PITAZ 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Prospect PITAZ 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Producator: Medochemie Ltd.,

Clasa ATC: antiinfecţioase de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15545/2024/01-02 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PITAZ 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine piperacilină 2 g (sub formă de sare sodică) şi tazobactam 0,25 g (sub formă de

sare sodică).

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon de Pitaz 2 g/0,25 g conține sodiu 108 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Aglomerări libere sau sub formă de pulbere de culoare albă sau aproape albă.

Soluția perfuzabilă are:

• pH 5,0-7,0

• osmolalitate: 600-700 mOsm/kg (când este reconstituită cu 10 ml apă pentru preparate

injectabile)

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Pitaz este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste

2 ani (vezi pct. 4.2 şi 5.1):

Adulţi şi adolescenţi

• Pneumonie severă, incluzând pneumonie nozocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice
• Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)
• Infecţii intraabdominale complicate
• Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere cu, sau presupusă a fi asociată cu, oricare

dintre infecţiile enumerate mai sus.

Pitaz poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi

datorată unei infecţii bacteriene.

Notă: Utilizarea pentru bacteriemia datorată bacteriilor E. coli și K. pneumoniae producătoare de beta-

lactamază extinsă (ESBL) (nesensibile la ceftriaxonă), nu este recomandată la pacienții adulți, vezi

pct. 5.1.

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani

• Infecţii intraabdominale complicate

Pitaz poate fi utilizat în tratamentul copiilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată

unei infecţii bacteriene.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor

antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza şi frecvenţa administrării Pitaz depind de severitatea şi localizarea infecţiei şi de agenţii patogeni

prezumptivi.

Adulţi şi adolescenţi

Doza uzuală este piperacilină 4 g/ tazobactam 0,5 g administrată la interval de 8 ore.

Pentru pneumonia nozocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţi cu neutropenie, doza recomandată

este de piperacilină 4 g/ tazobactam 0,5 g administrată la interval de 6 ore. Acest regim terapeutic

poate fi aplicat şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de severe.

Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţi

adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Indicația terapeutică Frecvenţa de

administrare a

tratamentului

Pneumonie severă La interval de 6 ore

Pacienţi adulţi cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi datorată unei

infecţii bacteriene.

Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită) La interval de 6 ore

Infecţii intraabdominale complicate

Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Pacienți cu insuficienţă renală

Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează

(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului;

doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei Doza recomandată

(ml/minut)

> 40 Nu este necesară ajustarea dozei

20-40 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 8 ore

< 20 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 12 ore

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de

piperacilină/ tazobactam 2 g/ 0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină

30%- 50% din piperacilină în decurs de 4 ore.

Pacienți cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului

creatininei peste 40 ml/minut.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani)

Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţi

copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Indicația terapeutică Doza în funcţie de greutatea corporală şi

frecvenţa de administrare

Copii cu neutropenie şi febră presupusă a fi piperacilină 80 mg / tazobactam 10 mg pe

datorată unor infecţii bacteriene* kilogram corp, la interval de 6 ore

Infecţii intraabdominale complicate* piperacilină 100 mg / tazobactam 12,5 mg pe

kilogram corp, la interval de 8 ore

* A nu se depăşi maxim 4 g / 0,5 g pe doză în decurs de 30 de minute.

Pacienți cu insuficienţă renală

Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după cum urmează

(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a medicamentului;

doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei Doza recomandată

(ml/minut)

> 50 Nu este necesară ajustarea dozei

≤ 50 piperacilină 70 mg / tazobactam 8,75 mg pe kg la interval de 8

ore

La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de

piperacilină 40 mg / tazobactam 5 mg pe kg, după fiecare şedinţă de dializă.

Administrarea la copii cu vârsta sub 2 ani

Siguranţa şi eficacitatea piperacilinei și tazobactamului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au

fost stabilite.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.

Durata tratamentului

Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-

14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de

agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului.

Calea de administrare

Piperacilină/tazobactam 2 g/0,25 g se administrează prin perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de

minute).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre agenţii antibacterieni din clasa penicilinelor.

Antecedente de reacţii alergice severe acute la orice alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu,

cefalosporină, monobactam sau carbapenem).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se

ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de

factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene

adecvate.

