Prospect Perindopril tosilat Teva 5 mg comprimate filmate
Producator: Teva Pharmaceuticals SRL
Clasa ATC: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09A A04
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ 10685/2018/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2
10686/2018/01-02-03-04-05-06
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Perindopril tosilat Teva 5 mg comprimate filmate
Perindopril tosilat Teva 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Perindopril tosilat
5 mg Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 3,408 mg corespunzător la perindopril
tosilat 5 mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 71,962 mg.
10 mg Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 6,816 mg corespunzător la perindopril
tosilat 10 mg, convertit in situ la perindopril sare de sodiu.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 143,924 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
5 mg Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare verde deschis, de
aproximativ 4 mm lăţime şi 8 mm lungime, marcate cu “T” pe o faţă, netede pe cealaltă
faţă, cu linii de rupere pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
10 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare verde, cu diametrul de aproximativ 8
mm, marcate cu “10” pe o faţă şi cu “T” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială:
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
[5 mg]
Insuficienţă cardiacă:
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul
valorilor tensiunii arteriale la tratament.
Hipertensiune arterială:
Perindoprilul tosilat Teva poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente
antihipertensive din alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină – angiotensină – aldosteron (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune
arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale.
La aceşti pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară după iniţierea tratamentului cu perindopril;
aceasta este mai frecventă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Prin urmare, se
recomandă precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie volemică şi/sau electrolitică.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2–3 zile înainte de începerea tratamentului cu
perindopril tosilat (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril tosilat trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia.
Următoarele doze de perindopril tosilat trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii
arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul diuretic poate fi reluat.
La persoanele vârstnice, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv
la 5 mg după o lună de tratament, ulterior, dacă este necesar, la 10 mg, ţinând cont de funcţia renală
(vezi tabelul de mai jos).
[5 mg]
Insuficienţă cardiacă simptomatică:
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, în general asociat cu un diuretic care nu economiseşte
potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub strictă supraveghere medicală cu o doză
iniţială recomandată de 2,5 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută după 2
săptămâni până la 5 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie bazată pe răspunsul
clinic al fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi consideraţi a prezenta risc crescut (pacienţi cu
insuficienţă renală şi cu o tendinţă de a prezenta tulburări electrolitice, pacienţi care urmează
concomitent tratament cu diuretice şi/sau tratament cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul
trebuie început sub supraveghere atentă (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţi cu depleţie de
sare cu sau fără hiponatriemie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi cărora li s-a administrat tratament
diuretic susţinut, trebuie corectate aceste tulburări, dacă este posibil, înainte de iniţierea terapiei cu
Perindopril tosilat Teva. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate, atât
înaintea, cât şi în timpul tratamentului cu perindopril tosilat (vezi pct. 4.4).
Boală coronariană stabilă:
Tratamentul cu Perindopril tosilat Teva trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg, o dată pe zi, timp de 2
săptămâni şi apoi doza trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale, cu
condiţia ca doza de 5 mg să fie bine tolerată.
Persoanelor vârstnice trebuie să li se administreze 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, iar în
următoarea săptămână li se va administra o doză de 5 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la
10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale (vezi Tabelul 1 – „Ajustarea dozei în insuficienţa
renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară, mai mică, este bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienții cu insuficienţa renală
Dozele la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie ajustate în funcţie de clearance–ul creatininei, aşa
cum este descris în tabelul 1, prezentat de mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Cl ≥ 60 5 mg pe zi
CR
30 < Cl < 60 2,5 mg pe zi
CR
15 < Cl < 30 2,5 mg la 2 zile
CR
Pacienţi care efectuează ședințe de hemodializă *
Cl < 15 2,5 mg în ziua şedinţei de dializă
CR
*În condiţii de dializă, clearance-ul peridoprilat-ului este de 70 ml/min
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă.
Pacienții cu insuficienţa hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa și eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări în privința
dozelor.
Prin urmare, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată.
Mod de administrare
Administrare orală.
