Perasin 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Perasin 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Producator: Antibiotice S.A.

Clasa ATC: antibiotice de uz sistemic, peniciline în combinaţii, incluzând inhibitori de

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14647/2022/01-02

Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Perasin 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine piperacilină sodică echivalent cu 2 g piperacilină şi tazobactam sodic echivalent

cu 0,25 g tazobactam.

Continut de sodiu/flacon: 108 mg de sodiu

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Aglomerări libere sau pulbere de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1. Indicaţii terapeutice

Perasin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta

peste 2 ani (vezi pct. 4.2 şi 5.1):

Adulţi şi adolescenţi

• Pneumonie severă, incluzând pneumonie nozocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice
• Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)
• Infecţii intraabdominale complicate
• Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere sau presupusă a fi asociată cu oricare dintre

infecţiile enumerate mai sus.

Perasin poate fi utilizat în cadrul abordării terapeutice la pacienţii cu neutropenie, care prezintă febră,

presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Notă: Utilizarea pentru bacteriemia cauzată de E. coli şi K. pneumoniae producătoare de beta-lactamaze

cu spectru extins (BLSE) (rezistente la ceftriaxonă), nu este recomandată la pacienții adulți, vezi pct.

5.1.

Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani

• Infecţii intraabdominale complicate

Perasin poate fi utilizat în cadrul abordării terapeutice la pacienţii copii cu neutropenie, care prezintă

febră, presupusă a fi determinată de o infecţie bacteriană.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor

antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza şi frecvenţa administrării de Perasin depind de severitatea şi localizarea infecţiei şi de

microorganismele patogene prezumptive.

Pacienţi adulţi şi adolescenţi

Infecţii

Doza uzuală de piperacilină/tazobactam este 4 g/0,5 g, administrată la interval de 8 ore.

Pentru pneumonia nozocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţii cu neutropenie, doza recomandată de

piperacilină/tazobactam este 4 g/0,5 g, administrată la interval de 6 ore. Această schemă terapeutică

poate fi utilizată şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de severe.

Tabelul următor prezintă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţii

adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Frecvenţa de administrare

Perasin 4 g / 0,5 g

a tratamentului

La interval de 6 ore Pneumonie severă

Pacienţi cu neutropenie, care prezintă febră presupusă a fi

determinată de o infecţie bacteriană

La interval de 8 ore Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)

Infecţii intra-abdominale complicate

Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi (incluzând infecţiile piciorului

diabetic)

Insuficienţă renală

Doza administrată intravenos trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după

cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a

medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei

Perasin (doza recomandată)

(ml/min)

> 40 Nu este necesară ajustarea dozei

20-40 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la interval de 8 ore

< 20 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la interval de 12 ore

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de

piperacilină/tazobactam 2 g/0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină 30%-

50% din piperacilină, în decurs de 4 ore.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct 5.2).

Doza la pacienţii vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului

creatininei peste 40 ml/min.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani)

Infecţii

Tabelul următor prezintă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la

pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Doza în funcţie de greutatea corporală şi frecvenţa

Indicaţie / afecţiune

de administrare

Piperacilină 80 mg/tazobactam 10 mg/kg corp, la Pacienţi copii cu neutropenie, care

interval de 6 ore prezintă febră, presupusă a fi

determinată de o infecţie bacteriană*

Piperacilină 100 mg/tazobactam 12,5 mg/kg corp, la Infecţii intra-abdominale complicate*

interval de 8 ore

* A nu se depăşi doza maximă de 4 g/0,5 g în decurs de 30 de minute.

Insuficienţă renală

Doza administrată intravenos trebuie ajustată în funcţie de gradul insuficienţei renale actuale, după

cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru decelarea semnelor de toxicitate a

medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei (ml/min) Perasin (doza recomandată)

> 50 nu este necesară ajustarea dozei

piperacilină 70 mg/tazobactam 8,75 mg/ kg

≤50

la interval de 8 ore

La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de

piperacilină 40 mg/tazobactam 5 mg/kg corp, după fiecare şedinţă de dializă.

Administrarea la copii cu vârsta sub 2 ani

Siguranţa şi eficacitatea piperacilină/tazobactam la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au fost

stabilite.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.

Durata tratamentului

Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-14

zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de

microorganismul(ele) patogen(e) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului.

