Prospect Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Producator: S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Clasa ATC: Antibiotice de uz sistemic, peniciline în combinaţii, incluzând inhibitori de
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6097/2014/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
NR. 6098/2014/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine piperacilină 2 g (sub formă de sare sodică) şi tazobactam 0,25 g (sub formă de
sare sodică).
Fiecare flacon conţine piperacilină 4 g (sub formă de sare sodică) şi tazobactam 0,5 g (sub formă de
sare sodică).
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 4,9 mmol (112 mg).
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 9,7 mmol (224 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Piperacilină/tazobactam este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta peste 2 ani (vezi pct. 4.2 şi 5.1):
Adulţi şi adolescenţi
- Pneumonie severă, incluzând pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei
mecanice
- Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită)
- Infecţii intra-abdominale complicate
- Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere cu sau presupusă a fi asociată cu oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Piperacilină/tazobactam poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră
presupusă a fi cauzată de infecţii bacteriene.
Copii cu vârsta de la 2 până la 12 ani
- Infecţii intra-abdominale complicate
Piperacilină/tazobactam poate fi utilizat în tratamentul copiilor cu neutropenie însoţită de febră
presupusă a fi cauzată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza şi frecvenţa administrării Piperacillin/Tazobactam Kabi depind de severitatea şi localizarea
infecţiei şi de agenţii patogeni prezumptivi.
Pacienţi adulţi şi adolescenţi
Infecţii
Doza uzuală este piperacilină 4 g / tazobactam 0,5 g, administrată la interval de 8 ore.
Pentru pneumonia nosocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţii cu neutropenie, doza recomandată
este de piperacilină 4 g / tazobactam 0,5 g, administrată la interval de 6 ore. Această schemă de
tratament poate fi aplicată şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de
severe.
Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţi
adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:
Frecveţa de administrare Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g
a tratamentului
La interval de 6 ore Pneumonie severă
Adulţi cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi
cauzată de infecţii bacteriene
La interval de 8 ore Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând
pielonefrită)
Infecţii intra-abdominale complicate
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (incluzând infecţiile
piciorului diabetic)
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul real al insuficienţei renale, după cum urmează
(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea semnelor de toxicitate a medicamentului;
doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):
Clearance-ul creatininei Piperacillin/Tazobactam Kabi (doză recomandată)
(ml/min)
> 40 Nu este necesară ajustarea dozei
20-40 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 8 ore
< 20 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 12 ore
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, trebuie administrată o doză suplimentară de
piperacilină/tazobactam 2 g/0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină 30%-
50% din piperacilină în decurs de 4 ore.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului
creatininei peste 40 ml/min.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani)
Infecţii
Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţii
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:
Doza în funcţie de greutatea corporală şi frecvenţa de Indicaţie/afecţiune
administrare
Piperacilină 80 mg/tazobactam 10 mg pe kilogram corp, la Copii cu neutropenie şi febră
interval de 6 ore presupuse a fi datorate unor infecţii
bacteriene*
Piperacilină 100 mg/tazobactam 12,5 mg pe kilogram corp, la Infecţii intra-abdominale complicate*
interval de 8 ore
* A nu se depăşi maxim 4 g / 0,5 g pe doză în decurs de 30 de minute.
Insuficienţă renală
Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul real al insuficienţei renale, după cum urmează
(fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea semnelor de toxicitate a medicamentului;
doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):
Clearance-ul Piperacillin/Tazobactam Kabi
creatininei (doza recomandată)
(ml/min)
> 50 Nu este necesară ajustarea dozei
≤ 50 Piperacilină 70 mg / tazobactam 8,75 mg pe kg, la interval
de 8 ore
La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de
piperacilină 40 mg / tazobactam 5 mg pe kg, după fiecare şedinţă de dializă.
Copii cu vârsta sub 2 ani
Siguranţa şi eficacitatea piperacilină/tazobactam la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au fost
stabilite.
Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.
Durata tratamentului
Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul
5-14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de
agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului.
Mod de administrare
Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g se administrează în perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de
minute).
Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g se administrează în perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de
minute).
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre medicamentele antibacteriene din clasa
penicilinelor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii alergice severe acute la orice alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu,
cefalosporină, monobactam sau carbapenem).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se
ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de
factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene
adecvate.
Înaintea iniţierii tratamentului cu Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie făcută o anamneză atentă
privind reacţiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de
exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a
administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de
hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii
apar cu mai mare probabilitate la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli.
Reacţiile grave de hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita
administrarea de epinefrină sau alte măsuri de urgenţă.
La pacienţii trataţi cu piperacilină/tazobactam au fost raportate reacţii cutanate grave, cum sunt
sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Dacă apare o erupţie
cutanată, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie, iar administrarea de piperacilină/tazobactam
trebuie întreruptă dacă leziunile progresează.
Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă,
care poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau
după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie
întrerupt.
Tratamentul cu Piperacillin/Tazobactam Kabi poate determina apariţia unor microorganisme
rezistente, care pot cauza suprainfecţii.
La unii pacienţi trataţi cu antibiotice beta-lactamice, au apărut manifestări hemoragice. Aceste reacţii
au fost asociate uneori cu modificări alte testelor de coagulare, precum timpul de coagulare, agregarea
plachetară şi timpul de protrombină şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii cu insuficienţă
renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată
terapia adecvată.
Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare,
trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.
Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze crescute pot să apară complicaţii
neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Fiecare flacon de Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g conţine sodiu 4,9 mmol (112 mg).
Fiecare flacon de Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g conţine sodiu 9,7 mmol (224 mg).
Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Hipokaliemia poate să apară la pacienţii cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se
administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile serice de potasiu; la aceşti
pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Relaxante musculare non-depolarizante
Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant
neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca
efectul blocant neuromuscular, produs de oricare dintre relaxantele musculare non-depolarizante, să fie
prelungit în prezenţa piperacilinei.
Anticoagulante orale
În timpul administrării concomitente de heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot
influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare
corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi monitorizate periodic.
Metotrexat
Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de
metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă.
Probenecid
Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid şi piperacilină/tazobactam
determină un timp de înjumătăţire plasmatică mai mare şi un clearance renal mai scăzut atât pentru
piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru
ambele medicamente rămân nemodificate.
Aminoglicozide
Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat
semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă
renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a
metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ prin administrarea tobramicinei.
Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu
insuficienţă renală severă.
Pentru informaţii privind administrarea piperacilinei / tazobactamului în asociere cu aminoglicozide,
vă rugăm să consultaţi pct. 6.2.
Vancomicină
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină.
Cu toate acestea, într-un număr limitat de studii retrospective s-a înregistrat o creștere a incidenței
leziunilor renale acute la pacienții cărora li s-a administrat simultan piperacilină/tazobactam și
vancomicină, comparativ cu vancomicina administrată în monoterapie.
Efecte asupra analizelor de laborator
Similar altor peniciline, metodele non-enzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot
furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu Piperacillin/Tazobactam Kabi
este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.
Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea
proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.
Testul Coombs direct poate fi pozitiv.
Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratoires pot furniza rezultate fals pozitive la
pacienţii cărora li se administrează Piperacillin/Tazobactam Kabi. În cazul utilizării testului Platelia
Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratoires, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi
polifuranoze non-Aspergillus.
Rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus la pacienţii cărora li se administrează
Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea piperacilinei / tazobactamului la gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitatea asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de
teratogenitate la doze toxice materne (vezi pct. 5.3).
Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Piperacilina/tazobactamul trebuie utilizat în timpul
sarcinii numai dacă există indicaţii clare, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte
riscurile posibile pentru gravidă şi făt.
Alăptarea
Piperacilina se excretă în concentraţii scăzute în laptele uman; nu s-au studiat concentraţiile de
tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice
anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.
Fertilitatea
Un studiu privind fertilitatea la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi
capacităţii de împerechere după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei
piperacilină/tazobactam (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţia adversă cel mai frecvent raportată este diareea (care apare la 1 din 10 pacienţi).