Se recomandă ca administrarea Perindopril tosilat Teva să se facă o singură dată pe zi, dimineaţa,
înaintea mesei.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumerți la pct. 6.1, sau la oricare
alt inhibitor al ECA;
• Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.4);
• Angioedem ereditar sau idiopatic;
• Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6)
• Administrarea concomitentă a Perindopril tosilat Teva cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1)
• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Perindopril nu trebuie inițiat mai
devreme de 36 ore de la ultima doză de sacrubil/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
• Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)
• Stenoza bilaterală semnificativă a arterei renale sau stenoza arterei la un singur rinichi funcțional
(vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă
(major sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a
fost rar semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să
apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim
alimentar hiposodat, dializă, diareei sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă
dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată
la pacienţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai
probabil, aceasta apare la acei pacienţii cu grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de
administrarea unor doze mari de diuretice de ansă , hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională.
La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea tratamentului şi
ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8). Aceste recomandări sunt valabile
şi pentru pacienţii cu ischemie miocardică sau cu boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi
administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiunea
volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au valori normale sau scăzute ale tensiunii
arteriale, poate să apară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea
perindopril. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului.
Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau
întreruperea tratamentului cu Perindopril tosilat Teva.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, Perindoprilul tosilat Teva trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cu stenoză mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie din ventriculul stâng, cum sunt stenoza aortică sau
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2), şi apoi, în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a kaliemiei şi creatininemiei reprezintă o parte din
conduita terapeutică pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea
tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această
situaţie, a fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic
funcțional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale ureei şi creatininei, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect
apare în special la pacienţi cu insuficienţă renală. De asemenea, dacă hipertensiunea renovasculară este
prezentă, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La
aceşti pacienţi, tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute cu atenţie, sub
supraveghere medicală strictă. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în
inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt, iar funcţia renală monitorizată în timpul
primelor săptămâni de tratament cu perindopril tosilat.
Unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o creştere
uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, în special când perindoprilul a
fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai probabil să apară la pacienţi cu
insuficienţă renală pre-existentă. Pot fi necesare reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau
a administrării de Perindopril tosilat Teva.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux
mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La
aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a
unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplantul renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţi cu transplant renal recent.
Hipertensiunea renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacientul cu stenoză
arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei la un singur rinichi funcțional este tratat cu inhibitori
ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor cumulativ. Pierderea funcției renale
poate apărea numai cu modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză arterială
renală unilaterală.
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct.
4.8). Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie
întreruptă imediat administrarea perindoprilului şi trebuie instituită monitorizarea adecvată, până la
dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi
buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile
pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
care pot determina obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta
poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii.
Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remisiunea completă şi susţinută
a simptomelor apărute.
Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un
risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA.
Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri
nu a existat angioedem facial anterior, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C-1 au fost normale.
Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală,
iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai
ECA, care prezintă dureri abdominale.
Combinația de perindopril cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de
angioedem (vezi pct. 4.3). Sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat până la 36 de ore după ultima doză de
perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, tratamentul cu perindopril nu trebuie
inițiat până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu: racecadotril), inhibitori
ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu: linagliptin,
saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu:
umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă
prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus,
temsirolimus) și gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient
care deja ia un inhibitor ECA.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu
densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în
pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA,
înainte de fiecare afereză.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate prin suspendarea temporară a administrării inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la
reluarea neadecvată a administrării.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.
Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale
valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie
supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie
La pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, a fost raportată apariţia neutropeniei/
agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori
favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii
cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special în cazul unei insuficienţe renale
pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au
răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se
recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze
orice semn de infecţie (cum sunt dureri în gât, febră).
Rasa
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii aparţinând
rasei negre comparativ cu celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai
mari a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea
În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA
trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/Anestezie
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei
II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui
mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, au fost observate creșteri ale
potasiului seric, inhibitorii ECA pot provoca hiperkalemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului.
Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru
apariţia hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici
(>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă
acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu
(de ex. spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de
sare care conţin potasiu; sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină, co-trimoxazol, cunoscut și sub numele
de trimetoprim / sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor
de angiotensină. Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a
substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate
determina o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave,
uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar
trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează ECA, iar nivelului de potasiu seric și
funcția renală trebuie monitorizată. Dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor
menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a
potasiului seric (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, valoarea
glicemiei trebuie monitorizată strict în prima lună de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
În general, nu se recomandă administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu
În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care
economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu
trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Aldosteronism primar
Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive
care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui produs nu
este recomandată.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care doresc să
rămână gravide trebuie trecute la alt tratament antihipertensiv, al cărui profil de siguranţă pentru
utilizare în cursul sarcinii este bine stabilit. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai
ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Excipienţi:
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic “nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece
crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie început până la 36 ore
după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie
începută până la 36 ore după administrarea ultimei doze de tratament cu sacubitril/valsartan (vezi pct.