Înaintea iniţierii tratamentului cu piperacilină/tazobactam, trebuie făcută o anamneză atentă privind

reacţiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu,

cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a administrat

tratament cu peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate

grave şi ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii apar cu mai mare

probabilitate la persoane cu sensibilitate la alergeni multipli în antecedente. Reacţiile grave de

hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de

epinefrină sau alte măsuri de urgenţă.

La pacienţii trataţi cu piperacilină/tazobactam au fost raportate reacţii cutanate severe, cum sunt

sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică, reacție medicamentoasă cu eozinofilie și

simptome sistemice și pustuloză exantematică acută generalizată (vezi pct. 4.8). Dacă apare o erupţie

cutanată, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie, iar administrarea de piperacilină/tazobactam

trebuie întreruptă dacă leziunile progresează.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH)

Au fost raportate cazuri de LHH la pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam, adesea după un

tratament mai lung de 10 zile. LHH este un sindrom de activare imunitară patologică care pune viața

în pericol, caracterizat prin semne și simptome clinice ale unei inflamații sistemice excesive (de

exemplu, febră, hepatosplenomegalie, hipertrigliceridemie, hipofibrinogenemie, feritină serică

crescută, citopenii și hemofagocitoză). Pacienții care prezintă manifestări precoce de activare

imunitară patologică trebuie evaluați imediat. Dacă se stabilește diagnosticul de LHH, tratamentul cu

piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt.

Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă,

care poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau

după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie

întrerupt.

Tratamentul cu piperacilină/tazobactam poate determina apariţia unor microorganisme rezistente, care

pot cauza suprainfecţii.

La unii pacienţi cărora li s-au administrat antibiotice beta-lactamice au apărut manifestări hemoragice.

Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări alte testelor de coagulare, precum timpul de

coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină, şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii

cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi

trebuie iniţiată terapia adecvată.

Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare,

trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.

Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze crescute, pot să apară complicaţii

neurologice sub forma convulsiilor (crize convulsive), în special la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi

pct. 4.8).

Hipopotasemia poate să apară la pacienţi cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se

administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile serice de potasiu; la aceşti

pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.

Insuficiență renală

Datorită potențialului său nefrotoxic (vezi pct. 4.8), piperacilină/tazobactam trebuie utilizat cu grijă la

pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții hemodializați. Dozele intravenoase și intervalele de

administrare trebuie ajustate în funcție de gradul de afectare a funcției renale (vezi pct. 4.2).

Într-o analiză secundară, utilizând date dintr-un studiu mare multicentric, randomizat-controlat, când a

fost examinată rata de filtrare glomerulară (GFR) după administrarea antibioticelor utilizate frecvent la

pacienții în stare critică, utilizarea piperacilinei / tazobactamului a fost asociată cu o rată mai scăzută a

îmbunătățirii reversibile a GFR comparativ cu celelalte antibiotice. Această analiză secundară a

concluzionat că piperacilina/tazobactam a fost o cauză a recuperării renale întârziate la acești pacienți.

Utilizarea concomitentă a piperacilină/tazobactam şi vancomicină poate fi asociată cu o incidență

crescută a leziunilor renale acute (vezi pct 4.5).

Acest medicament conține 108 mg sodiu pe flacon echivalent cu 5,4% din doza maximă zilnică

recomandată de O.M.S. de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Relaxante musculare nedepolarizante

Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant

neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca

efectul blocant neuromuscular produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie

prelungit în prezenţa piperacilinei.

Anticoagulante

În timpul administrării concomitente de heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot

influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare

corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi monitorizate periodic.

Metotrexat

Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de

metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă.

Probenecid

Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid şi piperacilină/tazobactam

determină un timp de înjumătăţire mai mare şi un clearance renal mai scăzut atât pentru piperacilină,

cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru ambele

medicamente rămân nemodificate.

Aminoglicozide

Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat

semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă

renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a

metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ prin administrarea tobramicinei.

Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu

insuficienţă renală severă.

Pentru informaţii privind administrarea piperacilinei / tazobactamului în asociere cu aminoglicozide,

vă rugăm să consultaţi pct. 6.2 şi 6.6.

