Prospect PAZOPANIB ZENTIVA 200 mg comprimate filmate
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: Antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, alți inhibitori de protein-
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14300/2022/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2
14301/2022/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PAZOPANIB ZENTIVA 200 mg comprimate filmate
PAZOPANIB ZENTIVA 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
PAZOPANIB ZENTIVA 200 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de pazopanib echivalent la pazopanib 200 mg.
PAZOPANIB ZENTIVA 400 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conţine clorhidrat de pazopanib echivalent la pazopanib 400 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
PAZOPANIB ZENTIVA 200 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat de forma unei capsule, de culoare roz, marcat cu „200” pe una din feţe, cu
dimensiuni de aproximativ 14 mm x 6 mm.
PAZOPANIB ZENTIVA 400 mg comprimate filmate:
Comprimat filmat de forma unei capsule, de culoare albă, marcat cu „400” pe una din feţe, cu
dimensiuni de aproximativ 18 mm x 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carcinom cu celule renale (CCR)
PAZOPANIB ZENTIVA este indicat la adulţi ca primă linie de tratament în carcinomul cu celule
renale (CCR) în stadiu avansat şi la pacienţii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru
boala în stadiu avansat.
Sarcom de ţesuturi moi (SŢM)
PAZOPANIB ZENTIVA este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu subtipuri selectate de
sarcom de ţesuturi moi (SŢM) aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie
pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo)
adjuvantă.
Eficacitatea şi siguranţa au fost stabilite doar pentru anumite subtipuri histologice tumorale de SŢM
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu PAZOPANIB ZENTIVA trebuie iniţiat doar de către medici cu experienţă în
administrarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Adulţi
Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR şi SŢM este de 800 mg o dată pe zi.
Modificări ale dozei
Modificarea dozei (scădere sau creștere) se face progresiv, cu reduceri sau creşteri de câte 200 mg în
funcţie de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacţiile adverse. Doza de pazopanib nu trebuie
să depăşească 800 mg.
Copii şi adolescenţi
Pazopanib nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 2 ani, din cauza preocupărilor referitoare la
siguranţa legată de dezvoltarea şi maturarea organelor (vezi pct. 4.4 şi 5.3).
Siguranţa şi eficacitatea pazopanib la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani nu au fost
încă stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio
recomandare privind dozele.
Vârstnici
Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. În general,
în studiile cu pazopanib efectuate la pacienţi cu CCR nu au fost observate diferenţe semnificative
clinic privind siguranţa administrării pazopanib la pacienţii cu vârsta de cel puţin 65 de ani comparativ
cu pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică nu s-au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor
vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai
vârstnici.
Insuficienţă renală
Este puţin probabil ca insuficienţa renală să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra
farmacocineticii pazopanib, dată fiind excreţia renală redusă a pazopanib şi a metaboliţilor acestuia
(vezi pct. 5.2). Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei
peste 30 ml/minut. Se recomandă precauţie la pacienţii cu clearance al creatininei sub 30 ml/minut,
întrucât nu există experienţă privind utilizarea pazopanib la această grupă specială de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Recomandările de dozaj la pacienţii cu insuficienţă hepatică se bazează pe studiile de farmacocinetică
pentru pazopanib la pacienţii cu diferite grade de insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Înaintea şi în
timpul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie să efectueze teste pentru funcţia hepatică
pentru a determina dacă prezintă insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Administrarea pazopanib la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată trebuie făcută cu precauţie şi sub monitorizarea
atentă a tolerabilităţii. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată la pacienţii cu
modificări uşoare ale testelor serice hepatice (definite fie ca valori normale ale bilirubinei şi orice
creştere a valorilor alaninaminotransferazei (ALT), fie ca o creştere a valorilor bilirubinei (>35%
pentru bilirubina directă) de până la 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) independent de
valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca o creştere a bilirubinei >1,5
până la 3 x LSN independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o
dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea
bilirubinei totale >3 x LSN indiferent de valoarea ALT).
Vezi pct. 4.4 pentru monitorizarea hepatică şi modificarea dozelor la pacienţii cu hepatotoxicitate
indusă de medicament.
Mod de administrare
PAZOPANIB ZENTIVA este pentru administrare orală. Acesta trebuie administrat fără alimente, cu
cel puţin o oră înainte de masă sau la cel puţin două ore după masă (vezi pct. 5.2). Comprimatele
filmate trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
În cursul administrării pazopanib au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică (incluzând decese).
Administrarea pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată se va face cu
precauţie şi sub monitorizare atentă. 800 mg pazopanib administrat o dată pe zi este doza recomandată
la pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (fie valori normale ale bilirubinei şi orice
creştere a valorilor ALT, fie o creştere a valorilor bilirubinei de până la 1,5 x LSN indiferent de
valorile ALT). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (creştere a valorilor bilirubinei >1,5 până
la 3 x LSN indiferent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe
zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pazopanib nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
(valoarea bilirubinei totale >3 x LSN indiferent de valoarea ALT) (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Deşi foarte
variabilă, expunerea la o doză de 200 mg este redusă semnificativ la aceşti pacienţi cu valori
considerate insuficiente pentru a obţine un efect relevant din punct de vedere clinic.
În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor
(ALT, aspartataminotransferaza [AST]) şi ale bilirubinemiei (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor,
au fost raportate creşteri izolate ale valorilor serice ale ALT şi AST, care nu au fost însoţite de creşteri
concomitente ale concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline sau bilirubinei. Pacienţii cu vârsta
peste 60 de ani pot prezenta un risc mai mare de creştere a valorilor ALT moderată (>3 x LSN) până la
severă (>8 x LSN). Pacienţii care sunt purtători de alele HLA-B*57:01 prezintă, de asemenea, un risc
crescut de creştere a valorilor ALT în asociere cu administrarea pazopanib. Trebuie monitorizată
funcţia hepatică la toţi pacienţii cărora li s-a administrat pazopanib, indiferent de genotip sau vârstă
(vezi pct. 5.1).
Trebuie efectuate teste serice hepatice înaintea iniţierii tratamentului cu pazopanib şi la săptămânile 3,
5, 7 si 9, ulterior, la luna a 3-a și luna a 4-a, cu analize suplimentare conform indicaţiilor clinice.
Testarea periodică trebuie continuată şi după luna a 4-a.
Vezi tabelul 1 pentru recomandări cu privire la modificarea dozelor la pacienţii cu valori iniţiale ale
bilirubinei totale ≤1,5 x LSN şi cu AST şi ALT ≤2 x LSN.
Tabelul 1 Modificarea dozei în cazul hepatotoxicităţii induse de medicament
Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei
Creşterea valorilor serice ale Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiţia monitorizării
transaminazelor între 3 şi 8 x săptămânale a funcţiei hepatice, până când transaminazele revin
LSN la valori de Gradul I sau la valorile iniţiale.
Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele
transaminazelor >8 x LSN revin la valori de Gradul I sau la valorile iniţiale.
Dacă se consideră că beneficiul potenţial al reiniţierii
tratamentului cu pazopanib depăşeşte riscul de hepatotoxicitate,
atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică de
400 mg zilnic și se vor efectua teste hepatice plasmatice
săptămânale, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării
pazopanib, dacă reapar creşteri ale valorilor plasmatice ale
transaminazelor >3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie
întrerupt definitiv.
Creşterea valorilor serice ale Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib.
transaminazelor >3 x LSN Pacienţii trebuie monitorizaţi până când revin la valori de Gradul
concomitent cu creşterea I sau la valorile iniţiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1.
bilirubinemiei >2 x LSN La pacienţi cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie
indirectă (neconjugată) uşoară. În cazul pacienţilor care prezintă
doar o hiperbilirubinemie indirectă uşoară, sindrom Gilbert
diagnosticat sau suspectat, şi creştere a ALT >3 x LSN, trebuie
urmate recomandările prezentate în cazul creşterilor izolate ale
ALT.
Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte riscul de creştere a valorilor serice ale
ALT (vezi pct. 4.5) şi trebuie efectuată cu precauţie şi monitorizată strict.
Hipertensiune arterială
În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de hipertensiune arterială incluzând episoade
hipertensive simptomatice recent diagnosticate (crize hipertensive). Tensiunea arterială trebuie să fie
bine controlată înainte de iniţierea tratamentului cu pazopanib. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru
hipertensiune arterială în scurt timp după începerea tratamentului (nu mai mult de o saptămână după
începerea tratamentului cu pazopanib) şi frecvent ulterior, pentru a se asigura controlul tensiunii
arteriale. Valori crescute ale tensiunii arteriale (tensiune sistolică ≥150 mm Hg sau tensiune diastolică
≥100 mm Hg) au apărut precoce în cursul tratamentului (aproximativ 40% dintre cazuri au apărut până
la ziua 9 şi aproximativ 90% dintre cazuri au apărut în primele 18 săptămâni). Tensiunea arterială
trebuie monitorizată şi controlată cu promptitudine, utilizând o combinaţie care constă din
administrarea unei terapii antihipertensive şi o modificare a dozei de pazopanib (întrerupere şi
reiniţiere la o doză mai mică, pe baza evaluării clinice) (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Tratamentul cu pazopanib
trebuie întrerupt dacă există semne care indică o criză hipertensivă arterială sau dacă hipertensiunea
arterială este severă şi persistă în pofida terapiei antihipertensive şi a scăderii dozei de pazopanib.
Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)/Sindromul leucoencefalopatiei posterioare
reversibile (SLPR)
SEPR/SLPR a fost raportat în asociere cu administrarea de pazopanib. SEPR/SLPR se poate manifesta
prin cefalee, hipertensiune arterială, convulsii, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări de vedere şi
neurologice şi poate fi letal. Pacienţii care dezvoltă SEPR/SLPR trebuie să oprească definitiv
tratamentul cu pazopanib.
Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită
BPI, care poate fi letală, a fost raportată în asociere cu pazopanib (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită şi în cazul dezvoltării BPI sau a
pneumonitei, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt.
Disfuncţie cardiacă/Insuficienţă cardiacă
Înaintea începerii tratamentului cu pazopanib la pacienţii cu disfuncţie cardiacă pre-existentă, trebuie
luate în considerare riscurile şi beneficiile utilizării pazopanib. Nu au fost studiate siguranţa şi
farmacocinetica pazopanib la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată până la severă sau la cei cu o
valoare a fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) mai mică decât valoarea normală.
În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente de disfuncţie cardiacă, cum sunt
insuficienţa cardiacă congestivă şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventricului stâng (FEVS) (vezi pct.
4.8). Într-un studiu clinic randomizat care a comparat pazopanib şi sunitinib în CCR (VEG108844),
subiecţilor li s-a determinat FEVS la intrarea în studiu şi ulterior acestuia. Disfuncţia cardiacă a apărut
la 13% (47/362) din subiecţii din braţul cu pazopanib comparativ cu 11% (42/369) din subiecţii din
braţul cu sunitinib. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la 0,5% dintre subiecţii din fiecare
braţ de tratament. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost raportată la 3 pacienţi din 240 (1%) în studiul
SŢM de fază III VEG110727. La pacienţii la care s-au făcut determinări ale FEVS după evaluarea
valorii iniţiale şi ulterior acestuia au fost observate scăderi ale FEVS la 11% (15/140) în grupul cu
administrare de pazopanib, comparativ cu 3% (1/39) în grupul cu administrare de placebo.
Factori de risc
Treisprezece din cei 15 pacienţi din grupul cu pazopanib, incluşi în studiul SŢM de fază III, au avut
hipertensiune arterială simultană care ar fi putut agrava disfuncţia cardiacă la pacienţii care prezentau
risc prin creşterea postsarcinii cardiace. La 99% dintre pacienţii înrolaţi în studiul SŢM de fază III
(243/246), incluzând cei 15 subiecţi, s-a administrat antraciclină. Administrarea anterioară de
antraciclină poate fi un factor de risc pentru disfuncţia cardiacă.
Rezultat
Patru din cei 15 pacienţi au prezentat recuperare totală (în limita a 5% din valoarea iniţială) şi 5
pacienţi au prezentat recuperare parţială (în limitele normale, dar >5% sub valoarea iniţială). Un
pacient nu a recuperat, iar pentru ceilalţi 5 pacienţi nu au fost disponibile datele ulterioare.
Tratament
La pacienţii cu scădere semnificativă a FEVS, oprirea administrării de pazopanib şi/sau scăderea dozei
trebuie realizate în asociere cu administrea tratamentului pentru hipertensiune arterială (dacă este
prezentă, a se consulta secţiunea de mai sus referitoare la avertismentul legat de hipertensiune
arterială), conform indicaţiilor clinice.
Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi pentru semnele clinice sau simptomele de insuficienţă
cardiacă congestivă. La pacienţii cu risc de disfuncţie cardiacă se recomandă evaluarea iniţială şi
periodică a FEVS.
Prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor
În studiile clinice cu pazopanib, au apărut cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor
(vezi pct. 4.8). Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit
preexistent, la pacienţii care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul
QT, precum şi la pacienţii cu boală cardiacă relevantă, preexistentă. La iniţierea tratamentului cu
pazopanib şi periodic după aceea se recomandă monitorizarea electrocardiogramelor şi menţinerea
concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele valorilor
normale.
Evenimente trombotice arteriale
În studiile clinice cu pazopanib, au fost observate cazuri de infarct miocardic, ischemie miocardică,
accident vascular cerebral ischemic şi accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (vezi pct. 4.8).
Au fost observate evenimente letale. Pazopanib trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor care au risc
crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice.
Pazopanib nu a fost studiat la pacienţi care au avut un eveniment în ultimele 6 luni. Decizia terapeutică
trebuie stabilită în funcţie de evaluarea raportului beneficiu/risc al fiecărui pacient.
Evenimente tromboembolice venoase
În studiile clinice efectuate cu pazopanib, au apărut evenimente tromboembolice venoase, incluzând
tromboză venoasă şi embolie pulmonară letală. Deşi au fost observate în ambele studii la pacienţi cu
CCR şi SŢM , incidenţa acestora a fost mai mare în populaţia de pacienţi cu SŢM (5%) decât în
populaţia de pacienţi cu CCR (2%).
Microangiopatie trombotică (MAT)
Microangiopatia trombotică (MAT) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu pazopanib
administrat în monoterapie, în asociere cu bevacizumab şi în asociere cu topotecan (vezi pct. 4.8).
Pacienţii care dezvoltă MAT trebuie să oprească definitiv tratamentul cu pazopanib. S-a observat
anularea efectelor MAT după oprirea tratamentului. Pazopanib nu este indicat pentru utilizare în
asociere cu alte medicamente.
Evenimente hemoragice
În studiile clinice cu pazopanib au fost raportate evenimente hemoragice (vezi pct. 4.8). Au apărut
evenimente hemoragice letale. Pazopanib nu a fost studiat la pacienţii care au antecedente de
hemoptizie, hemoragie cerebrală sau hemoragie gastrointestinală (GI) semnificativă din punct de
vedere clinic, în ultimele 6 luni. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de
hemoragie semnificativ crescut.
Anevrisme și disecții arteriale
Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza
formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării pazopanib, acest risc
trebuie luat în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente
de anevrism.
Perforaţii şi fistule gastrointestinale (GI)
În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de perforaţii sau fistule GI (vezi pct. 4.8). Au apărut
evenimente de perforaţii letale. Pazopanib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc de perforaţii
sau fistule GI.
Vindecare a leziunilor
Nu s-au realizat studii formale privind efectul pazopanib asupra vindecării leziunilor. Întrucât
inhibitorii factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGF) pot afecta procesul de vindecare a
leziunilor, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea unei intervenţii
chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenţia chirurgicală
se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor. Pazopanib trebuie întrerupt la
pacienţii cu plăgi dehiscente
Hipotiroidism
În studiile clinice cu pazopanib, au existat cazuri de hipotiroidism (vezi pct. 4.8). Se recomandă
efectuarea unor teste de laborator ale funcţiei tiroidiene înainte de iniţierea tratamentului, iar pacienţii
cu hipotiroidism trebuie trataţi conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea
tratamentului cu pazopanib. În cursul tratamentului cu pazopanib, toţi pacienţii trebuie supravegheaţi
atent, în vederea depistării semnelor şi simptomelor de disfuncţie tiroidiană. Se recomandă
monitorizarea paraclinică periodică a funcţiei tiroidiene şi abordarea unor măsuri terapeutice, în
conformitate cu practicile medicale standard.
Proteinurie
În studiile clinice cu pazopanib, au fost raportate cazuri de proteinurie. Se recomandă efectuarea
sumarului de urină, la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, iar pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru a depista agravarea proteinuriei. Pazopanib trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă sindrom
nefrotic.
Sindromul lizei tumorale (SLT)
Apariția SLT, inclusiv SLT letal, a fost asociată cu utilizarea pazopanib (vezi pct. 4.8). Pacienții care
prezintă risc crescut de apariție a SLT sunt cei cu tumori cu creștere rapidă, încărcătură tumorală mare,
disfuncție renală sau deshidratare. Înainte de inițierea tratamentului cu pazopanib, trebuie avute în
vedere măsuri preventive, cum sunt tratarea hiperuricemiei și hidratarea intravenoasă. Pacienții care
prezintă risc trebuie atent monitorizați și tratați conform indicațiilor clinice.
Pneumotorax
În studiile clinice efectuate cu pazopanib în sarcomul de ţesuturi moi în stadiu avansat, au apărut
evenimente de pneumotorax (vezi pct. 4.8). Pacienţii aflaţi în tratament cu pazopanib trebuie
monitorizaţi îndeaproape pentru semne şi simptome de pneumotorax.
Copii şi adolescenţi
Din cauza faptului că mecanismul de acţiune al pazopanib poate afecta sever dezvoltarea şi maturarea
organelor în timpul dezvoltării imediat postnatale la rozătoare (vezi pct. 5.3), pazopanib nu trebuie
administrat la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani.
Infecţii
Au fost raportate cazuri de infecţii grave (însoţite sau nu de neutropenie), în unele cazuri cu efect letal.
Asociere cu alte terapii anti-neoplazice sistemice
Studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib în asociere cu un număr de alte terapii antineoplazice
(inclusiv, de exemplu, pemetrexed, lapatinib sau pembrolizumab) au fost finalizate precoce din cauza
îngrijorărilor legate de toxicitate crescută şi/sau mortalitate şi nu a fost stabilită o asociere de doze
sigură şi eficace în cadrul acestor scheme terapeutice.
Sarcină
Studiile pre-clinice efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3). Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce i
se administreză tratament cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul potenţial asupra fătului.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul
tratamentului cu pazopanib (vezi pct. 4.6).
Interacţiuni
Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ai glicoproteinei P (P-gp) sau ai proteinei
de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP) trebuie evitat, din cauza riscului de expunere crescută la
pazopanib (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente, se va lua în considerare alegerea unor
medicamente alternative, fără sau cu potenţial minim de inhibare a CYP3A4, P-gp sau BCRP.
Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4 trebuie evitat, din cauza riscului de expunere
scăzută la pazopanib (vezi pct. 4.5).
Au fost observate cazuri de hiperglicemie în timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol.
Administrarea concomitentă de pazopanib şi substrate pentru uridin difosfat glucuronil-transferaza
1A1 (UGT1A1) (de exemplu irinotecan) se va realiza cu prudenţă, întrucât pazopanib este un inhibitor
al UGT1A1 (vezi pct. 4.5).
Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu
conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra pazopanib
Studiile in vitro au sugerat că metabolizarea pe calea oxidativă a pazopanib la nivelul microzomilor
hepatici umani este mediată în principal de CYP3A4, contribuţiile CYP1A2 şi CYP2C8 fiind minore.
Drept urmare, inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot influenţa metabolizarea pazopanib.
Inhibitorii CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib este un substrat pentru CYP3A4, P-gp şi BCRP.
Administrarea concomitentă a pazopanib (400 mg administrat în doză unică zilnică) cu un inhibitor
puternic al CYP3A4 şi P-gp, şi anume ketoconazol (400 mg administrat în doză unică zilnică) timp de
5 zile consecutive, a determinat creşterea cu 66% şi, respectiv, 45% a a valorilor ASC medii şi
(0-24)
C pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie a pazopanib (400 mg în doză
max
unică zilnică, administrat timp de 7 zile). Comparaţia parametrilor farmacocinetici dintre valorile C
max
pentru pazopanib (valori medii cuprinse între 27,5 şi 58,1 μg/ml) şi valorile ASC (valori medii
(0-24)
cuprinse între 48,7 şi 1040 μg*oră/ml) după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib şi după
administrarea a 400 mg pazopanib concomitent cu 400 mg ketoconazol (C medie 59,2 μg/ml,
max
ASC medie 1300 μg*oră/ml) a arătat că, în prezenţa unui inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, o
(0-24)
reducere a dozei la 400 mg pazopanib în doză unică zilnică va duce, la majoritatea pacienţilor, la o
expunere sistemică similară celei observate după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib în
doză unică zilnică. Cu toate acestea, unii dintre pacienţi pot prezenta expunere sistemică mai mare la
pazopanib decât cea care a fost observată după administrarea în monoterapie a 800 mg pazopanib.
Administrarea pazobanib concomitent cu alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol,
claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină,
voriconazol) poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib. Sucul de grapefruit conţine un
inhibitor al CYP3A4 şi, de asemenea, poate creşte concentraţiile plasmatice ale pazopanib.
Administrarea concomitentă a 1500 mg lapatinib (substrat pentru şi inhibitor slab al CYP3A4 şi P-gp
şi inhibitor puternic al BCRP) cu 800 mg pazopanib a determinat o creştere cu aproximativ 50 până la
60% a valorilor ASC medii şi C pentru pazopanib, comparativ cu administrarea în monoterapie
(0-24) max
a 800 mg pazopanib. Inhibarea P-gp şi/sau a BCRP indusă de către lapatinib a contribuit, probabil, la
expunerea crescută la pazopanib.
Administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor al CYP3A4, P-gp şi BCRP, cum este
lapatinib, va determina o creştere a concentraţiilor plasmatice de pazopanib. Administrarea
concomitentă de inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP poate, de asemenea, influenţa expunerea la
pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul sistemului nervos central (SNC).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de pazopanib cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi
pct. 4.4). În cazul în care nu este disponibilă nicio alternativă la un inhibitor puternic al CYP3A4,
acceptabilă din punct de vedere medical, în timpul administrarii concomitente doza de pazopanib
trebuie redusă la 400 mg zilnic. În astfel de cazuri, trebuie acordată atenţie deosebită reacţiilor adverse
la medicament şi poate fi luată în considerare reducerea ulterioară a dozei, dacă sunt observate reacţii
adverse posibil asociate medicamentului.
Asocierea cu inhibitori puternici ai P-gp sau BCRP trebuie evitată, sau în cazul administrării
concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de
inhibare a P-gp sau BCRP.
Inductorii CYP3A4, P-gp, BCRP
Inductorii CYP3A4, cum este rifampicina, pot scădea concentraţiile plasmatice de pazopanib.
Administrarea concomitentă a pazopanib cu inductori puternici ai P-gp sau BCRP poate influenţa
expunerea la pazopanib şi distribuţia acestuia, incluzând distribuţia la nivelul SNC. În cazul
administrării concomitente, se recomandă alegerea unui medicament alternativ, fără sau cu potenţial
minim de inducţie enzimatică sau a transportorilor.
Efectele pazopanib asupra altor medicamente
Studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani au demonstrat că pazopanib inhibă enzimele
CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2E1. La om, inducţia potenţială a CYP3A4 uman a fost
demonstrată printr-o metodă PXR in vitro. Studiile de farmacologie clinică, în cadrul cărora s-a
administrat o doză de pazopanib de 800 mg o dată pe zi, au demonstrat că pazopanib nu are un efect
relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii cafeinei (substrat standard pentru
CYP1A2), warfarinei (substrat standard pentru CYP2C9) sau omeprazolului (substrat standard pentru
CYP2C19) la pacienţii cu neoplasm. Pazopanib a determinat o creştere de aproximativ 30% ale ASC
medii şi C ale midazolamului (substrat standard pentru CYP3A4) şi creşteri de 33% până la 64%
max
ale raportului dintre concentraţiile dextrometrofan şi dextrofan din urină, după administrarea orală a
dextrometorfanului (substrat standard pentru CYP2D6). Administrarea de pazopanib în doză de 800
mg o dată pe zi concomitent cu paclitaxel în doză de 80 mg/m2 (substrat pentru CYP3A4 şi CYP2C8)
o dată pe săptămână a determinat o creştere medie de 26% a ASC, respectiv o creştere medie de 31% a
C ale paclitaxelului.
max
Pe baza CI in vitro şi a valorilor plasmatice in vivo ale C , metaboliţii pazopanib GSK1268992 şi
50 max
GSK1268997 pot contribui la efectul inhibitor net al pazopanibului asupra BCRP. Mai mult, nu poate
fi exclusă inhibarea BCRP şi P-gp de către pazopanib la nivelul tractului gastrointestinal. Se
recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a pazopanib cu alte substrate ale BCRP şi P-
gp administrate oral.
In vitro, pazopanib a inihibat polipeptidul uman transportor al anionilor organici (organic anion
transporting polypeptide, OATP1B1). Nu poate fi exclusă posibilitatea ca pazopanib să influenţeze
farmacocinetica substratelor OATP1B1 (de exemplu statine, vezi mai jos „Efectele utilizării
concomitente a pazopanib cu simvastatină”).
In vitro, pazopanib este un inhibitor al enzimei uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1).
Metabolitul activ al irinotecan, SN-38, este un substrat pentru OATP1B1 şi UGT1A1. Administrarea
concomitentă de pazopanib în doză unică zilnică de 400 mg cu cetuximab 250 mg/m2 şi irinotecan 150
mg/m2 a determinat o creştere de aproximativ 20% a expunerii sistemice la SN-38. Este posibil ca
pazopanib să aibă un efect mai puternic asupra expunerii la SN-38 la pacienţii cu polimorfism
UGT1A1*28 comparativ cu pacienţii cu alelele de tip sălbatic. Cu toate acestea, genotipul UGT1A1
nu a indicat întotdeauna efectul pazopanib asupra expunerii la SN-38. Trebuie manifestată precauţie la
administrarea concomitentă a pazopanib cu substrate ale UGT1A1.
Efectele utilizării concomitente a pazopanib cu simvastatină
Utilizarea concomitentă a pazopanib cu simvastatină măreşte incidenţa de creştere a valorilor serice
ale ALT. Rezultatele obţinute dintr-o meta-analiză care a utilizat date cumulate din studiile clinice cu
pazopanib au arătat că o valoare serică a ALT >3 x LSN a fost raportată la 126/895 (14%) dintre
pacienţii care nu au utilizat statine, comparativ cu 11/41 (27%) dintre pacienţii care au utilizat
concomitent simvastatină (p=0,038). Dacă un pacient căruia i se administrează concomitent
simvastatină prezintă creşteri ale valorilor serice ale ALT, trebuie urmate recomandările referitoare la
dozele de pazopanib şi trebuie întreruptă administrarea simvastatinei (vezi pct. 4.4). În plus, utilizarea
concomitentă a pazopanib cu alte statine trebuie realizată cu precauţie, pentru că datele disponibile
sunt insuficiente pentru a evalua impactul acestora asupra valorilor serice ale ALT. Nu poate fi exclus
faptul ca pazopanib să influenţeze farmacocinetica altor statine (de exemplu atorvastatină, fluvastatină,
pravastatină, rosuvastatină).
Efecte ale alimentelor asupra pazopanib
Administrarea pazopanib cu alimente bogate sau sărace în grăsimi determină creşterea de aproximativ
2 ori a ASC şi C . Drept urmare, pazopanib trebuie administrat cu cel puţin 1 oră înainte de sau la 2
max
ore după masă.