Mod de administrare

Perasin 2 g/0,25 g se administrează prin perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului, înainte de administrare, vezi pct 6.6.

4.3. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre substanțele antibacteriene din clasa penicilinelor

sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii alergice severe acute la oricare alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu

cefalosporină, monobactam sau carbapenem).

4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se ia

în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de factori

precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate.

Înaintea iniţierii tratamentului cu Perasin trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile precedente

de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu cefalosporină,

monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu

peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi

ocazional letale (reacții anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii apar cu mai mare

probabilitate la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Reacţiile grave de

hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de adrenalină

sau alte măsuri de urgenţă.

Perasin poate determina apariţia de reacții cutanate grave, cum ar fi sindromul Stevens – Johnson,

necroliza epidermică toxică, reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice şi pustuloză

exantematoasă acută generalizată (vezi pct 4.8). Dacă pacienţii dezvoltă o erupție cutanată, se impune

monitorizare strictă şi oprirea administrării medicamentului dacă leziunile progresează.

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH)

Au fost raportate cazuri de HLH la pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam, adesea după un tratament

mai lung de 10 zile. HLH este un sindrom de activare imună, amenințător de viață, caracterizată prin

semne și simptome clinice ale unei inflamații sistemice excesive (de exemplu, febră,

hepatosplenomegalie, hipertrigliceridemie, hipofibrinogenemie, feritină serică crescută, citopenii și

hemofagocitoză). Pacienții care dezvoltă manifestări precoce ale activării imune patologice trebuie

evaluați imediat. Dacă se stabilește diagnosticul de HLH, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie

întrerupt.

Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă, care

poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau după

tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Perasin trebuie întrerupt.

Tratamentul cu piperacilină/tazobactam poate determina apariţia unor microorganisme rezistente, care

pot cauza suprainfecţii.

La unii pacienţi cărora li s-au administrat antibiotice beta-lactamice au apărut manifestări hemoragice.

Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări ale testelor de coagulare, precum timpul de coagulare,

agregarea plachetară şi timpul de protrombină şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii cu

insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi se

iniţiază terapia adecvată.

Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare,

trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.

Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze mari pot să apară complicaţii

neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct 4.8).

Hipopotasemia poate să apară la pacienţii cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se

administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile plasmatice de potasiu; la aceşti

pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.

Insuficiență renală

Din cauza potențialului nefrotoxic (vezi pct 4.8), piperacilină/tazobactam trebuie utilizat cu precauţie la

pacienţii cu insuficiență renală sau la pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă. Dozele

administrate intravenos și intervalele dintre administrările dozelor trebuie ajustate în funcţie de gradul

disfuncției renale (vezi pct 4.2).

Într-o analiză secundară, pe baza datelor dintr-un studiu clinic extins, multicentric, controlat-randomizat,

atunci când s-a evaluat rata de filtrare glomerulară (RFG) după administrarea de antibiotice utilizate

frecvent la pacienţii în stare critică, utilizarea de piperacilină/tazobactam a fost asociată cu o rată mai

mică a îmbunătăţirii RFG reversibilă, în comparație cu alte antibiotice. Această analiză secundară a dus

la stabilirea concluziei că piperacilină/tazobactam a cauzat recuperare renală tardivă la aceşti pacienți.

Utilizarea concomitentă a piperacilină/tazobactam şi vancomicină poate fi asociată cu o incidență

crescută a leziunilor renale acute (vezi pct 4.5).

Sodiu

Perasin 2 g/0,25 g conţine aproximativ 108 mg sodiu pe flacon echivalent cu 5,4% din doza maximă

zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează un regim hiposodat.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Relaxante musculare nedepolarizante

Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului de blocare

neuromusculară al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca

efectul de blocare neuromusculară produs de oricare dintre relaxantele musculare nedepolarizante să fie

prelungit în prezenţa piperacilinei.

Anticoagulante

În timpul administrării concomitente cu heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot

influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare

corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi este necesară monitorizare periodică.

Metotrexat

Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de

metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi concomitent cu metrotrexat, pentru a se evita

toxicitatea medicamentoasă.

Probenecid

Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid cu piperacilină/tazobactam

determină un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit şi un clearance renal mai scăzut atât pentru

piperacilină, cât şi pentru tazobactam;

cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru ambele medicamente rămân nemodificate.