Vancomicină

Studiile au evidențiat o incidență crescută a leziunilor renale acute la pacienții tratați concomitent cu

piperacilină/tazobactam și vancomicină comparativ cu vancomicina în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Unele dintre aceste studii au raportat că interacțiunea este dependentă de doza de vancomicină.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină.

Efecte asupra analizelor de laborator

Similar altor peniciline, metodele neenzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot

furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu piperacilină/tazobactam este

necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.

Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea

proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.

Testul Coombs direct poate fi pozitiv.

Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot furniza rezultate fals pozitive la

pacienţii la care se administrează piperacilină/tazobactam. În cazul utilizării testului Platelia

Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi

polifuranoze non-Aspergillus.

Rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus la pacienţii cărora li se administrează piperacilină/

tazobactam trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea de piperacilină/ tazobactam la femeile gravide sunt inexistente sau

limitate.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate

la doze toxice materne(vezi pct. 5.3).

Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Piperacilină/tazobactam trebuie utilizată în timpul

sarcinii numai dacă are indicaţie clară, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte

riscurile posibile pentru gravidă şi făt.

Alăptarea

Piperacilina se excretă în concentraţii mici, în laptele matern; nu s-au studiat concentraţiile de

tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice

anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.

Fertilitatea

Un studiu privind fertilitatea la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi

capacităţii de împerechere după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei

piperacilină / tazobactam (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi

utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cea mai frecventă reacţie adversă raportată este diareea (care a apărut la 1 pacient din 10).

Dintre cele mai grave reacţii adverse colita pseudomembranoasă şi necroliza epidermică toxică apar la

1 până la 10 pacienţi din 10000. Frecvenţa pentru pancitopenie, şoc anafilactic şi sindrom Stevens

Johnson nu poate fi estimată din datele disponibile.

În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi

organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse

sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

aparate, frecven (≥ 1/100 to frecvente (≥ 1/10000 necunoscută (nu

sisteme şi te < 1/10) (≥ 1/1000 to to poate fi estimată din

organe (≥ 1/10 < 1/100) < 1/1000) datele disponibile)

)

Infecţii şi infecţie cu colită

infestări candida* pseudomem

branoasă

Tulburări trombocitopeni leucopenie agranulocito pancitopenie*,

hematologice e, anemie* ză neutropenie, anemie

şi limfatice hemolitică*,

trombocitoză*,

eozinofilie*

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

aparate, frecven (≥ 1/100 to frecvente (≥ 1/10000 necunoscută (nu

sisteme şi te < 1/10) (≥ 1/1000 to to poate fi estimată din

organe (≥ 1/10 < 1/100) < 1/1000) datele disponibile)

)

Tulburări ale şoc anafilactic*, şoc

sistemului anafilactoid*, reacţie

imunitar anafilactoidă*,

reacţie anafilactică*,

hipersensibiliat te*

Tulburări hypokaliemie

metabolice şi

de nutriţie

Tulburări insomnie delirium*

psihice

Tulburări ale cefalee convulsii *

sistemului

nervos

Tulburări hipotensiune

vasculare arterială,

flebită,

tromboflebită,

hiperemie

facială

Tulburări epistaxis pneumonie

respiratorii, eozinofilică

toracice și

mediastinale

Tulburări diaree durere stomatită

gastrointestina abdominală,

le vărsături,

constipaţie,

greaţă,

dispepsie

Tulburări hepatită*, icter

hepatobiliare

Afecţiuni erupţie eritem necroliză sindrom

cutanate şi ale cutanată polimorf*, epidermică StevensJohnson*,

ţesutului tranzitorie, urticarie, toxică* dermatită exfoliativă,

subcutanat prurit erupţie reacție

maculopapula medicamentoasă cu

ră* eozinofilie și

simptome sistemice

(DRESS)*, pustuloză

generalizată

exantematoasă

(AGEP)*, dermatită

buloasă, purpură

Tulburări artralgie,

musculoschelet mialgie

ice şi ale

ţesutului

conjunctiv

Tulburări insuficienţă renală,

renale şi ale nefrită

căilor urinare tubulointerstiţi ală*

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă

aparate, frecven (≥ 1/100 to frecvente (≥ 1/10000 necunoscută (nu

sisteme şi te < 1/10) (≥ 1/1000 to to poate fi estimată din

organe (≥ 1/10 < 1/100) < 1/1000) datele disponibile)

