost demonstrată
ulterior prin diverse măsuri ale rezultatului raportate de pacient şi printr-o analiză a pacienţilor
care au răspuns la tratament.
Pacientul care a răspuns la tratament a fost definit ca fiind un individ care a înregistrat cel puţin
o creştere de categorie 2 a controlului asupra momentului ejaculării, plus cel puţin o scădere de
categorie 1 în ceea ce priveşte neplăcerile legate de ejaculare. Un procent statistic semnificativ
mai mare de pacienți au înregistrat răspuns în fiecare dintre grupurile tratate cu dapoxetină
comparativ cu placebo, la sfârşitul săptămânii 12 sau 24 din studiu. A existat un procent mai
mare al răspunsurilor în grupul tratat cu dapoxetină 30 mg (11,1% – IÎ 95% [7,24; 14,87]) şi 60
mg (16,4% – IÎ 95% [13,01; 19,75]), comparativ cu grupul placebo în săptămâna 12 (analiza
coroborată a datelor).
Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu dapoxetină este reprezentată de măsura
rezultatului grupului de tratament la testul pentru Impresia clinică globală a schimbării (CGIC)
a pacientului, în care pacienţii au fost rugaţi să compare ejacularea precoce de la începutul
studiului, iar opţiunile de răspuns variau de la mult mai bine la mult mai rău. La sfârşitul
studiului (săptămâna 24), 28,4% (grupul cu 30 mg) şi 35,5% (grupul cu 60 mg) dintre pacienți
au raportat afecţiunea lor ca fiind „mai bine” sau „mult mai bine”, în comparaţie cu 14% pentru
placebo, în timp ce 53,4% şi 65,6% dintre pacienții trataţi cu dapoxetină 30 mg şi 60 mg,
respectiv, au raportat afecţiunea lor ca fiind cel puţin „puţin mai bună”, în comparaţie cu 28,8%
pentru placebo
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Dapoxetina se absoarbe rapid având concentraţii plasmatice maxime (C ) care apar la
max
aproximativ 1-2 ore după administrarea comprimatului. Biodisponibilitatea absolută este de
42% (în intervalul 15 − 76%), iar între concentraţiile de 30 şi 60 mg sunt observate creşteri ale
expunerii (ASC şi C ) proporţionale cu doza. În urma administrării unor doze multiple,
max
valorile ASC atât pentru dapoxetină, cât şi pentru metabolitul activ desmetildapoxetină (DED),
cresc cu aproximativ 50% în comparaţie cu valorile ASC în urma administrării unei doze unice.
Ingestia de alimente bogate în lipide a scăzut într-o măsură mică C (cu 10%) şi a crescut într-
max
o măsură mică ASC (cu 12%) ale dapoxetinei şi a întârziat uşor durata de timp necesară
dapoxetinei până la atingerea concentraţiilor maxime. Aceste modificări nu sunt semnificative
clinic. Dapoxetina poate fi luată cu sau fără alimente.
Distribuţia
Mai mult de 99% din dapoxetină este legată in vitro de proteinele serice umane. Metabolitul
activ desmetildapoxetina (DED) este legat de proteine în proporţie de 98,5%. Dapoxetina are un
volum mediu de distribuţie la starea de echilibru de 162 L.
Metabolizare
Studiile in vitro sugerează că dapoxetina este eliminată prin mai multe sisteme enzimatice din
ficat şi rinichi, în principal CYP2D6, CYP3A4, şi flavin monooxigenaza (FMO1). În urma
administrării pe cale orală a 14C − dapoxetină, dapoxetina a fost metabolizată extensiv la
metaboliţi în principal prin mai multe căi: N − oxidare, N − demetilarea, naftil hidroxilarea,
glucuronoconjugarea şi sulfatarea. În urma administrării orale, au existat dovezi de
metabolizare presistemică la primul pasaj.