Printre cele mai grave reacții adverse, colita pseudomembranoasă și necroliza epidermică toxică apar
la 1 până la 10 pacienți din 10000. Frecvențele de apariție a pancitopeniei, șocului anafilactic și
sindromului Stevens-Johnson nu pot fi estimate din datele disponibile.
În tabelul următor, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvență
pe aparate, frecvent (≥ 1/100 şi frecvente (≥ 1/10000 şi necunoscută
sisteme şi e (≥ < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/1000) (care nu poate
organe 1/10) < 1/100) fi estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi candidoză
infestări
Tulburări trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie,
hematologic anemie, test timp de epistaxis neutropenie,
e şi limfatice Coombs direct protrombină purpură, timp de
pozitiv, timp de prelungit sângerare
tromboplastină prelungit,
parţial activată anemie
prelungit hemolitică,
eozinofilie,
trombocitoză
Tulburări reacţie
ale anafilactoidă,
sistemului reacţie
imunitar anafilactică, șoc
anafilactoid, șoc
anafilactic,
hipersensibilitate
Tulburări scăderea hipokaliemie,
metabolice şi albuminemiei, scăderea
de nutriţie scăderea glicemiei
proteinelor serice
totale
Tulburări cefalee, insomnie
ale
sistemului
nervos
Tulburări hipotensiune
vasculare arterială,
tromboflebită,
flebită,
hiperemie
facială
Tulburări diaree durere colită pseudo-
gastro- abdominală, membranoasă,
intestinale vărsături, greaţă, stomatită
constipaţie,
dispepsie
Tulburări creşterea alanin- creşterea hepatită, icter,
hepatobiliar aminotransferazei, bilirubinemiei creşterea
e creşterea aspartat- concentraţiei
aminotransferazei, plasmatice a
creşterea gamma-
concentraţiei glutamil-
plasmatice a transferazei
fosfatazei alcaline
Afecţiuni erupţie cutanată eritem necroliză dermatită
cutanate şi tranzitorie, prurit polimorf, epidermică buloasă, sindrom
ale ţesutului urticarie, toxică Stevens-Johnson
subcutanat erupţie
Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvență
pe aparate, frecvent (≥ 1/100 şi frecvente (≥ 1/10000 şi necunoscută
sisteme şi e (≥ < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/1000) (care nu poate
organe 1/10) < 1/100) fi estimată din
datele
disponibile)
maculopapular
ă
Tulburări artralgie,
musculo- mialgie
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări creşterea insuficienţă
renale şi ale creatininemiei, renală, nefrită
căilor creşterea uremiei tubulointerstiţial
urinare ă
Tulburări febră, reacţie la frisoane
generale şi locul injectării
la nivelul
locului de
administrare
Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiilor cutanate
tranzitorii la pacienţii cu fibroză chistică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro .
4.9 Supradozaj
Simptome
Au existat raportări după punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozajul cu
piperacilină/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost
raportate, de asemenea, la doza uzuală recomandată. Pacienţii pot prezenta excitabilitate
neuromusculară sau convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele
recomandate (în special, în prezenţa insuficienţei renale).
Tratament
În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Nu se cunoaşte un
antidot specific.
Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Concentraţiile plasmatice foarte mari ale piperacilinei sau tazobactamului pot fi reduse prin
hemodializă (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, peniciline în combinaţii, incluzând inhibitori de
beta-lactamază; Codul ATC: J01CR05
Mecanism de acţiune
Piperacilina, o penicilină semisintetică cu spectru larg, are activitate bactericidă prin inhibarea sintezei
septului şi a peretelui celular.
Tazobactamul, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor al multor
beta-lactamaze care determină frecvent rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu inhibă enzimele
AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactamul măreşte spectrul antibacterian al piperacilinei
pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit rezistenţă la
piperacilina administrată în monoterapie.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie
(T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei.