Medicamente care cresc pH-ul gastric
Administrarea concomitentă de pazopanib cu esomeprazol scade biodisponibilitatea pazopanibului cu
aproximativ 40% (ASC şi C ) prin urmare, administrarea concomitentă a pazopanib cu medicamente
max
care cresc pH-ul gastric trebuie evitată. Dacă din punct de vedere medical este necesară administrarea
concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) se recomadă ca doza de pazopanib să fie
luată o dată pe zi, seara, pe stomacul gol, concomitent cu un IPP. Dacă din punct de vedere medical
este necesară administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor H2, pazopanib trebuie
administrat pe stomacul gol, cu cel puţin 2 ore înainte şi cel puţin 10 ore după administrarea dozei de
antagonist al receptorilor H2. Pazopanib trebuie luat cu cel puţin o oră înainte şi cel puţin 2 ore după
administrarea antiacidelor cu durată scurtă de acţiune. Recomandările privind modul în care IPP-urile
şi antagoniştii receptorilor H2 pot fi administraţi concomitent cu alte medicamente se bazează pe
consideraţii fiziologice.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina/ Contracepția la bărbați și femei
Nu există date adecvate privind utilizarea pazopanib la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Pazopanib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratamentul cu pazopanib. Dacă pazopanib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta
rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament cu pazopanib, trebuie explicat pacientei riscul
potenţial pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul
tratamentului și timp de minim 2 săptămâni după ultima doză de pazopanib şi să evite să rămână
gravide în timpul tratamentului cu pazopanib.
Pacienții de sex masculin (inclusiv cei care au efectuat vasectomie) trebuie să utilizeze prezervativul
când întrețin relații sexuale în timpul tratamentului cu pazopanib și timp de minimum 2 săptămâni de
la ultima doză de pazopanib pentru a evita posibila expunere la medicament a partenerelor lor gravide
și a partenerelor lor de sex feminin aflate la vârstă fertilă.
Alăptarea
Siguranţa utilizării pazopanib în timpul alăptării nu este cunoscută. Nu se cunoaşte dacă pazopanib sau
metaboliții săi se elimină în laptele uman. Nu există date cu privire la eliminarea pazopanib în lapte la
animale. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu pazopanib.
Fertilitatea
Studiile la animale indică faptul că fertilitatea masculină şi feminină pot fi influenţate de tratamentul
cu pazopanib (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
PAZOPANIB ZENTIVA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale pazopanib, nu se
poate anticipa un efect negativ asupra acestor tipuri de activităţi. Starea clinică a pacientului şi profilul
reacţiilor adverse la pazopanib trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea
pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţii motorii sau cognitive. Pacienţii
trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, dacă se simt ameţiţi, obosiţi sau slăbiţi.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu CCR (VEG105192, n=290), studiul de
extensie (VEG107769, n=71) şi studiul clinic suport de fază II (VEG102616, n=225) şi studiul
deschis, de fază III, de non-inferioritate, randomizat, efectuat la grupuri paralele (VEG108844, n=557)
au fost analizate în cadrul evaluării globale a siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (n total=1149) la
subiecţi cu CCR (vezi pct. 5.1).
Datele cumulate din studiul clinic pivot efectuat la pacienţi cu SŢM (VEG110727, n=369) şi din
studiul clinic suport de fază II (VEG20002, n=142) au fost analizate în scopul evaluării globale a
siguranţei şi tolerabilităţii pazopanib (populaţia totală pentru evaluarea siguranţei n=382) la pacienţii
cu SŢM (vezi pct. 5.1).
Cele mai importante reacţii adverse grave identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR
sau SŢM au fost accidentul vascular cerebral ischemic tranzitoriu, accidentul vascular cerebral
ischemic, ischemia miocardică, disfuncţia cardiacă, perforaţiile şi fistulele gastrointestinale,
prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor şi hemoragiile pulmonare, gastrointestinale şi cerebrale,
toate reacţiile adverse fiind raportate de <1% dintre pacienţii trataţi. Alte reacţii adverse grave
importante identificate în studiile clinice efectuate la pacienţi cu SŢM au inclus evenimente
tromboembolice venoase, disfuncţie a ventricului stâng şi pneumotorax.
Evenimentele letale care au fost considerate a fi probabil corelate cu pazopanib au inclus hemoragii
gastrointestinale, hemoragii pulmonare/hemoptizie, funcţie hepatică anormală, perforaţie intestinală şi
accident vascular cerebral ischemic.
Cele mai frecvente reacţii adverse (care au apărut la cel puţin 10% dintre pacienţi), de orice grad, în
studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR şi SŢM, au inclus: diaree, modificare a culorii părului,
hipopigmentare cutanată, erupţie exfoliativă, hipertensiune arterială, greaţă, cefalee, fatigabilitate,
anorexie, vărsături, disgeuzie, stomatită, scădere ponderală, durere, creştere a valorii serice a
alaninaminotransferazei şi creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei.
Reacţiile adverse induse de tratament, de toate gradele, care au fost raportate la subiecţii cu CCR şi
SŢM sau în timpul supravegherii după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos conform clasificării
MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţă şi grad de severitate. Următoarea
convenţie a fost utilizată pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și
<1>
cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Categoriile au fost delimitate pe baza frecvenţelor absolute din datele provenind din studii clinice.
După punerea pe piaţă au fost evaluate, de asemenea, datele referitoare la siguranţă şi tolerabilitate
provenite din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib precum şi din raportările spontane. În
cadrul fiecărei clase a clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse cu aceeaşi frecvenţă
sunt prezentate în ordine descrescătoare din punct de vedere al severităţii.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 2 Reacţiile adverse induse de tratament raportate în studiile CCR (n=1149) sau în
timpul supravegherii după punerea pe piaţă
Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse Toate Gradul 3 Gradul 4
aparate, (toate gradele n n (%) n (%)
sisteme şi gradele) (%)
organe
Frecvente Infecţii (însoţite sau cu frecvență cu frecvență cu frecvență
nu de neutropenie)† necunoscută necunoscută necunoscută
Infecţii şi
Mai puţin Infecţii gingivale 1 (<1%) 0 0
infestări
frecvente Peritonită 1 (<1%) 0 0
infecţioasă
Neoplasme Mai puţin Durere asociată 1 (<1%) 1 (<1%) 0
benigne, frecvente formaţiunii tumorale
maligne si
nespecifice
(inclusiv
chisturi şi
polipi)
Frecvente Trombocitopenie 80 (7%) 10 (<1%) 5 (<1%)
Neutropenie 79 (7%) 20 (2%) 4 (<1%)
Leucopenie 63 (5%) 5 (<1%) 0
Mai puțin Policitemie 6 (0.03%) 1 0
frecvente
Tulburări
Rare Microangiopatie cu frecvență cu frecvență cu frecvență
hematologice şi
trombotică necunoscută necunoscută necunoscută
limfatice
(incluzând purpură
trombotică
trombocitopenică şi
sindrom hemolitic
uremic) †
Tulburări Frecvente Hipotiroidism 83 (7%) 1 (<1%) 0
endocrine
Foarte Scădere a apetitului 317 (28%) 14 (1%) 0
frecvente alimentare
Frecvente Hipofosfatemie 21 (2%) 7 (<1%) 0
Metabolism Deshidratare 16 (1%) 5 (<1%) 0
and nutrition Mai puţin Hipomagneziemie 10 (<1%) 0 0