Aminoglicozide

Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat semnificativ

farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară sau

moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a metabolitului M1 nu a fost

modificată semnificativ în cazul administrării concomitente cu tobramicină.

Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu

insuficienţă renală severă.

Pentru informaţii privind administrarea de piperacilină/tazobactam în asociere cu aminoglicozide, vezi

pct. 6.2 şi 6.6.

Vancomicină

Studiile au evidențiat o incidență crescută de leziuni renale acute la pacienții cărora li s-a

administrat concomitent piperacilină/tazobactam şi vancomicină, comparativ cu administrarea de

vancomicină în monoterapie (vezi pct 4.4). Unele dintre aceste studii au raportat că interacțiunea este

dependentă de doza de vancomicină.

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină.

Efecte asupra analizelor de laborator

Similar altor peniciline, metodele non-enzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot

furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu piperacilină/tazobactam este

necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.

Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea

proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.

Testul Coombs direct poate fi pozitiv.

Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratories pot furniza rezultate fals pozitive la

pacienţii la care se administrează piperacilină/tazobactam. În cazul utilizării testului Platelia Aspergillus

EIA de la Bio-Rad Laboratories, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi polifuranoze non-

Aspergillus.

La pacienţii cărora li se administrează piperacilină/tazobactam, rezultatele pozitive ale testelor

menţionate mai sus trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date provenite din utilizarea de piperacilină şi tazobactam la femeile gravide sau aceste date

sunt limitate.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate

la doze toxice materne (vezi pct 5.3).

Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Perasin trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă

există indicaţii clare, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte riscurile posibile pentru

gravidă şi făt.

Alăptarea

Piperacilina se excretă în concentraţii scăzute în laptele uman; nu s-au studiat concentraţiile de

tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice

anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.

Fertilitatea

Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi

capacităţii de împerechere, după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei

piperacilină/tazobactam (vezi pct 5.3).

4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8. Reacţii adverse

Reacţia adversă cel mai frecvent raportată (care a apărut la 1 din 10 pacienți) este diareea.

Printre cele mai grave reacții adverse, colita pseudomembranoasă şi necroliza epidermică toxică apar la

1 până la 10 pacienți din 10000. Frecvenţele pentru pancitopenie, şoc anafilactic şi sindrom Stevens-

Johnson nu pot fi estimate din datele disponibile în prezent.

În următorul tabel, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi

organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse

sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţă

Mai puţin

Clasificarea pe Foarte Frecvente Rare necunoscută

frecvente

aparate, sisteme frecvente (≥ 1/100 şi (≥ 1/10000 şi (care nu poate fi

(≥ 1/1000 şi

şi organe (≥ 1/10) < 1/10) < 1/1000) estimată din

< 1/100)