Dapoxetina şi N-oxid-dapoxetina nemodificate au fost principalele specii moleculare circulante
în plasmă. Studii privind legarea in vitro şi transportarea arată că N-oxid-dapoxetina este
inactivă. Metaboliţii suplimentari, inclusiv desmetildapoxetina şi didesmetildapoxetina justifică
mai puţin de 3% din totalul materialelor circulante în plasmă corelate cu medicamentul. Studiile
privind legarea in vitro indică faptul că DED are o potenţă similară cu dapoxetina, iar
didesmetildapoxetina are aproximativ 50% din potenţa dapoxetinei (vezi pct. 5.1). Expunerile
DED nelegate (ASC şi C ) sunt de aproximativ 50% şi respectiv 23%, din expunerea
max
dapoxetinei nelegate.
Eliminare
Metaboliţii dapoxetinei au fost eliminaţi în principal în urină sub formă de conjugaţi. Substanţă
activă nemodificată nu a fost detectată în urină. După administrarea orală, dapoxetina are un
timp de înjumătăţire iniţial de aproximativ 1,5 ore, cu concentraţii plasmatice sub 5% din
concentraţiile maxime la 24 de ore după administrarea dozei, şi cu un timp de înjumătățire
plasmatică prin eliminare de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare al DED este de aproximativ 19 ore.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Metabolitul DED contribuie la efectul farmacologic al dapoxetinei, în special atunci când
expunerea DED este crescută. Mai jos este prezentată creşterea parametrilor fracţiunii active la
anumite populaţii. Aceasta este suma expunerilor nelegate ale dapoxetinei şi DED. DED are
aceeaşi potenţă ca şi dapoxetina. Estimarea presupune o distribuţie egală a DED la nivelul
SNC, dar nu se cunoaşte dacă această presupunere este corectă.
Rasa
Analiza studiilor de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină a indicat că nu au
existat diferenţe statistic semnificative între pacienții aparținând rasei albe, cei aparținând rasei
negre, hispanici şi cei aparținând rasei galbene. Un studiu clinic efectuat pentru a compara
farmacocinetica dapoxetinei la pacienții japonezi şi cei aparținând rasei albe a arătat valori
plasmatice cu 10% – 20% mai mari (ASC şi C ) ale dapoxetinei la pacienţii japonezi, datorită
max
greutăţii corporale mai mici. Nu se anticipează că expunerea uşor crescută ar avea un efect
semnificativ clinic.
Vârstnici (vârsta de 65 de ani şi peste)
Analizele unui studiu de farmacologie clinică cu doza unică de 60 mg dapoxetină nu a arătat
diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici (C , ASC , T ) între bărbaţi
max inf max
vârstnici sănătoşi şi tineri adulţi sănătoşi. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la această
populaţie (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină a fost realizat la subiecţi
cu insuficienţă renală uşoară (Cl 50 – 80 ml/min), insuficienţă renală moderată (Cl 30 la < 50
Cr Cr
ml/min) şi severă (Cl <30 mlmin) şi la pacienții cu funcţie renală normală (cl> 80 ml/min).
Cr Cr
Nu s-a observat nicio tendinţă clară de creştere a ASC a dapoxetinei în cazul funcţiei renale
scăzute. ASC la pacienții cu insuficienţă renală severă, a fost de aproximativ 2 ori faţă de cea a
subiecţilor cu funcţie renală normală, deşi există date limitate la pacienţii cu insuficienţă renală
severă. Farmacocinetica dapoxetinei nu a fost evaluată la pacienţii care necesită dializă renală
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, C a dapoxetinei nelegate a scăzut cu 28%, iar
max
ASC a dapoxetinei nelegate a rămas nemodificată. C şi ASC nelegate ale fracţiunii active
max
(suma expunerii la dapoxetina şi desmetildapoxetina nelegate) au scăzut cu 30% şi respectiv
5%. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, C a dapoxetinei nelegate rămâne în
max
principal nemodificată (o scădere cu 3%), iar ASC a dapoxetinei nelegate creşte cu 66%. C şi
max
ASC nelegate ale fracţiunii active au rămas nemodificate şi respectiv s-au dublat.