)

Tulburări febră, reacţie la frisoane

generale şi la locul injectării

nivelul locului

de

administrare

Investigații alanina scăderea timpul de sângerare

aminotransfera glicemiei, prelungit, creșterea

za crescută, creșterea gamaglutamiltransfer

creșterea bilirubinei în azei

aspartat sânge,

aminotransfera prelungirea

zei, scăderea timpului de

totală a protrombină

proteinelor,

scăderea

volumului de

albumină din

sânge, test

Coombs direct

pozitiv,

creșterea

creatininei

sanguine,

creșterea

fosfatazei

alcaline,

creșterea ureei

în sânge,

prelungirea

timpului de

tromboplastină

parțial activat

* RAD identificate după punerea pe piață

Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiei cutanate

tranzitorii, la pacienţii cu fibroză chistică.

Efecte ale antibioticelor din clasa beta-lactamice

Antibioticele beta-lactamice, inclusiv piperacilină/tazobactam, pot duce la manifestări de encefalopatie

și convulsii (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Au existat raportări după punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozajul cu

piperacilină/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost

raportate, de asemenea, la doze recomandate uzual. Pacienţii pot prezenta excitabilitate

neuromusculară şi convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele

recomandate (în special, în prezenţa insuficienţei renale).

Abordare terapeutică

În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Nu se cunoaşte un

antidot specific.

Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Concentraţiile plasmatice în exces de piperacilină sau tazobactam vor fi reduse prin hemodializă (vezi

pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori

de beta-lactamază, codul ATC: J01CR05.

Mecanism de acțiune

Piperacilina, o penicilină de semisinteză cu spectru larg are activitate bactericidă prin inhibarea

sintezei septului şi a peretelui celular.

Tazobactam, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor puternic al

multor beta-lactamaze, care determină în mod obişnuit rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu

inhibă enzimele AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactam măreşte spectrul antibacterian al

piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit

rezistenţă la piperacilina administrată în monoterapie.

Mecanism de rezistență

Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/ tazobactam sunt:

• Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam:

beta-lactamazele din clasa moleculară B, C şi D.

• Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii

piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană.

În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru

mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină /

tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ.

Valori critice

Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilină/ tazobactam. In scopul testării

sensibilităţii, concentraţia tazobactamului este fixată la 4 mg/l.

Agent patogen Valori critice corelate cu

specia (S ≤ /R >), mg/l de

piperacilină

Enterobacterales (anterior Enterobacteriaceae) 8/8

Pseudomonas aeruginosa < 0,001/161

Staphylococcus spp. -2

Enterococcus spp. -3

Streptococcus de grup A, B, C și G -4

Streptococcus pneumoniae -5

Agent patogen Valori critice corelate cu

specia (S ≤ /R >), mg/l de

piperacilină

Streptococci din grupul Viridans -6

Haemophilus influenzae 0,25/0,25

Moraxella catarrhalis -7

Bacteroides spp. (cu excepția B. thetaiotaomicron) 8/8

Prevotella spp. 0,5/0,5

Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5

Clostridium perfringens 0,5/0,5

Cutibacterium acnes 0,25/0,25

Achromobacter xylosoxidans 4/4

Vibrio spp. 1/1

Valori critice care nu depind de specie (PK/PD) 8/16

1 Pentru mai mulți agenți, EUCAST a introdus valori critice care clasifică organismele de tip

sălbatic (organisme fără mecanisme de rezistență pentru agentul microbian, detectabile fenotipic) ca

„Sensibil, expunere ȋnaltă (I)” în loc de „Sensibil, regim de dozare standard (S)”. Valorile critice de

sensibilitate pentru aceste combinații organism-agent sunt enumerate ca valori critice, „în afara

scalei” de S ≤ 0,001 mg/l.