disorders frecvente
Cu frecvență Sidromul lizei cu frecvență cu frecvență cu frecvență
necunoscută tumorale* necunoscută necunoscută necunoscută
Tulburări Frecvente Insomnie 30 (3%) 0 0
psihice
Foarte Disgeuziec 254 (22%) 1 (<1%) 0
frecvente Cefalee 122 (11%) 11 (<1%) 0
Frecvente Ameţeli 55 (5%) 3 (<1%) 1 (<1%)
Letargie 30 (3%) 3 (<1%) 0
Parestezii 20 (2%) 2 (<1%) 0
Neuropatie senzitivă 17 (1%) 0 0
periferică
Mai puţin Hipoestezie 8 (<1%) 0 0
frecvente Accident vascular 7 (<1%) 4 (<1%) 0
cerebral ischemic
tranzitoriu
Tulburări ale
Somnolenţă 3 (<1%) 1 (<1%) 0
sistemului
Accident vascular 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)
nervos
cerebral
Accident vascular 2 (<1%) 0 1 (<1%)
cerebral ischemic
Rare Sindromul cu frecvență cu frecvență cu frecvență
encefalopatiei necunoscută necunoscută necunoscută
posterioare
reversibile /
sindromul
leucoencefalopatiei
posterioare
reversibile†
Frecvente Vedere înceţoşată 19 (2%) 1 (<1%) 0
Mai puţin Dezlipire de retinㆠ1 (<1%) 1 (<1%) 0
Tulburări
frecvente Ruptură retinianㆠ1 (<1%) 1 (<1%) 0
oculare
Decolorare a 4 (<1%) 0 0
genelor
Mai puţin Bradicardie 6 (<1%) 0 0
Tulburări frecvente Infarct miocardic 5 (<1%) 1 (<1%) 4 (<1%)
cardiace Disfuncţie cardiacăf 4 (<1%) 1 (<1%) 0
Ischemie miocardică 3 (<1%) 1 (<1%) 0
Foarte Hipertensiune 473 (41%) 115 (10%) (<1%)
frecvente arterială
Frecvente Bufeuri 16 (1%) 0 0
Evenimente 13 (1%) 6 (<1%) 7 (<1%)
tromboembolice
venoaseg
Tulburări
Eritem facial 12 (1%) 0 0
vasculare
Mai puţin Puseu de 6 (<1%) 0 2 (<1%)
frecvente hipertensiune
arterială
Hemoragii 1 (<1%) 0 0
Rare Anevrisme și cu frecvență cu frecvență cu frecvență
disecții arteriale† necunoscută necunoscută necunoscută
Frecvente Epistaxis 50 (4%) 1 (<1%) 0
Disfonie 48 (4%) 0 0
Dispnee 42 (4%) 8 (<1%) 1 (<1%)
Hemoptizie 15 (1%) 1 (<1%) 0
Tulburări
Mai puţin Rinoree 8 (<1%) 0 0
respiratorii,
frecvente Hemoragie 2 (<1%) 0 0
toracice şi
pulmonară
mediastinale
Pneumotorax 1 (<1%) 0 0
Rare Boală pulmonară cu frecvență cu frecvență cu frecvență
interstiţială/ necunoscută necunoscută necunoscută
pneumonită †
Foarte Diaree 614 (53%) 65 (6%) 2 (<1%)
frecvente Greaţă 386 (34%) 14 (1%) 0
Vărsături 225 (20%) 18 (2%) 1 (<1%)
Durere abdominalăa 139 (12%) 15 (1%) 0
Frecvente Stomatită 96 (8%) 4 (<1%) 0
Dispepsie 83 (7%) 2 (<1%) 0
Flatulenţă 43 (4%) 0 0
Distensie 36 (3%) 2 (<1%) 0
abdominală
Tulburări Ulceraţii la nivelul 28 (2%) 3 (<1%) 0
gastro- cavităţii bucale
intestinale Xerostomie 27 (2%) 0 0
Mai puţin Pancreatită 8 (<1%) 4 (<1%) 0
frecvente Hemoragie rectală 8 (<1%) 2 (<1%) 0
Hematochezie 6 (<1%) 0 0
Hemoragie gastro- 4 (<1%) 2 (<1%) 0
intestinală
Melenă 4 (<1%) 1 (<1%) 0
Accelerare a 3 (<1%) 0 0
tranzitului intestinal
Hemoragie anală 2 (<1%) 0 0
Perforaţie a 2 (<1%) 1 (<1%) 0
colonului
Hemoragie a 2 (<1%) 0 0
cavităţii bucale
Hemoragie digestivă 2 (<1%) 1 (<1%) 0
superioară
Fistule 1 (<1%) 0 0
enterocutanate
Hematemeză 1 (<1%) 0 0
Sângerare 1 (<1%) 0 0
hemoroidală
Perforaţie a 1 (<1%) 0 1 (<1%)
ileonului
Hemoragie 1 (<1%) 0 0
esofagiană
Hemoragie 1 (<1%) 0 0
retroperitoneală
Frecvente Hiperbilirubinemie 38 (3%) 2 (<1%) 1 (<1%)
Funcţie hepatică 29 (3%) 13 (1%) 2 (<1%)
anormală
Hepatotoxicitate 18 (2%) 11(<1%) 2 (<1%)
Tulburări Mai puţin Icter 3 (<1%) 1 (<1%) 0
hepatobiliare frecvente Afectare hepatică 2 (<1%) 2 (<1%) 0
datorată
medicamentului
Insuficienţă 1 (<1%) 0 1 (<1%)
hepatică†
Foarte Modificare a culorii 404 (35%) 1 (<1%) 0
frecvente părului
Sindrom de 206 (18%) 39 (3%) 0
eritrodisestezie
palmo-plantară
Alopecie 130 (11%) 0 0
Erupţie cutanată 129 (11%) 7 (<1%) 0
tranzitorie
Frecvente Hipopigmentare 52 (5%) 0 0
cutanată
Xerodermie 50 (4%) 0 0
Prurit 29 (3%) 0 0
Eritem 25 (2%) 0 0
Afecţiuni
Depigmentare 20 (2%) 0 0
cutanate şi ale
cutanată
ţesutului
Hiperhidroză 17 (1%) 0 0
subcutanat
Mai puţin Afecţiuni ale 11 (<1%) 0 0
frecvente unghiilor
Exfoliere cutanată 10 (<1%) 0 0
Reacţie de 7 (<1%) 0 0
fotosensibilitate
Erupţie eritematoasă 6 (<1%) 0 0
Afecţiuni ale pielii 5 (<1%) 0 0
Erupţie maculară 4 (<1%) 0 0
Erupţie pruriginoasă 3 (<1%) 0 0
Erupţie veziculară 3 (<1%) 0 0
Prurit generalizat 2 (<1%) 1 (<1%) 0
Erupţie generalizată 2 (<1%) 0 0
Erupţie papuloasă 2 (<1%) 0 0
Eritem plantar 1 (<1%) 0 0
Ulcerație cutanatㆠcu frecvență cu frecvență cu frecvență
necunoscută necunoscută necunoscută
Tulburări Frecvente Artalgie 48 (4%) 8 (<1%) 0
musculo- Mialgie 35 (3%) 2 (<1%) 0
scheletice şi ale Spasme musculare 25 (2%) 0 0
ţesutului Mai puţin Dureri musculo- 9 (<1%) 1 (<1%) 0
conjunctiv frecvente scheletice
Foarte Proteinurie 135 (12%) 32 (3%) 0
Tulburări
frecvente
renale şi ale
Mai puţin Sângerare la nivelul 1 (<1%) 0 0
căilor urinare
frecvente căilor urinare
Tulburări ale Mai puţin Menoragie 3 (<1%) 0 0
aparatului frecvente Sângerări vaginale 3 (<1%) 0 0
genital şi Metroragie 1 (<1%) 0 0
sânului
Foarte Fatigabilitate 415 (36%) 65 (6%) 1 (<1%)
frecvente
Frecvente Inflamaţie a 86 (7%) 5 (<1%) 0
Tulburări
mucoaselor
generale şi la
Astenie 82 (7%) 20 (2%) 1 (<1%)
nivelul locului
Edeme b 72 (6%) 1 (<1%) 0
de
Durere toracică 18 (2%) 2 (<1%) 0
administrare
Mai puţin Frisoane 4 (<1%) 0 0
frecvente Afecţiuni ale 1 (<1%) 0 0
mucoaselor
Foarte Creştere a 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%)
frecvente concentraţiei serice
a alanin
aminotransferazei
Creştere a 211 (18%) 51 (4%) 10 (<1%)
concentraţiei serice
a aspartat
aminotransferazei
Frecvente Scădere ponderală 96 (8%) 7 (<1%) 0
Creştere a 61 (5%) 6 (<1%) 1 (<1%)
bilirubinemiei
Creştere a 55 (5%) 3 (<1%) 0
creatininemiei
Creştere a 51 (4%) 21 (2%) 7 (<1%)
Investigaţii
lipazemiei
diagnostice
Scădere a numărului 51 (4%) 3 (<1%) 0
de leucocited
Creştere a 36 (3%) 0 0
concentraţiilor
plasmatice ale TSH
(hormon stimulant
tiroidian)
Creştere a 35 (3%) 7 (<1%) 0
concentraţiilor
plasmatice ale
amilazei
Creştere a 31 (3%) 9 (<1%) 4 (<1%)
concentraţiilor
plasmatice ale
gama-glutamil
transferazei
Creştere a tensiunii 15 (1%) 2 (<1%) 0
arteriale
Creştere a uremiei 12 (1%) 1 (<1%) 0
Valori anormale ale 12 (1%) 6 (<1%) 1 (<1%)
testelor funcţionale
hepatice
Mai puţin Creştere a 11 (<1%) 4 (<1%) 3 (<1%)
frecvente concentraţiilor
serice ale enzimelor
hepatice
Scădere a valorilor 7 (<1%) 0 1 (<1%)
glicemiei
Prelungire a 7 (<1%) 2 (<1%) 0
intervalului QT pe
electrocardiogramă
Creşteri ale 7 (<1%) 1 (<1%) 0
concentraţiilor
serice ale
transaminazelor
Valori anormale ale 3 (<1%) 0 0
testelor funcţionale
tiroidiene
Creştere a tensiunii 2 (<1%) 0 0
arteriale diastolice
Creştere a tensiunii 1 (<1%) 0 0
arteriale sistolice
† Reacţii adverse induse de tratament raportate după punerea pe piaţă (raportări spontane şi reacţii
adverse grave din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib).
* Reacție adversă asociată cu tratamentul, raportată numai în perioada de după punerea pe piață.
Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile
Următorii termeni au fost reuniţi:
a Durere abdominală, durere abdominală superioară şi durere abdominală inferioară
b Edeme, edeme periferice, edeme palpebrale, edeme localizate şi edem facial
c Disgeuzie, ageuzie şi hipogeuzie
d Scădere a numărului de leucocite, scădere a numărului de neutrofile şi scădere a numărului de
leucocite
e Scădere a apetitului alimentar şi anorexie
f Evenimente de disfuncţie cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă şi
cardiomiopatie restrictivă
g Evenimente tromboembolice venoase, tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi
tromboză
Neutropenia, trombocitopenia şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară au fost observate mai
frecvent la pacienţii de origine est asiatică.