La pacienţii cu insuficienţǎ hepatică severă, C al dapoxetinei nelegate a scăzut cu 42%, dar
max
ASC a dapoxetinei nelegate a crescut cu aproximativ 223%. C şi ASC a fracţiunii active au
max
suferit modificări similare (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Polimorfismul CYP2D6
Într-un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină, concentraţiile
plasmatice la pacienţii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant, au fost mai mari decât
la cei cu metabolizare extensivă a CYP2D6 (aproximativ 31% mai mare pentru C şi 36% mai
max
mare pentru ASC ale dapoxetinei şi 98% mai mare pentru C şi 161% mai mare pentru
inf max
ASC ale desmetildapoxetinei). Fracţiunea activă a dapoxetinei poate creşte cu aproximativ
inf
46% la C şi cu aproximativ 90% la ASC. Această creştere poate conduce la o incidenţă şi
max
severitate mai mare a reacţiilor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.2). Siguranţa
administrării dapoxetinei la pacienţii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant
reprezintă o preocupare specială în contextul administrării concomitent cu alte medicamente
care pot inhiba metabolizarea dapoxetinei, precum inhibitorii moderaţi şi puternici ai CYP3A4
(vezi pct. 4.2 şi 4.3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a realizat o evaluare completă a farmacologiei dapoxetinei privind siguranţa, toxicitatea în
urma dozelor repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, apariţia dependenţei/simptomelor de
întrerupere, fototoxicitatea şi toxicitatea asupra funcției de reproducere la speciile preclinice
(şoarece, şobolan, iepure, câine şi maimuţă), până la doza maximă tolerată la fiecare specie.
Datorită bioconversiei mai rapide la speciile preclinice faţă de om, în unele studii, indicii de
expunere farmacocinetică (C şi ASC ) la doza maximă tolerată se apropiau de cei
max 0 −24 de ore
observaţi la om. Cu toate acestea, multiplii de doză normalizată în funcţie de greutatea
corporală au fost mai mari de 100 de ori. Nu s-a identificat niciun risc clinic relevant privind
siguranţa în niciunul dintre aceste studii.
În studiile cu administrare pe cale orală, dapoxetina nu a avut potenţial carcinogen la şobolan în
cazul administrării zilnice, timp de aproximativ doi ani, în doze de până la 225 mg/kg și zi,
obţinându-se expuneri (ASC) de aproximativ două ori mai mari decât cele observate la bărbaţi
cărora li s-a administrat doza maximă recomandată la om (MRHD) de 60 mg. De asemenea,
dapoxetina nu a determinat apariția de tumori la şoarece Tg.rasH2 atunci când a fost
administrată în doza maximă posibilă de 100 mg/kg timp de 6 luni şi 200 mg/kg timp de 4 luni.
Expunerile la starea de echilibru a dapoxetinei la şoareci în urma administrării orale de 100
mg/kg și zi timp de 6 luni au fost mai mici decât expunerile observate clinic la o singură doză
de 60 mg.
Nu au existat efecte asupra fertilităţii, performanţei de reproducere sau morfologiei organelor
de reproducere la şobolani masculi sau femele şi nici semne adverse de embriotoxicitate sau
fetotoxicitate la şobolan sau iepure. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au
inclus studii pentru evaluarea riscului de reacţii adverse după expunerea în perioada peri- sau
postnatală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Opadry II White 32K280000:
- HPMC 2910/ Hipromeloză
- Lactoză monohidrat
- Dioxid de titan (E 171)
- Triacetină
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 2 comprimate filmate
Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 3 comprimate filmate
Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 4 comprimate filmate
Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 6 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE Limited,
1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15999/2025/01-04
16000/2025/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2025