datele disponibile

Infecţii şi suprainfecţii cu colită

infestări Candida* pseudomem

branoasă

Tulburări trombocitopenie, leucopenie agranulocitoză pancitopenie*,

hematologice şi anemie* neutropenie,

limfatice anemie

hemolitică*,

trombocitoză*,

eozinofilie*

Tulburări ale șoc anafilactoid*,

sistemului şoc anafilactic*,

imunitar reacție

anafilactoidă*,

reacţie

anafilactică*,

hipersensibilitate*

Tulburări hipokaliemie

metabolice şi de

nutriţie

Tulburări insomnie delirium*

psihice

Tulburări ale cefalee convulsii*

sistemului

nervos

Tulburări hipotensiune

vasculare arterială,

flebită,

tromboflebită,

hiperemie

tranzitorie în

special la

nivelul feței

dar care poate

apărea și în

alte zone

Tulburări epistaxis pneumonie

respiratorii, euzinofilică

toracice și

mediastinale

Tulburări diaree durere abdominală, stomatită

gastro- vărsături,

intestinale constipaţie, greaţă,

dispepsie

Tulburări hepatită*, icter

hepatobiliare

Afecţiuni erupţie cutanată eritem necroliză sindrom Stevens-

cutanate şi ale tranzitorie, multimorf*, epidermică Johnson*,

ţesutului prurit urticarie, toxică** dermatită

subcutanat erupţie exfoliativă, reacţie

maculopapula medicamentoasă

ră* cu eozinofilie şi

simptome

sistemice

(DRESS)*,

pustuloză

exantematoasă

acută generalizată

(AGEP)*,

dermatită buloasă,

purpură

Tulburări artralgie,

musculo- mialgie

scheletice şi ale

ţesutului

conjunctiv

Tulburări renale insuficienţă renală,

şi ale căilor nefrită

urinare tubulointerstiţială*

Tulburări febră, frisoane

generale şi la reacţie la locul

nivelul locului de injectării

administrare

Investigații alanina scăderea timpul de

aminotransferaza glicemiei, sângerare

crescută, creșterea creșterea prelungit, creșterea

aspartat bilirubinei gamaglutamiltrans

aminotransferazei, serice, ferazei

scăderea totală a prelungirea

proteinelor, timpului de

scăderea volumului protrombină

de albumină din

sânge, test Coombs

direct pozitiv,

creșterea

creatininei serice,

creșterea fosfatazei

alcaline, creșterea

ureei serice,

prelungirea

timpului de

tromboplastină

parțial activat

* Reacţii adverse identificate după punerea pe piaţă a medicamentului

Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiilor cutanate tranzitorii

la pacienţii cu fibroză chistică.

Efecte ale antibioticelor din clasa beta-lactamice

Antibioticele beta-lactamice, inclusiv piperacilină/tazobactam, pot duce la manifestări de encefalopatie

și convulsii (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9. Supradozaj

Simptome

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind supradozajul cu piperacilină/tazobactam. Majoritatea

acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost raportate și în cazul utilizării de doze

uzuale recomandate. Pacienţii pot prezenta excitabilitate neuromusculară sau convulsii dacă se

administrează intravenos doze mai mari decât cele recomandate (în special în prezenţa insuficienţei

renale).

Tratament

În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Nu se cunoaşte un antidot

specific.

Tratamentul trebuie să fie suportiv şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Concentraţiile plasmatice în exces de piperacilină sau tazobactam pot fi reduse prin hemodializă (vezi

pct 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, peniciline în combinaţii, incluzând inhibitori de

beta-lactamază, codul ATC: J01CR05

Mecanism de acţiune

Piperacilina, o penicilină semisintetică cu spectru larg, îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea

sintezei septului şi peretelui celular.

Tazobactamul, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor al multor

beta-lactamaze care determină frecvent rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu inhibă enzimele

AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactamul măreşte spectrul antibacterian al piperacilinei,

pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit rezistenţă la

piperacilina administrată în monoterapie.

Efecte farmacocinetice/farmacodinamice

Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie

(T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei.

Mecanism de rezistenţă

Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/tazobactam sunt:

-Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam: beta-

lactamazele din clasa moleculară B, C şi D.

-Modificări ale proteinelor de care se leagă penicilinele (PBP), fapt ce determină scăderea afinităţii

piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană.

În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru mai

multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la

piperacilină/tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ.

Valori prag pentru testarea sensibilității

Criteriile de interpretare CMI (concentrație minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost

stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru

Piperacilină/Tazobactam și sunt enumerate aici:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-

breakpoints_en.xlsx

Sensibilitate

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile

selectate, fiind necesare informaţii despre rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor

severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, când prevalenţa locală a rezistenţei este

de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii.

Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/tazobactam

SPECII FRECVENT SENSIBILE

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis (doar izolate sensibile la ampicilină sau penicilină)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (doar izolate meticilino-sensibile)

Staphylococcus spp., coagulazo-negativ (doar izolate meticilino-sensibile)

Streptococcus agalactiae (streptococci grupa B)†

Streptococcus pyogenes (streptococci grupa A)†

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocci anaerobi gram-pozitiv††

Microorganisme anaerobe Gram-negativ

Grupul Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE CONSTITUI O

PROBLEMĂ

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Grupul Streptococcus viridans†

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

Corynebacterium jeikeium

Microorganisme aerobe Gram-negativ

Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Alte microorganisme

Chlamydophilia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Streptococii nu sunt bacterii producătoare de β-lactamaze; rezistența la aceste organisme se

datorează modificărilor proteinelor de legare ale penicilinei (PBP) și, prin urmare, izolatele

sensibile sunt sensibile doar la piperacilină. Rezistența la penicilină nu a fost raportată la S.

pyogenes.

†† Inclusiv speciile Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus și Peptostreptococcus.