4.3 și 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu:
sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin,
vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Medicamente care induc hiperkaliemie
Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, hiperkaliemia poate să apară la unii pacienți
tratați cu perindopril. Unele medicamente sau clase terapeutice pot stimula apariția hiperkaliemiei:
aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul (de ex. spironolactona, triamterene,
amilorid), inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, agenți
imunosupresori cum ar fi ciclosporin sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazolul
(trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care
economisește potasiu cum ar fi amiloridul. Combinația acestor medicamente crește riscul de
hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele
menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și
cu monitorizare frecventă a potasiului seric.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a
funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratamente extracorporale
Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi
dializa sau hemofilizarea cu anumite membrane cu flux ridicat (de exemplu, membrane de
poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului
crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie
să se ia în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de agenți
antihipertensivi.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren
La pacienţii fără diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza creșterii riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Terapia concomitentă cu inhibitor ECA și blocant al receptorilor de angiotensină
S-a raportat în literatura de specialitate că la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență
cardiacă sau cu diabet zaharat cu afectare în stadiu terminal ale organelor interne, terapia concomitentă
cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor de angiotensină este asociată cu o frecvență mai mare
de hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie, și agravarea funcției renale (inclusiv insuficiența
renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur agent al sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al
receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizarea atentă a
funcției renale, a nivelurilor de potasiu și a tensiunii arteriale.
Estramustină
Risc crescut de reacții adverse, cum ar fi edem angioneurotic (angioedem).
Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu triamteren, amiloridă,…), săruri de potasiu
Hiperkaliemie (potențial letală), în special în asociată cu insuficiență renală (efect hiperkaliemic
aditiv). Combinația de perindopril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată (vezi
pct 4.4). Dacă se indică totuși utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu
monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă,
vedeți mai jos.
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).
Utilizare concomitentă ce necesită o atenție deosebită
Medicamente antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți)
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți) poate să determine un efect mai
puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în
primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen
Potenţarea efectului antihipertensiv. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi, dacă este necesar,
adaptarea dozei medicamentului antihipertensiv.
Diureticele care nu economisesc potasiul
La pacienţii cărora li se administrează diuretice şi în special la cei cu depleţie volemică şi/sau
electrolitică, după iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, poate să apară o scădere marcată a tensiunii
arteriale. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării
diureticului, prin creşterea aportului de lichide sau de sare, înainte de iniţierea terapiei cu doze mici şi
crescute progresiv de perindopril.
În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară poate să fi produs
hipovolemie/depleție salină, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea administrării
inhibitorului ECA, caz în care poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiu fie
inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză mică și crescut progresiv.
În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză
foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic care nu economiseste potasiu. În toate cazurile,
funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu inhibitori
ECA.
Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă)
Cu eplerenonă sau spironolactonă la doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori
ECA:
În tratamentul insuficienței cardiace clasa NYHA II-IV cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior
cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, riscul de hiperkaliemie, cu potențial letal, apare în special în
cazul
nerespectării recomandărilor privind prescrierea aceastei combinații.
Înainte de a iniția asocierea, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale.
În prima lună de tratament se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatinemiei, la început
- o dată pe săptămână și ulterior – lunar
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi
La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective),
poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv posibilitatea apariţiei
insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală afectată.
Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod
periodic.
Utilizare concomitentă care necesită precauție
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale
perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente
vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă, vărsături şi
hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil
(aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Confirmarea epidemiologică privind riscul de teratogenitate, după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină, nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA
este considerată esenţială, pacientele care planifică să rămână gravide trebuie trecute la tratamente
antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci
când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi,
dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de
sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării
craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi
pct.5.3). Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
verificarea prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai
ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu este
recomandată administrarea perindoprilului şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra performanței reproductive sau fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindoprilul nu are sau are influenţă directă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranță
Profilul de siguranță al perindoprilului este în concordanță cu profilul de siguranță al inhibitorilor
ECA:
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice și observate cu perindopril sunt:
amețeli, dureri de cap, parestezie, vertij, tulburări vizuale, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee,
dureri abdominale, constipație, diaree, dyspepsia, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate, crampe
musculare, și astenie.