Mecanism de rezistenţă
Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/tazobactam sunt:
Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam:
beta-lactamazele din clasa moleculară B, C şi D. În plus, tazobactamul nu oferă protecţie
împotriva beta-lactamazelor cu spectru extins (BLSE) din clasa moleculară A şi din grupele
enzimatice D.
Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii
piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană.
În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru
mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la
piperacilină/tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilină/tazobactam (02.12.2009, v 1). În
scopul testării sensibilităţii, concentraţia tazobactamului este fixată la 4 mg/l
Patogen Valori critice corelate cu specia (S≤/R>)
Enterobacteriaceae 8/16
Pseudomonas 16/16
Anaerobi Gram-negativ şi Gram-pozitiv 8/16
Valori limită necorelate cu specia 4/16
Sensibilitatea streptococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la penicilină.
Sensibilitatea stafilococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la oxacilină.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile
selectate, fiind necesare informaţii despre rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor
severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, când prevalenţa locală a rezistenţei este
de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii.
Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/tazobactam
SPECII FRECVENT SENSIBILE
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylocuccus aureus, sensibil la meticilină£
Staphylococcus spp., coagulazo-negativ, meticilino-sensibil
Streptococcus pyogenes
Streptococi de grup B
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Microorganisme anaerobe Gram-negativ
Grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE CONSTITUI O PROBLEMĂ
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Entrococcus faecium$,+
Streptococcus pneumoniae
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii$
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Corynebacterium jeikeium
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia+,$
Alte microorganisme
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
$ Specii care prezintă sensibilitate intermediară naturală.
+ Specii pentru care incidenţa rezistenţei crescute (peste 50%) a fost observată în mai mult de o
zonă/ţară/regiune din cadrul UE.
£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la piperacilină/tazobactam.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea unei doze de 4 g/0,5 g piperacilină/tazobactam în decurs de 30 de minute în
perfuzie intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de
298 μg/ml şi, respectiv, 34 μg/ml.
Distribuţie
Atât piperacilina, cât şi tazobactamul sunt legate în proporţie de aproximativ 30% de proteinele
plasmatice. Atât în cazul piperacilinei, cât şi a tazobactamului, legarea de proteinele plasmatice nu este
influenţată de prezenţa celuilalt compus. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului
tazobactamului este neglijabilă.
Piperacilina / tazobactamul se distribuie în proporţie mare în ţesuturile şi lichidele din organism,
incluzând mucoasa intestinală, vezicula biliară, plămânii, bila şi oasele. Concentraţiile tisulare medii
sunt în general cuprinse între 50% şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în
lichidul cefalorahidian este redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.
Metabolizare
Piperacilina este metabolizată la metabolitul secundar deetil, puţin activ din punct de vedere
microbiologic. Tazobactamul este metabolizat la un singur metabolit, inactiv din punct de vedere
microbiologic.
Eliminare
Piperacina şi tazobactamul sunt eliminate renal, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.
Piperacilina este excretată rapid sub formă nemodificată, 68% din doza administrată apărând în urină.
Tazobactamul şi metabolitul său sunt eliminaţi în principal prin excreţie renală, 80% din doza
administrată sub formă nemodificată şi restul sub formă de metabolit unic. Piperacilina, tazobactamul
şi deetil-piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.
După administrarea de doze unice sau repetate de piperacilină/tazobactam la subiecţi sănătoşi, timpul
de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactamului a fost cuprins între 0,7 şi 1,2 ore şi nu a
fost influenţat de doză sau durata perfuziei. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
piperacilină şi tazobactam cresc pe măsura scăderii clearance-ului renal.
Tazobactamul nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Piperacilina pare să reducă uşor
clearance-ul tazobactamului.
Grupe speciale de pacienţi
Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc cu aproximativ 25%
şi, respectiv, 18 % la pacienţi cu ciroză hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc odată cu scăderea
clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de
înjumătăţire plasmatică este de două şi, respectiv, de patru ori mai mare pentru piperacilină şi
tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/min.
Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam; în plus, 5% din
doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală
se elimină aproximativ 6% şi 21% din dozele de piperacilină şi, respectiv tazobactam, cel mult 18%
din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului.