2 Majoritatea stafilococilor sunt producători de penicilinază, iar unii dintre ei sunt rezistenți la

meticilină. Oricare dintre aceste mecanisme ȋi face rezistenţi la benzilpenicilină,

fenoximetilpenicilină, ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Stafilococii care ȋn urma

testării arată sensibilitate la benzilpenicilină și cefoxitină pot fi raportați sensibili la toate

penicilinele. Stafilococii care ȋn urma testării arată rezistenţă la benzilpenicilină, dar sensibilitate la

cefoxitină, sunt sensibili la combinațiile de inhibitori ai β-lactamazei, izoxazolilpeniciline

(oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina și flucloxacilina) și nafcilină. Pentru medicamentele

administrate pe cale orală, trebuie avută grijă că se obţine o expunere suficientă la locul infecției.

Stafilococii care ȋn urma testării arată rezistență la cefoxitină sunt rezistenți la toate penicilinele. S.

saprophyticus sensibile la ampicilină sunt mecA-negative și sensibile la ampicilină, amoxicilină și

piperacilină (fără sau cu un inhibitor de beta-lactamază).

3 Sensibilitatea la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu și fără inhibitor de beta-lactamază)

poate fi dedusă de la ampicilină. Rezistența la ampicilină este mai puțin frecventă la E. faecalis

(confirmaţi cu CMI) dar frecventă la E. faecium.

4 Sensibilitatea la peniciline a streptococilor de grup A, B, C și G este dedusă din sensibilitatea la

benzilpenicilină, cu excepția fenoximetilpenicilinei și a izoxazolilpenicilinelor pentru streptococii

de grup B. Streptococii de grup A, B, C și G nu produc beta-lactamază. Adăugarea unui inhibitor de

beta-lactamază nu aduce beneficii clinice.

5Se utilizează testul de screening cu discul de oxacilină de 1 μg sau un test CMI al benzilpenicilinei

pentru a exclude mecanismele de rezistență la beta-lactamice. Atunci când screening-ul este negativ

(zona de inhibare a oxacilinei ≥20 mm sau CMI al benzilpenicilinei ≤0,06 mg/l) toți agenții beta-

lactamici pentru care sunt disponibile valori critice clinice, inclusiv cei cu „Notă” pot fi raportați

sensibili fără teste suplimentare, cu excepția cefaclorului, care, dacă este raportat, trebuie raportat ca

„sensibil, expunere ȋnaltă” (I). Streptococcus pneumoniae nu produce beta-lactamaze. Adăugarea

unui inhibitor de beta-lactamază nu adaugă beneficii clinice. Sensibilitatea este dedusă de la

ampicilină (CMI sau diametrul zonei).

6 Pentru izolatele sensibile la benzilpenicilină, sensibilitatea poate fi dedusă de la benzilpenicilină

sau ampicilină. Pentru izolatele rezistente la benzilpenicilină, sensibilitatea se deduce de la

ampicilină

7 Sensibilitatea poate fi dedusă de la amoxicilină-acid clavulanic.

Sensibilitate

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp, pentru specii selectate şi informaţiile

locale privind rezistenţa sunt utile, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar,

se va apela la recomandările experţilor, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât

utilitatea medicamentului în cel puţin unele tipuri de infecţii este discutabilă.

Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/ tazobactam

SPECII SENSIBILE ÎN MOD OBIŞNUIT

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis (doar izolate sensible la ampicilină sau penicilină)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (doar izolate meticilino-sensibil)

Staphylococcus spp., coagulazo-negativ (doar izolate meticilino-sensibile)

Streptococcus agalactiae (streptococci grupa B)†

Streptococcus pyogenes (streptococci grupa A)†

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocci anaerobi gram-pozitiv ††

Microorganisme anaerobe Gram-negativ

Grupa Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

SPECII ÎN CAZUL CĂRORA REZISTENŢA POATE FI O PROBLEMĂ

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Grupul Streptococcus viridans†

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia species

MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Corynebacterium jeikeium

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Alte microorganisme

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

†Streptococii nu sunt bacterii producătoare de β-lactamaze; rezistența la aceste organisme se

datorează modificărilor proteinelor de legare ale penicilinei (PBP) și, prin urmare, izolatele

sensibile sunt sensibile doar la piperacilină. Rezistența la penicilină nu a fost raportată la S.

pyogenes.

††Inclusiv Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus și Peptostreptococcus spp.