În timpul studiilor clinice și/sau post-autorizare cu perindopril au fost observate următoarele reacţii
adverse şi clasificate după frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1>
(≥1/10000, <1>
datele disponibile).
MedDRA
Aparate, sisteme Reacții adverse Frecvență
și organe
Eozinofilie Mai puțin frecvente*
Tulburări Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
hematologice și Valori ale hemoglobinei şi
Foarte rare
limfatice hematocritului scăzute
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţii cu
Foarte rare
deficit congenital de G-6PDH
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări Sindromul secreţiei inadecvate de
Rare
endocrine hormon antidiuretic (SIADH)
Hipoglicemie (vezi pct 4.4 și 4.5) Mai puțin frecvente*
Hiperkaliemie, reversibilă la
Tulburări
metabolice și de întreruperea tratamentului Mai puțin frecvente*
nutriție
(vezi pct. 4.4)
Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente*
Depresie Mai puțin frecvente*
Tulburări psihice Afectare a dispoziţiei Mai puțin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puțin frecvente
Amețeli Frecvente
Cefalee Frecvente
Paraestezii Frecvente
Tulburări ale
Vertij Frecvente
sistemului nervos
Somnolență Mai puțin frecvente*
Sincope Mai puțin frecvente*
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Afectare a vederii Frecvente
Tulburări acustice
Tinitus Frecvente
și vestibulare
Palpitații Mai puțin frecvente*
Tahicardie Mai puțin frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Tulburări
Aritmie Foarte rare
cardiace
Infarct miocardic, posibil secundar
hipotensiunii arteriale excesive la Foarte rare
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Hipotensiune arterială (şi efecte aflate
în raport cu hipotensiunea arterială) Frecvente
(vezi pct. 4.4)
Vasculită Mai puțin frecvente*
Înroșire trecătoare a feței și gâtului Rare*
Tulburări
vasculare Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale marcate
Foarte rare
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct.
4.4)
Cu frecvență
Fenomen Raynaud
necunoscută
Tuse Frecvente
Tulburări Dispnee Frecvente
respiratorii, Bronhospasm Mai puțin frecvente
toracice Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro- Dureri abdominale Frecvente
intestinale Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greață Frecvente
Vomă Frecvente
Xerostomie Mai puțin frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări Hepatită atât citolitică, cât și colestatică
Foarte rare
hepatobiliare (vezi pct. 4.4)
Prurit Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor,
buzelor, mucoaselor, limbii, glotei Mai puțin frecvente
Afecțiuni cutanate
şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
și ale țesutului
subcutanat Reacţii de fotosensibilitate Mai puțin frecvente*
Pemfigoid Mai puțin frecvente*
Hiperhidroză Mai puțin frecvente
Agravare a psoriazisului Rare*
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări Crampe musculare Frecvente
musculo-scheletice
Artralgii Mai puțin frecvente*
și ale țesutului
conjunctiv Mialgii Mai puțin frecvente*
Insuficienţă renală Mai puțin frecvente
Tulburări renale şi
Insuficienţă renală acută Rare
ale căilor urinare
Anurie/oligurie Rare*
Tulburări ale
aparatului genital Disfuncţii erectile Mai puțin frecvente
sânului
Astenie Frecvente
Tulburări
Dureri toracice Mai puțin frecvente*
generale și
Stare generală de rău Mai puțin frecvente*
la nivelul locului
Edem periferic Mai puțin frecvente*
de administrare
Pirexie Mai puțin frecvente*
Creştere a uremiei Mai puțin frecvente*
Creştere a creatininemiei Mai puțin frecvente*
Investigații Creştere a valorilor serice ale
Rare
diagnostice bilirubinei
Creştere a valorilor serice ale enzimelor
Rare
hepatice
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii
legate de Căderi Mai puțin frecvente*
procedurile
utilizate
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Studii clinice:
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA, au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi la
care s-a administrat perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. În cazul
pacienţilor la care s-a administrat perindopril, la 6 pacienţi a fost observată hipotensiune arterială, la 3
pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo,
mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril au întrerupt tratamentul din cauza apariţiei
tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe, 6,0% (n=366) comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu
inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă
renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase de
soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat
în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate. Dacă este posibil, poate fi luată în considerare şi
administrarea angiotensinei II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi
eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este
indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale,
valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09A A04
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină
II (enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază
care determină conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, dar produce şi
degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea
activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea
secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de
asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (şi astfel activarea
sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a
tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii
adverse (de exemplu: tuse).
Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi
metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiunea arterială:
Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară,
moderată sau severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în
clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne, de obicei,
nemodificată.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinut
pentru cel puţin 24 ore: efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng.
La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta
îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un
inhibitor al ECA şi un diuretic de tip tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de
tratamentul diuretic.
Insuficienţa cardiacă:
Perindoprilul reduce efortul cardiac prin reducerea pre-sarcinii şi post-sarcinii.
Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- reducerea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept,
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale,
- creşterea fracţiei cardiace de ejecţie şi îmbunătăţirea indexului cardiac.
În studii comparative, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, administrarea
primei doze de perindopril arginină 2,5 mg nu a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale, comparativ cu placebo.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, controlat
cu placebo, cu durata de 4 ani.
În studiu au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18
ani, la care s-a administrat randomizat perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril
tosilat 10 mg) ( n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă.
Global, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu,
tratamentul standard, inclusiv antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul
miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terţ-
butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril tosilat 10 mg), o dată pe zi, a determinat o reducere
absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare de 1,9% (echivalentă cu o reducere din punct
de vedere al riscului relativ cu 20%, (IÎ 95% [ 9,4; 28,6] – p<0,001).
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană, s-a observat o
reducere absolută de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzătoare unei reduceri a riscului
relativ (RRR) cu 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6] – p<0,001), comparativ cu placebo.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)] au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite.
Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 de copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu
hipertensiune arterială și rată de filtrare glomerulară> 30 ml/min/1,73 m2, pacienților li s-a administrat
perindopril în doză medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului
și răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg /kg/zi.
59 de pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 de pacienți au încheiat perioada de prelungire a
studiului, adică au fost urmăriți cel puțin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 de luni).
Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare,
la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive și au scăzut la pacienții fără tratament
anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95-a percentilă
la ultima evaluare.
Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă în decurs de 1 oră. Pentru perindopril, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din cantitatea totală de perindopril
administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. În afară de
perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică
maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat şi, prin urmare,
biodisponibilitatea, perindoprilul arginină trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa,
înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele
plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar
este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Grupe speciale de pacienți
Excreţia perindoprilatului este scăzută la vârstnici, dar şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau
renală. În caz de insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea
insuficienţei renale (clearance-ul creatininei).
În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al
substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultată
din metabolizare nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (efectuate la şobolan şi maimuţă),
organul ţintă a fost rinichiul, care prezintă leziuni reversibile.
Studiile in vitro sau in vivo nu au evidenţiat potenţial mutagen.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă)
nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au demonstrat că determină reacţii adverse în timpul ultimului
stadiu de dezvoltare fetală, determinând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri: au
fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la
șobolani de sex masculin sau feminin.
La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-a observat efect carcinogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidrogenocarbonat de sodiu
Amidon de porumb pregelatinizat
Povidonă K30
Stearat de magneziu
Film:
Alcool polivinilic – parţial hidrolizat
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Indigotină (E132)
Albastru strălucitor FCF (E133)
Oxid galben de fer (E172)
Galben de chinolină (E104)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
28 luni.
A se utiliza în termen de 100 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstraţi flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină şi de umiditate.
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru depozitare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Perindopril tosilat Teva 5 mg – Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant,
prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care
conţine 10, 30, 60, 90, 90 (3×30), 100 sau 120 (2×60) comprimate filmate.
Perindopril tosilat Teva 10 mg – Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant,
prevăzut cu un compensator din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care
conţine 30, 60, 90, 90 (3×30), 100 sau 120 (2×60) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals SRL
Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13, Corp C1, parter,
Biroul P30, Sector 1, București
Romania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10685/2018/01 ambalaj cu 10 comprimate filmate
10685/2018/02 ambalaj cu 30 comprimate filmate
10685/2018/03 ambalaj cu 60 comprimate filmate
10685/2018/04 ambalaj cu 90 comprimate filmate
10685/2018/05 ambalaj cu 90 (3×30) comprimate filmate
10685/2018/06 ambalaj cu 100 comprimate filmate
10685/2018/07 ambalaj cu 120 (2×60) comprimate filmate
10686/2018/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate
10686/2018/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate
10686/2018/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate
10686/2018/04 ambalaj cu 90 (3×30) comprimate filmate
10686/2018/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate
10686/2018/06 ambalaj cu 120 (2×60) comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2024