Copii şi adolescenţi
Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă
între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de
5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru
copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de
distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă.
Pacienţi vârstnici
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv,
55% mai mare la vârstnici comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă se poate datora
modificărilor clearance-ului creatininei legate de vârstă.
Rasă
Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii
sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9) cărora li s-au administrat doze unice de 4 g/0,5 g.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind
toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea în
cazul administrării piperacilinei / tazobactamului.
La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii
piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea
dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale
coastelor şi toxicitatea maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a
generaţiei F2 nu au fost afectate.
Studiile privind evaluarea teratogenităţii la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă de
tazobactam sau asocierea piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor
la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene.
Dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (scăderea greutăţii puilor, creşterea numărului de pui născuţi
morţi, creşterea mortalităţii puilor) în acelaşi timp cu toxicitatea maternă, după administrarea
intraperitoneală a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nu există.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Ori de câte ori piperacilină/tazobactam este utilizat concomitent cu un alt antibiotic (de exemplu,
aminoglicozide), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecul in vitro dintre
piperacilină/tazobactam şi o aminoglicozidă poate determina o importantă inactivare a
aminoglicozidei.
Piperacilină/tazobactam nu trebuie amestecat cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de
perfuzie, dacă compatibilitatea nu a fost stabilită.
Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie administrat printr-un set de perfuzare separat de alte
medicamente, cu excepţia cazurilor în care compatibilitatea a fost demonstrată.
Din cauza instabilităţii chimice, piperacilină/tazobactam nu trebuie utilizat în soluţii care conţin
hidrogenocarbonat de sodiu.
Soluţia Ringer lactat (soluţia Harmann) nu este compatibilă cu piperacilină/tazobactam.
Piperacilină/tazobactam nu trebuie adăugat la produse din sânge sau hidrolizate de albumină.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere sterilă pentru soluţie perfuzabilă, în ambalajul original: 3 ani.
Piperacillin/Tazobactam Kabi reconstituit/diluat: a fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în
utilizare pentru 24 ore la 2°C-8°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare
dinaintea utilizării revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai lungă de
24 ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea a fost efectuată în condiţii
controlate şi validate.
Soluţia neutilizată trebuie aruncată.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25oC.
A se păstra flacoanele în cutie.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă incoloră (tip II) a 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic
Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane.
Flacon din sticlă incoloră (tip II) a 50 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic
Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane.
Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:
Flacon din sticlă incoloră a (tip II) 50 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic
Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice. Înainte administrării, soluţia trebuie
inspectată vizual în vederea identificării particulelor şi a modificărilor de culoare. Soluţia trebuie
utilizată numai dacă este limpede şi fără particule vizibile.
Administrare intravenoasă
Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul
dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se agită flaconul până cand pulberea este dizolvată.
Când agitarea este constantă, reconstituirea se produce, de regulă, în decurs de 5-10 minute (pentru
detalii privind manipularea, vezi mai jos).
Conţinutul flaconului Volumul de solvent* care trebuie adăugat în
flacon
2 g/0,25 g (2 g piperacilină şi 0,25 g tazobactam) 10 ml
4 g/0,5 g (4 g piperacilină şi 0,5 g tazobactam) 20 ml
*Solvenţi compatibili pentru reconstituire:
- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (9 mg/ml);
- apă pentru preparate injectabile sterilă. (1)
(1) Volumul maxim recomandat de apă pentru preparate injectabile sterilă este de 50 ml pentru o doză.
Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când reconstituirea se
efectuează conform instrucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza
cantitatea de piperacilină şi tazobactam specificată pe etichetă.
Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu, 50 ml până la
150 ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili:
- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml);
- glucoză 5%;
- dextran 6% în clorură de sodiu 0,9%.
Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Numai pentru o singură utilizare. A se elimina orice soluţie neutilizată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
Telefon: +40 (0)268 40 62 60
Fax: +40 (0)268 40 62 63
e-mail: office@fresenius-kabi.ro
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6097/2014/01-02-03-04-05-06
6098/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2016