Tabelul 3 Reacţiile adverse induse de tratament raportate în studiile SŢM (n=382) sau pe
durata perioadei de după punere pe piață
Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii Toate gradele Gradul 3 Gradul 4
aparate, sisteme (toate adverse n (%) n (%) n (%)
şi organe gradele)
Infecţii şi Frecvente Infecţie 4 (1%) 0 0
infestări gingivală
Tumori Foarte Dureri 121 (32%) 32 (8%) 0
benigne, frecvente datorate
maligne şi tumorii
nespecificate
(incluzând
chisturi şi
polipi)
Foarte Leucopenie 106 (44%) 3 (1%) 0
frecvente Trombocitope 86 (36%) 7 (3%) 2 (<1%)
nie
Neutropenie 79 (33%) 10 (4%) 0
Mai puţin Microangiopat 1 (<1%) 1 (<1%) 0
frecvente ia trombotică
Tulburări
(inluzând
hematologice şi
purpura
limfaticef
trombotică
trombocitopen
ică şi
sindromul
hemolitic
uremic)
Tulburări Frecvente Hipotiroidism 18 (5%) 0 0
endocrine
Foarte Scădere a 108 (28%) 12 (3%) 0
frecvente apetitului
alimentar
Scăderea 81 (34%) 2 (<1%) 0
valorilor
Tulburări
albuminei
metabolice şi de
sericef
nutriţie
Frecvente Deshidratare 4 (1%) 2 (1%) 0
Mai puţin Hipomagnezie 1 (<1%) 0 0
frecvente mie
Cu frecvență Sidromul lizei cu frecvență cu frecvență cu frecvență
necunoscută tumorale* necunoscută necunoscută necunoscută
Tulburări Frecvente Insomnie 5 (1%) 1 (<1%) 0
psihice
Foarte Disgeuzie 79 (21%) 0 0
frecvente Cefalee 54 (14%) 2 (<1%) 0
Frecvente Neuropatie 30 (8%) 1 (<1%) 0
senzitivă
Tulburări ale
periferică
sistemului
Ameţeli 15 (4%) 0 0
nervos
Mai puţin Somnolenţă 3 (<1%) 0 0
frecvente Parestezii 1 (<1%) 0 0
Infarct 1 (<1%) 0 1 (<1%)
cerebral
Tulburări Frecvente Înceţoşarea 15 (4%) 0 0
oculare vederii
Frecvente Disfuncţie 21 (5%) 3 (<1%) 1 (<1%)
cardiacăg
Tulburări Disfuncţie a 13 (3%) 3 (<1%) 0
cardiace ventriculului
stâng
Bradicardie 4 (1%) 0 0
Mai puţin Infarct 1 (<1%) 0 0
frecvente miocardic
Foarte Hipertensiune 152 (40%) 26 (7%) 0
frecvente arterială
Frecvente Evenimente 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%)
tromboemboli
ce venoasedd
Tulburări Bufeuri 12 (3%) 0 0
vasculare Eritem facial 4 (1%) 0 0
Mai puţin Hemoragii 2 (<1%) 1 (<1%) 0
frecvente
Rare Anevrisme și cu frecvență cu frecvență cu frecvență
disecții necunoscută necunoscută necunoscută
arteriale
Frecvente Epistaxis 22 (6%) 0 0
Disfonie 20 (5%) 0 0
Dispnee 14 (4%) 3 (<1%) 0
Tuse 12 (3%) 0 0
Pneumotorax 7 (2%) 2 (<1%) 1 (<1%)
Sughiţuri 4 (1%) 0 0
Hemoragie 4 (1%) 1 (<1%) 0
Tulburări pulmonară
respiratorii, Mai puţin Dureri 3 (<1%) 0 0
toracice şi frecvente orofaringiene
mediastinale Hemoragie 2 (<1%) 0 0
bronşică
Rinoree 1 (<1%) 0 0
Hemoptizie 1 (<1%) 0 0
Rare Boală cu frecvenţă cu frecvenţă cu frecvenţă
pulmonară necunoscută necunoscută necunoscută
interstiţială/
pneumonită†
Foarte Diaree 174 (46%) 17 (4%) 0
frecvente Greaţă 167 (44%) 8 (2%) 0
Vărsături 96 (25%) 7 (2%) 0
Durere 55 (14%) 4 (1%) 0
abdominalăa
Stomatită 41 (11%) 1 (<1%) 0
Frecvente Distensie 16 (4%) 2 (1%) 0
abdominală
Xerostomie 14 (4%) 0 0
Dispepsie 12 (3%) 0 0
Hemoragie la 5 (1%) 0 0
Tulburări
nivelul
gastro-
cavităţii
intestinale
bucale
Flatulenţă 5 (1%) 0 0
Hemoragie 4 (1%) 0 0
anală
Mai puţin Hemoragie 2 (<1%) 0 0
frecvente gastro-
intestinală
Hemoragie 2 (<1%) 0 0
rectală
Fistule 1 (<1%) 1 (<1%) 0
enterocutanate
Hemoragie 1 (<1%) 0 0
gastrică
Melenă 2 (<1%) 0 0
Hemoragie 1 (<1%) 0 1 (<1%)
esofagiană
Peritonită 1 (<1%) 0 0
Hemoragie 1 (<1%) 0 0
retroperitoneal
ă
Hemoragie 1 (<1%) 1 (<1%) 0
digestivă
superioară
Perforaţie a 1 (<1%) 0 1 (<1%)
ileonului
Mai puţin Funcţie 2 (<1%) 0 1 (<1%)
frecvente hepatică
Tulburări
anormală
hepatobiliare
Cu frecvență Insuficiență cu frecvență cu frecvență cu frecvență
necunoscută hepatică* necunoscută necunoscută necunoscută
Foarte Modificare a 93 (24%) 0 0
frecvente culorii părului
Hipopigmentar 80 (21%) 0 0
e cutanată
Erupţie 52 (14%) 2 (<1%) 0
exfoliativă
Frecvente Alopecie 30 (8%) 0 0
Afecţiuni ale 26 (7%) 4 (1%) 0
pieliic
Xerodermie 21 (5%) 0 0
Hiperhidroză 18 (5%) 0 0
Modificări 13 (3%) 0 0
Afecţiuni unghiale
cutanate şi ale Prurit 11 (3%) 0 0
ţesutului Eritem 4 (1%) 0 0
subcutanat Mai puţin Ulcere 3 (<1%) 1 (<1%) 0
frecvente cutanate
Erupţie 1 (<1%) 0 0
cutanată
tranzitorie
Erupţie 1 (<1%) 0 0
papuloasă
Reacţie de 1 (<1%) 0 0
fotosensibilitat
e
Sindrom de 2 (<1%) 0 0
eritrodisestezie
palmo-plantară
Frecvente Dureri 35 (9%) 2 (<1%) 0
musculo-
Tulburări
scheletice
musculo-
Mialgie 28 (7%) 2 (<1%) 0
scheletice şi ale
Spasme 8 (2%) 0 0
ţesutului
musculare
conjunctiv
Mai puţin Arthralgie 2 (<1%) 0 0
frecvente
Tulburări Mai puţin Proteinurie 2 (<1%) 0 0
renale şi ale frecvente
căilor urinare
Tulburări ale Mai puţin Hemoragii 3 (<1%) 0 0
aparatului frecvente vaginale
genital şi Menoragie 1 (<1%) 0 0
sânului
Foarte Fatigabilitate 178 (47%) 34 (9%) 1 (<1%)
frecvente
Frecvente Edemeb 18 (5%) 1 (<1%) 0
Tulburări
Durere 12 (3%) 4 (1%) 0
generale şi la
toracică
nivelul locului
Frisoane 10 (3%) 0 0
de administrare
Mai puţin Inflamaţie a 1 (<1%) 0 0
frecvente mucoaselore
Astenie 1 (<1%) 0 0
Foarte Scădere 86 (23%) 5 (1%) 0
frecvente ponderală
Frecvente Modificări la 29 (8%) 4 (1%) 0
examinarea
urechii,
nasului şi
gâtuluie
Creştere a 8 (2%) 4 (1%) 2 (<1%)
concentraţiei
plasmatice a
alanin
aminotransfera
zei
Valori 6 (2%) 0 0
anormale ale
colesterolului
sanguin
Creştere a 5 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%)
concentraţiilor
Investigaţii plasmatice a
diagnosticeh aspartat
aminotransfera
zei
Creştere a 4 (1%) 0 3 (<1%)
concentraţiilor
plasmatice ale
gama-glutamil
transferazei
Mai puţin Creştere a 2 (<1%) 0 0
frecvente bilirubinemiei
serice
Aspartat 2 (<1%) 0 2 (<1%)
aminotransfera
ză
Alanin 1 (<1%) 0 1 (<1%)
aminotransfera
ză
Scădere a 1 (<1%) 0 1 (<1%)
numărului de
trombocite
Prelungire a 2 (<1%) 1 (<1%) 0
intervalului
QT pe
electrocardiogr
amă
† Reacţii adverse induse de tratament raportate după punerea pe piaţă (raportări spontane şi reacţii
adverse grave din toate studiile clinice în care s-a utilizat pazopanib).
* Reacție adversă asociată cu tratamentul, raportată numai în perioada de după punerea pe piață.
Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.
Următorii termeni au fost reuniţi:
a Durere abdominală, durere în etajul abdominal superior şi durere gastrointestinală
b Edeme, edeme periferice, edeme palpebrale
c Majoritatea acestor cazuri au fost sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară
d Evenimente tromboembolice venoase – includ tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi
tromboză
e Majoritatea acestor cazuri descriu mucozita
f Frecvenţa se bazează pe rezultatele de laborator din studiul VEG110727 (N=240). Acestea au fost
raportate de către investigatori ca evenimente adverse mai puţin frecvente decât cele determinate ca
rezultate de laborator.
g Evenimente de disfuncţie cardiacă – includ disfuncţie ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă şi
cardiomiopatie restrictivă
h Frecvenţa se bazează pe evenimente adverse raportate de către investigatori. Valorile anormale de
laborator au fost raportate ca evenimente adverse mai puţin frecvente decât cele determinate ca
rezultate de laborator.
Neutropenia, trombocitopenia şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară au fost observate mai
frecvent la pacienţii de origine est asiatică.