Studiul Merino (infecţii ale sângelui cauzate de producători de BLSE)

Într-un studiu clinic randomizat prospectiv, pe grupuri paralele de non-inferioritate, publicat,

tratamentul definitiv (adică bazat pe sensibilitatea confirmată in vitro) cu piperacilină/tazobactam,

comparativ cu meropenem, nu a dus la o mortalitate non-inferioară la 30 de zile la pacienții adulți cu

infecții ale sângelui cu E. coli sau K. pneumoniae rezistente la ceftriaxonă.

Un total de 23 din 187 de pacienți (12,3%) randomizați la piperacilină/tazobactam au îndeplinit

rezultatul primar al mortalității la 30 de zile, comparativ cu 7 din 191 (3,7%) randomizati la

meropenem (diferență de risc, 8,6% [IÎ unilateral 97,5%] − ∞ la 14,5%]; P = 0,90 pentru non-

inferioritate). Diferența nu a îndeplinit marja de non-inferioritate de 5%.

Efectele au fost consistente într-o analiză a populației per-protocol, cu 18 din 170 de pacienți (10,6%)

care au îndeplinit rezultatul primar într-un grup cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu 7 din 186

(3,8%) în grupul cu meropenem (diferență de risc, 6,8 % [IÎ 97,5% unilateral, -∞ până la 12,8%]; P =

0,76 pentru non-inferioritate).

Rezoluția clinică și microbiologică (rezultatele secundare) până în ziua 4 a avut loc la 121 din 177 de

pacienți (68,4%) din grupul piperacilină/tazobactam, comparativ cu 138 din 185 (74,6%), randomizați

la meropenem (diferență de risc, 6,2% [IÎ 95%] − 15,5 până la 3,1%]; P = 0,19). Pentru rezultatele

secundare, testele statistice au fost cu două părți, cu un P <0,05 considerat semnificativ.

În acest studiu, a fost găsit un dezechilibru al mortalității între grupurile de studiu. S-a presupus că

decesele survenite în grupul piperacilină/tazobactam au fost legate mai degrabă de bolile subiacente

decât de infecția concomitentă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

După administrarea unei doze de 4 g / 0,5 g piperacilină/tazobactam în decurs de 30 de minute prin

perfuzie intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de

298 μg/ml şi, respectiv 34 μg/ml.

Distribuție

Atât piperacilina, cât şi tazobactam se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30%. Legarea de

proteinele plasmatice fie a piperacilinei, fie a tazobactamului nu este influenţată de prezenţa celeilalte

substanţe. Legarea metabolitului tazobactamului de proteinele plasmatice este neglijabilă.

Piperacilină/tazobactam se distribuie larg în ţesuturi şi în lichidele organismului, inclusiv mucoasă

intestinală, veziculă biliară, plămân, bilă şi oase. Concentraţiile tisulare medii sunt în general cuprinse

între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este

redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.

Metabolizare

Piperacilina este metabolizată la un metabolit dezetilat, care are activitate microbiologică minoră.

Tazobactam este metabolizat la un singur metabolit, care este inactiv microbiologic.

Eliminare

Piperacina şi tazobactam se elimină la nivelul rinichilor, prin filtrare glomerulară şi prin secreţie

tubulară.

Piperacilina este excretată rapid, 68% din doza administrată regăsindu-se în urină sub formă

nemodificată. Tazobactam şi metabolitul său se elimină, în principal, prin excreţie renală, 80% din

doza administrată regăsindu-se sub formă nemodificată şi restul ca metabolit.

Piperacilina, tazobactam şi dezetil-piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.

După administrarea de piperacilină/tazobactam în doză unică sau doze multiple la voluntari sănătoşi,

timpii de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactam au fost de 0,7 până la 1,2 ore şi nu au

fost influenţaţi de doză sau de durata perfuzării. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a

piperacilinei şi tazobactam cresc cu reducerea clearance-ului renal.

Tazobactam nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Se pare că piperacilina scade rata

de eliminare a tazobactamului.

Relaţia farmacocinetică/ farmacodinamie

Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie

(T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei.

Grupe speciale de pacienţi

Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc cu aproximativ 25%

şi, respectiv, 18 % la pacienţii cu ciroză hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Timpii de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc odată cu scăderea

clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de

înjumătăţire plasmatică este de două şi, respectiv, de patru ori mai mare pentru piperacilină şi

tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/minut.

Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam; în plus, 5% din

doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală

se elimină aproximativ 6% şi 21% din dozele de piperacilină şi, respectiv tazobactam, cel mult 18%

din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului.

Copii şi adolescenţi

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă

între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de

5,64 (0,34) ml/minut şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru

copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de

distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă.

Vârstnici

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv,

55% mai mare la vârstnici comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă se poate datora

modificărilor clearance-ului creatininei legate de vârstă.

Rasă

Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii

sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9) cărora li s-au administrat doze unice de 4 g/0,5 g.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind

toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea în

cazul administrării piperacilinei / tazobactamului.

La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii

piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea

dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale

coastelor şi toxicitatea maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a

generaţiei F2 nu au fost afectate.

Studiile privind evaluarea teratogenităţii la şoarece şi şobolan după administrarea intravenoasă de

tazobactam sau asocierea piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor

la şobolan la doze toxice materne, dar nu au evidenţiat efecte teratogene.

Dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (scăderea greutăţii puilor, creşterea numărului de pui născuţi

morţi, creşterea mortalităţii puilor) în acelaşi timp cu toxicitatea maternă, după administrarea

intraperitoneală a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam la şobolan.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nu există.

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Atunci când piperacilină/tazobactam este utilizat concomitent cu un alt antibiotic (de exemplu,

aminoglicozide), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecul in vitro dintre

piperacilină/tazobactam şi o aminoglicozidă poate determina o importantă inactivare a

aminoglicozidei.

Piperacilină/tazobactam nu trebuie amestecat cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de

perfuzie, dacă compatibilitatea nu a fost stabilită.

Din cauza instabilităţii chimice, piperacilină/tazobactam nu trebuie utilizat în soluţii care conţin numai

hidrogenocarbonat de sodiu.

Piperacilină/tazobactam nu trebuie adăugat la produse din sânge sau hidrolizate de albumină.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane nedeschise: 3 ani

Soluția reconstituită/diluată: a fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în utilizare pentru 24 ore

la 2-8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare

dinaintea utilizării revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai lungă de 24 ore la 2-8

°C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Flacoane nedeschise:

nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de 30 ml (tip I), sigilat cu un dop din cauciuc bromobutilic de 20 mm și

capsă detaşabilă de aluminiu adecvat pentru prepararea parenterală.

Mărimi de ambalaj: cutie cu 1 flacon sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice. Înainte administrării, soluţia trebuie

inspectată vizual în vederea identificării particulelor şi a modificărilor de culoare. Soluţia trebuie

utilizată numai dacă este limpede şi fără particule vizibile.

Administrare intravenoasă

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul

dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se agită flaconul până cand pulberea este dizolvată.

Când agitarea este constantă, reconstituirea se produce, de regulă, în decurs de 5-10 minute (pentru

detalii privind manipularea, vezi mai jos).

Conținutul flaconului Volumul de solvent* care trebuie adăugat

în flacon

2 g/0,25 g (2 g piperacilină și 0,25 g tazobactam) 10 ml

* Solvenţi compatibili pentru reconstituire:

• soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
• apă pentru preparate injectabile sterilă (Volumul maxim recomandat de apă pentru preparate

injectabile sterilă este de 50 ml pentru o doză.)

• Glucoză 5 %

Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când reconstituirea se

efectuează conform instrucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza

cantitatea de piperacilină şi tazobactam specificată pe etichetă.

Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu, 50 ml până la 150

ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili:

• soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
• glucoză 5%
• soluție Ringer lactat injectabilă
• soluție Hartmann
• soluție perfuzabilă Ringer acetat
• soluție perfuzabilă Ringer acetat/malat

Administrarea concomitentă cu aminoglicozide

Datorită inactivării in vitro a aminoglicozidelor de către antibioticele beta-lactamice, se recomandă ca

piperacilina/tazobactam şi aminoglicozidul să fie administrate separat. În cazul în care se indică

tratament concomitent cu aminoglicozide, piperacilina/tazobactam şi aminoglicozidul trebuie

reconstituite şi diluate separat.

Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Numai pentru o singură utilizare. A se elimina orice soluţie neutilizată.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medochemie Ltd.,

1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol,

Cipru

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15545/2024/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iulie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2024