Studiul Merino (infecţii ale sângelui cauzate de producători de BLSE)

Într-un studiu clinic randomizat prospectiv, pe grupuri paralele de non-inferioritate, publicat,

tratamentul definitiv (adică bazat pe sensibilitatea confirmată in vitro) cu piperacilină/tazobactam,

comparativ cu meropenem, nu a dus la o mortalitate non-inferioară la 30 de zile la pacienții adulți cu

infecții ale sângelui cu E. coli sau K. pneumoniae rezistente la ceftriaxonă.

Un total de 23 din 187 de pacienți (12,3%) randomizați la piperacilină/tazobactam au îndeplinit

rezultatul primar al mortalității la 30 de zile, comparativ cu 7 din 191 (3,7%) randomizati la meropenem

(diferență de risc, 8,6% [IÎ unilateral 97,5%] − ∞ la 14,5%]; P = 0,90 pentru non-inferioritate). Diferența

nu a îndeplinit marja de non-inferioritate de 5%.

Efectele au fost consistente într-o analiză a populației per-protocol, cu 18 din 170 de pacienți (10,6%)

care au îndeplinit rezultatul primar într-un grup cu piperacilină/tazobactam, comparativ cu 7 din 186

(3,8%) în grupul cu meropenem (diferență de risc, 6,8). % [IÎ 97,5% unilateral, -∞ până la 12,8%]; P =

0,76 pentru non-inferioritate).

Rezoluția clinică și microbiologică (rezultatele secundare) până în ziua 4 a avut loc la 121 din 177 de

pacienți (68,4%) din grupul piperacilină/tazobactam, comparativ cu 138 din 185 (74,6%), randomizați

la meropenem (diferență de risc, 6,2% [IÎ 95%] − 15,5 până la 3,1%]; P = 0,19). Pentru rezultatele

secundare, testele statistice au fost cu două părți, cu un P <0,05 considerat semnificativ.

În acest studiu, a fost găsit un dezechilibru al mortalității între grupurile de studiu. S-a presupus că

decesele survenite în grupul piperacilină/tazobactam au fost legate mai degrabă de bolile subiacente

decât de infecția concomitentă.

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea prin perfuzie intravenoasă a unei doze de piperacilină/tazobactam de 4 g/0,5 g, în

decurs de 30 de minute, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de

298 μg/ml, respectiv 34 μg/ml.

Distribuţie

Atât piperacilina, cât şi tazobactamul sunt legate în proporţie de aproximativ 30% de proteinele

plasmatice. Atât în cazul piperacilinei, cât şi al tazobactamului, legarea de proteinele plasmatice nu este

influenţată de prezenţa celeilalte substanțe active. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului

tazobactamului este neglijabilă.

Combinația piperacilină/tazobactam se distribuie în proporţie mare în ţesuturile şi lichidele din

organism, incluzând mucoasa intestinală, vezica biliară, plămânii, secreția biliară şi oasele.

Concentraţiile tisulare medii sunt cuprinse, în general, între 50 şi 100% din cele plasmatice. Similar altor

peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.

Metabolizare

Piperacilina este metabolizată la metabolitul secundar dezetil, puțin activ din punct de vedere

microbiologic. Tazobactamul este metabolizat la un singur metabolit, inactiv din punct de vedere

microbiologic.

Eliminare

Piperacilina şi tazobactamul sunt eliminate pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.

Piperacilina este excretată rapid sub formă nemodificată, 68% din doza administrată apărând în urină.

Tazobactamul şi metabolitul acestuia sunt eliminaţi în principal prin excreţie renală, 80% din doza

administrată sub formă nemodificată şi restul sub formă de metabolit unic.

Piperacilina, tazobactamul şi dezetil piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.

După administrarea de doze unice sau repetate de piperacilină/tazobactam la subiecţi sănătoşi, timpul

de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactamului a fost cuprins între 0,7 şi 1,2 ore şi nu a fost

influenţat de doză sau durata perfuziei. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru

piperacilină şi tazobactam cresc pe măsura scăderii clearance-ului renal.

Tazobactamul nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Piperacilina pare să reducă uşor

clearance-ul tazobactamului.

Grupe speciale de pacienţi

Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi tazobactamului creşte cu aproximativ 25% şi,

respectiv 18% la pacienţi cu ciroză hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi tazobactamului creşte odată cu scăderea clearance-

ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de înjumătăţire

plasmatică este de două şi, respectiv de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un

clearance al creatininei sub 20 ml/min.

Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam și, în plus, 5% din

doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală se

elimină aproximativ 6% din doza de piperacilină şi 21% din doza de tazobactam, cel mult 18% din doza

de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului.

Copii şi adolescenţi

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă

între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de

5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru

copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de distribuţie

al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă.

Vârstnici

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv

55% mai mare la vârstnici, comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă poate fi determinată de

modificările clearance-ului creatininei legate de vârstă.

Rasă

Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii

sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9), cărora li s-au administrat doze unice de

piperacilină/tazobactam 4 g/0,5 g.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind

toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea în cazul

administrării piperacilină/tazobactam.

La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a combinației

piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea

dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale

coastelor şi toxicitate maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a

generaţiei F2 nu au fost afectate.

Studiile privind evaluarea teratogenităţii efectuate la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă

de tazobactam sau a combinației piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii

fetuşilor la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene.

După administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinației piperacilină/tazobactam la

şobolan, dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (scădere a greutăţii puilor, creştere a numărului de

pui născuţi morţi, creştere a mortalităţii puilor) dependent de toxicitatea maternă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1. Lista excipienţilor

Fără excipienţi.

6.2. Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul

6.6.

Ori de câte ori Perasin este utilizat concomitent cu un alt antibiotic (de exemplu un aminoglicozid),

medicamentele trebuie administrate separat. Amestecarea in vitro a antibioticelor beta-lactamice cu

aminoglicozide poate determina inactivarea substanţială a aminoglicozidului.

Perasin nu trebuie amestecat cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de perfuzie, deoarece nu s-

a stabilit compatibilitatea.

Perasin se va administra printr-un set de perfuzie separat de orice alt medicament, cu excepţia cazului

în care compatibilitatea a fost demonstrată.

Din cauza instabilităţii chimice, Perasin nu trebuie diluat în soluţii care conţin numai bicarbonat de

sodiu.

Perasin nu este compatibil cu Soluţia Ringer lactat (soluţia Hartman) și pentru coadministrare prin

intermediul unui port de injectare în Y.

Perasin nu trebuie amestecat cu produse din sânge sau hidrolizate de albumină.

6.3. Perioada de valabilitate

Flacon sigilat: 3 ani.

După reconstituire: stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la 25°C

şi pentru 48 ore la 2-8°C, după reconstituirea cu unul din solvenţii compatibili.

După diluare: stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la 25°C şi

pentru 48 ore la 2-8°C, după diluarea cu unul din solvenţii compatibili.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,

durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal,

nu ar trebui să fie mai mari de 24 ore la 2-8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea şi diluarea au

avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

Perasin 2 g/0,25 g: flacon din sticlă tip III cu dop din cauciuc bromobutilic și capsă de etanșare

detașabilă.

Mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiții aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie

inspectată vizual pentru identificarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Soluţia trebuie utilizată

numai dacă este limpede şi fără particule vizibile.

Administrare intravenoasă

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul

dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se roteşte flaconul până când pulberea este dizolvată.

Când rotirea este constantă, reconstituirea se produce, de regulă, în decurs de 5-10 minute (pentru

detalii privind manipularea, vezi mai jos).

Volumul de

solvent* care Volum Concentraţia

Conţinutul flaconului

trebuie adăugat în dezlocuit aproximativă/ml

flacon

2 g / 0,25 g (2 g piperacilină Piperacilină: 172,4 mg/ml

10 ml 1,6 ml

şi 0,25 g tazobactam) Tazobactam: 21,5 mg/ml

* Solvenţi compatibili pentru reconstituire:

• soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
• apă pentru preparate injectabile sterilă (1)
• glucoză 5%

(1)Volumul maxim recomandat de apă pentru preparate injectabile sterilă per doză este de 50 ml.

Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când este reconstituit conform

instrucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza cantitatea de piperacilină şi

tazobactam specificată pe etichetă.

Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu 50 ml până la 150

ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili:

• soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)
• glucoză 5%
• dextran 6% în clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml)

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilor

locale.

Medicamentul este indicat numai pentru o singură administrare. Orice soluţie neutilizată trebuie

aruncată.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Antibiotice S.A.

Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14647/2022/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Ianuarie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2024