Copii și adolescenți
Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți a fost similar celui raportat la administrarea
pazopanib la adulți în indicațiile aprobate pe baza datelor provenite de la 44 pacienți copii și
adolescenți din studiul de fază 1 ADVL0815 și de la 57 pacienți copii și adolescenți din studiul de fază
2 PZP034X2203 (vezi pct. 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Dozele de pazopanib de până la 2000 mg au fost evaluate în studii clinice. Au fost observate oboseală
de Grad 3 (toxicitate care limitează doza) şi hipertensiune arterială de Grad 3 la 1 din 3 pacienţi la care
s-au administrat zilnic 2000 mg şi, respectiv 1000 mg.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu pazopanib, iar tratamentul supradozajului constă
în măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, alți inhibitori de protein-
kinază, codul ATC: L01EX03
Mecanism de acţiune
În cazul administrării orale, pazopanib este un inhibitor puternic al mai multor receptori de tip tirozin-
kinază (TK), al factorului de creştere endotelial vascular VEGFR-1, -2 şi -3, al factorului de creştere
derivat din trombocite (platelet-derived growth factor, PDGFR)-α şi -β şi al receptorului factorului
celulelor stem (c-KIT), cu valori ale CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 şi respectiv 74 nM. În studiile
preclinice, pazopanib a determinat, dependent de doză, auto-fosforilarea indusă de ligand a
receptorilor pentru VEGFR-2, c-Kit şi PDGFR- β intracelular. In vivo, pazopanib a determinat
inhibarea fosforilării VEGFR-2 induse de VEGF în plămânii de şoarece, angiogeneza la diferite
modele animale şi creşterea a multiple xenogrefe umane la şoarece.
Farmacogenomică
Într-o analiză de farmacogenetică a datelor provenite din 31 studii clinice cu pazopanib administrat fie
în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente, au apărut creşteri ale ALT de peste 5 x LSN (NCI
CTC Grad 3) la 19% dintre purtătorii de alele HLA-B*57:01 şi la 10% dintre nepurtători. În acest set
de date, 133/2235 (6%) dintre pacienţi au fost purtători ai alelei HLA-B*57:01 (vezi pct. 4.4).
Studii clinice
Carcinom cu celule renale (CCR)
Siguranţa şi eficacitatea clinică a pazopanib în CCR au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-
orb, placebo-controlat, multicentric. Pacienţii (n=435) cu CCR avansat localizat şi/sau metastazat au
fost randomizaţi pentru a li se administra pazopanib 800 mg o dată pe zi sau placebo. Criteriul
principal al studiului a fost acela de a evalua şi compara cele două braţe de tratament, din punct de
vedere al supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP), iar cel mai important criteriu final secundar de
evaluare a fost supravieţuirea generală (SG). Celelalte criterii au fost evaluarea ratei totale de răspuns
şi a duratei răspunsului.
Din cei 435 de pacienţi înrolaţi în acest studiu, 233 nu mai utilizaseră anterior tratament (pacienţi
naivi), iar 202 au fost pacienţi la care s-a administrat anterior o terapie pe bază de IL-2 sau INF- α.
Scorul de performanţă (ECOG) a fost similar între grupurile la care s-a administrat pazopanib şi
placebo (ECOG 0: 42% comparativ cu 41%, ECOG 1: 58% comparativ cu 59%). Majoritatea
pacienţilor au avut factori de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer
favorabili (39%) sau intermediari (54%). Din punct de vedere histologic, toţi pacienţii au prezentat
celule clare sau predominant celule clare. Aproximativ jumătate din pacienţi au avut 3 sau mai multe
organe afectate de boală şi majoritatea pacienţilor au avut plămânul (74%) şi/sau ganglionii limfatici
(54%) ca localizare a metastazelor la includerea în studiu.
Un procent similar de pacienţi din fiecare braţ au fost naivi terapeutic şi trataţi anterior cu citokine
(53% şi 47% în braţul de tratament cu pazopanib, 54% şi 46% în braţul la care s-a administrat
placebo). În subgrupul tratat anterior cu citokine, majoritatea pacienţilor (75%) utilizaseră tratament pe
bază de interferon.
Procente similare de pacienţi din fiecare braţ au fost nefrectomizaţi anterior (89% în grupul de
tratament cu pazopanib, respectiv 88% în grupul la care s-a administrat placebo) şi/sau au efectuat
anterior radioterapie (22% în grupul de tratament cu pazopanib, respectiv 15% în grupul la care s-a
administrat placebo).
Analiza principală a criteriului final principal de evaluare, SFP, se bazează pe aprecierea stadiului bolii
prin evaluarea radiologică independentă a întregii populaţii incluse în studiu (pacienţi naivi la
tratament şi pacienţi trataţi anterior cu citokine).
Tabel 4 Rezultatele totale de eficacitate în CCR obţinute în urma evaluării independente
(VEG105192)
Criterii finale de Pazopanib Placebo RR (IÎ 95%) Valoarea p
evaluare / Populaţia (unidirecţională)
inclusă în studii
SFP
ITT total* N = 290 N = 145
Mediana (luni) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
Rata de răspuns N = 290 N = 145
% (IÎ 95%) 30 (25,1, 35,6) 3 (0,5, 6,4) – <0,001
RR=risc relativ; ITT=populaţie în intenţie de tratament; SFP=supravieţuirea fără progresie a bolii
* – populaţia de pacienţi naivi terapeutic şi pacienţi trataţi anterior cu citokine.
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în
urma evaluării independente a întregii populaţii incluse în studiu (pacienţi naivi terapeutic şi
pacienţi trataţi anterior cu citokine) (VEG105192)
Axa x: Luni; Axa y: Procentul pentru Supravieţuirea fără progresie a bolii, Pazopanib —―— (N=290)
Interval Median 9,2 luni; Placebo ––– (N=145) Interval Median 4,2 luni; Risc Relativ=0,46, IÎ 95%
(0,34, 0,62), p<0,0000001
Figura 2 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în
urma evaluării independente pentru populaţia de pacienţi naivi terapeutic (VEG105192)
Axa x: Luni; Axa y: Procentul pentru Supravieţuirea fără progresie a bolii, Pazopanib —―— (N=155)
Interval Median 11,1 luni; Placebo ––– (N=78) Interval Median 2,8 luni; Risc Relativ=0,40, IÎ 95%
(0,27, 0,60), p<0,0000001
Figura 3 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în
urma evaluării independente a populaţiei de pacienţi trataţi anterior cu citokine (VEG105192)
Axa x: Luni; Axa y: Procentul pentru Supravieţuirea fără progresie a bolii, Pazopanib —―— (N=135)
Interval Median 7,4 luni; Placebo ––– (N=67) Interval Median 4,2 luni; Risc Relativ=0,54, IÎ 95%
(0,35, 0,84), p<0,001
Pentru pacienţii care au răspuns la tratament, timpul median până la răspuns a fost de 11,9 săptămâni
şi durata mediană a răspunsului a fost de 58,7 săptămâni, conform evaluării independente
(VEG105192).
Datele de supravieţuire totală mediană (ST) din analiza finală a supravieţuirii specificată în protocol au
fost de 22,9 luni şi de 20,5 luni [RR=0,91 (IÎ 95%: 0,71, 1,16; p=0,224)] pentru pacienţii randomizaţi
în grupurile de tratament cu pazopanib şi, respectiv, cu administrare de placebo. Rezultatele ST sunt
subiectul unei potenţiale erori, din cauza faptului că la 54% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat placebo li s-a administrat, de asemenenea, pazopanib în extensia acestui studiu, ca urmare
a progresiei bolii. La şaizeci şi şase la sută dintre pacienţii din grupul placebo li s-a administrat
tratament post-studiu, comparativ cu procentul de 30% dintre pacienţii din grupul la care s-a
administrat pazopanib.
Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament, în ceea ce priveşte calitatea
generală a vieţii (Global Quality of Life), evaluată cu ajutorul EORTC QLQ-C30 şi EuroQoL EQ-5D.
Într-un studiu de fază II, în care au fost înrolaţi 225 de pacienţi cu carcinom renal cu recidivă locală
sau metastaze, rata de răspuns obiectiv a fost de 35% şi durata mediană a răspunsului a fost de 68 de
săptămâni, conform evaluării independente. SFP mediană a fost de 11,9 luni.
Siguranţa, eficacitatea şi calitatea vieţii pacientilor tratati cu pazopanib comparativ cu cei tratati cu
sunitinib au fost evaluate într-un studiu de non-inferioritate de fază III, efectuat la grupuri paralele,
deschis, randomizat (VEG108844).
În studiul VEG108844, pacienţii (N=1110) cu CCR localizat, în stadiu avansat şi/sau metastazat
cărora nu li s-a administrat anterior tratament sistemic, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie
pazopanib 800 mg administrat continuu în doză zilnică unică, fie sunitinib 50 mg în doză zilnică unică
în cicluri de dozare de câte 6 săptămâni, cu 4 săptămâni de tratament urmate de 2 săptămâni fără
tratament.
Obiectivul principal al studiului a fost acela de a evalua şi compara SFP la pacienţii trataţi cu
pazopanib versus cei trataţi cu sunitinib. Caracteristicile demografice au fost similare în cele două
grupe de tratament. Caracteristicile bolii la diagnosticarea iniţială şi la screening au fost echilibrate
între cele două grupe de tratament, majoritatea pacienţilor au prezentat un diagnostic clar din punct de
vedere histopatologic şi stadiul IV de boală.
Studiul VEG108844 şi-a atins obiectivul final al SFP şi a demonstrat non-inferioritatea pazopanib faţă
de sunitinib, limita superioară a IÎ 95% pentru risc relativ a fost inferioară limitei de 1,25 specificate în
protocol pentru non-inferioritate. Rezultatele globale privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5.
Tabel 5 Rezultatele globale privind eficacitatea (VEG108844)
Obiectivul final de
evaluare Pazopanib Sunitinib RR
N = 557 N = 553 (IÎ 95%)
SFP
Total
Mediana (luni) 8,4 9,5 1,047
(IÎ 95%) (8,3, 10,9) (8,3, 11,0) (0,898, 1,220)
Rata totală de
supravieţuire 28,3 29,1 0,915a
Mediana (luni) (26,0, 35,5) (25,4, 33,1) (0,786, 1,065)
(IÎ 95%)
RR=risc relativ; SFP=supravieţuirea fără progresie a bolii
a valoarea P=0,245 (2 părţi).
Figura 4 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii obţinute în
urma evaluării independente a întregii populaţii incluse în studiu (VEG108844)
A fost efectuată o analiză SFP de subgrup pentru 20 de factori demografici şi de prognostic.
Intervalele de încredere de 95% pentru toate subgrupurile includ o rată de risc relativ de 1. În cele mai
mici trei subgrupuri din cele 20, valoarea estimată a riscului relativ a depăsit 1,25; de exemplu, la
pacienţii fără nefrectomie anterioară (n=186; RR=1,403; IÎ 95% (0,955; 2,061)), LDH iniţial >1,5 x
ULN (n=68; RR=1,72; IÎ 95% (0,943; 3,139) şi MSKCC: risc scăzut (n=119; RR=1,472; IÎ 95%
(0,937; 2,313)).
Sarcom de ţesuturi moi (SŢM)
Siguranţa şi eficacitatea pazopanib în SŢM au fost evaluate într-un studiu clinic pivot de fază III
randomizat, dublu-orb, placebo controlat, multicentric (VEG110727). Un total de 369 pacienţi cu
SŢM în stadiu avansat au fost randomizaţi pentru a li se administra pazopanib 800 mg în doză unică
zilnică sau placebo. De luat în considerare, doar pacienţilor cu subtipuri histologice selective de SŢM
li s-a permis participarea în studiu şi prin urmare eficacitatea şi siguranţa pazopanib pot fi considerate
ca fiind stabilite doar pentru acele subgrupuri de SŢM, iar tratamentul cu pazopanib trebuie restrâns la
aceste subtipuri de SŢM.
Următoarele tipuri de tumori au fost eligibile:
Fibroblastice (fibrosarcom adult, mixofibrosarcom, fibrosarcom epitelioid sclerozant, tumori fibroase
solitare maligne), aşa-numite fibrohistiocitare (fibrohistiocitom malign pleomorf [MFH – malignant
fibrous histiocytoma], MFH cu celule gigante, MFH inflamator), leiomiosarcom, tumori glomice
maligne, ale muşchilor scheletici (rabdomiosarcom alveolar şi pleomorf), vasculare
(hemangioendoteliom epitelioid, angiosarcom), slab diferenţiate (sinovial, epitelioid, de ţesut moale
alveolar, cu celule clare, desmoblastic cu celule rotunde mici, rabdoid extra-renal, mezenchimal
malign, tumori epitelioide perivasculare [PEComa – perivascular epithelioid cell tumour], sarcom
intimal), tumori maligne ale tecii nervilor periferici, sarcoame nediferenţiate de ţesuturi moi
neclasificate (NOS – not otherwise specified) şi alte tipuri de sarcoame (nelistate ca ineligibile).
Următoarele tipuri de tumori nu au fost eligibile:
Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe,
condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET –
Primitive neuroectodermal tumours), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST – gastrointestinal
stromal tumour), protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (dermatofibrosarcoma protuberans), sarcom
miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign şi tumori mixte mezodermale ale uterului.
De notat că pacienţii cu liposarcom au fost excluşi din studiul clinic pivot de fază III, pentru că într-un
studiu preliminar de fază II (VEG20002), activitatea (SFP la săptămâna 12) observată cu pazopanib în
acest tip de sarcom nu a îndeplinit condiţia esenţială pentru a permite testarea clinică ulterioară.
Alte criterii cheie de eligibilitate ale studiului VEG110727 au fost: dovezi histologice de SŢM maligne
de grad intermediar sau avansat şi progresie a bolii pe parcursul a 6 luni de terapie pentru afecţiunea
metastatică, sau recidiva în decurs de 12 luni de terapie (neo) adjuvantă.
La nouăzeci şi opt la sută (98%) dintre pacienţi s-a administrat anterior doxorubicină, la 70% s-a
administrat anterior ifosfamidă şi la 65% dintre pacienţi s-au administrat cel puţin trei sau mai multe
medicamente chimioterapeutice înainte de înrolarea în studiu.
Pacienţii au fost distribuiţi în funcţie de statusul de performanţă OMS (WHO PS – WHO performance
status) (0 sau 1) la momentul iniţial şi în funcţie de numărul de linii anterioare de tratament sistemic
pentru boala în stadiu avansat (0 sau 1 vs. 2+). În fiecare grup de tratament, a existat un procentaj uşor
mai ridicat de pacienţi cu mai mult de 2 cure anterioare de tratament sistemic pentru boala în stadiu
avansat (58% şi, respectiv, 55% pentru grupul la care s-a administrat placebo şi respectiv, pazopanib)
comparativ cu 0 sau 1 cură de tratament sistemic administrat anterior (42% şi, respectiv, 45% pentru
grupul la care s-a administrat placebo şi respectiv, pazopanib). Durata medie de urmărire a pacienţilor
(definită ca începând cu data randomizării până la data ultimului contact sau decesul) a fost similară în
ambele grupe de tratament (9,36 luni pentru placebo [interval cuprins între 0,69 şi 23,0 luni] şi 10,04
luni pentru pazopanib [interval cuprins între 0,2 şi 24,3 luni].
Obiectivul principal al studiului a fost supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP stabilită prin evaluare
radiologică independentă); obiectivele secundare au inclus supravieţuirea generală (SG), rata totală de
răspuns şi durata răspunsului.
Tabel 6 Rezultatele totale de eficacitate în SŢM obţinute în urma evaluării independente
(VEG110727)
Criterii finale de evaluare / Pazopanib Placebo RR (IÎ 95%) Valoarea p
Populaţia inclusă în studii (bidirecţională)
SFP
ITT total N = 246 N = 123
Mediana (săptămâni) 20,0 7,0 0,35 (0,26, <0,001
0,48)
Leiomiosarcom N = 109 N = 49
Mediana (săptămâni) 20,1 8,1 <0,001
0,37 (0,23,
Subgrupuri de sarcom N = 25 N = 13 0,60)
sinovial 17,9 4,1 0,005
Mediana (săptămâni)
N = 112 N = 61 0,43 (0,19,
‘Alte subgrupuri de SŢM’ 20,1 4,3 0,98) <0,001
Mediana (săptămâni)
0,39 (0,25,
0,60)
SG
ITT total N = 246 N = 123
Mediana (luni) 12,6 10,7 0,87 (0,67, 0,256
1,12)
Leiomiosarcom* N = 109 N = 49
Mediaan (luni) 16,7 14,1 0,363
0,84 (0,56,
Subgrupuri de sarcom N = 25 N = 13 1,26)
sinovial* 8,7 21,6 0,115
Mediana (luni)
N = 112 N = 61 1,62 (0,79,
‘Alte grupuri de SŢM’* 10,3 9,5 3,33) 0,325
Median (luni)
0,84 (0,59,
1,21)
Rata de răspuns (RC+RP)
% (IÎ 95% 4 (2,3, 7,9) 0 (0,0, 3,0)
Durata răspunsului
Mediana (săptămâni) 38,9 (16,7,
(95% CI) 40,0)
RR=risc relativ; ITT=populaţie în intenţie de tratament; SFP=supravieţuirea fără progresie a bolii;
RC=Răspuns Complet; RP = Răspuns parţial; SG=Supravieţuirea generală
* Supravieţuirea generală pentru subgrupurile histologice de SŢM (leiomiosarcom, sarcom sinovial
şi “Alte” SŢM) trebuie să fie interpretate cu precauţie, din cauza numărului mic de pacienţi şi a
intervalelor de confindenţă largi
Pe baza evaluărilor investigatorilor a fost observată o îmbunătăţire similară a SFP în cadrul grupului la
care s-a administrat pazopanib comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (RR în populaţia
ITT generală: 0,39; IÎ 95%, 0,30 până la 0,52, p <0,001).
Figura 5 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresie a bolii în SŢM
obţinute în urma evaluării independente a întregii populaţii incluse în studiu (VEG110727)
La analiza finală a SG nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă între cele 2 grupuri de
tratament, această analiză fiind realizată după ce s-au produs 76% (280/369) dintre evenimente (RR
0,87, IÎ 95% 0,67, 1,12 p=0,256).
Copii şi adolescenţi
Un studiu de fază I (ADVL0815) privind pazopanib a fost efectuat la 44 pacienți copii și adolescenți,
cu diverse tumori solide recurente sau refractare. Obiectivul principal a fost investigarea dozei maxime
tolerate (DMT), profilului de siguranță și proprietăților farmacocinetice ale pazopanib la copii și
adolescenți. Durata mediană a expunerii în acest studiu a fost de 3 luni (1-23 luni).
Un studiu de fază II (PZP034X2203) privind pazopanib a fost efectuat la 57 pacienți copii și
adolescenți cu tumori solide refractare, incluzând rabdomiosarcom (N=12), sarcom de țesuturi moi de
tip non-rabdomiosarcom (N=11), sarcom Ewing/pPNET (N=10), osteosarcom (N=10), neuroblastom
(N=8) și hepatoblastom (N=6). Studiul a fost un studiu deschis, necontrolat, cu agent unic, pentru
stabilirea activității terapeutice a pazopanib la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani.
Pazopanib a fost administrat zilnic sub formă de comprimate, la o doză de 450 mg/m2/doză, sau sub
formă de suspensie orală, la o doză de 225 mg/m2/doză. Doza maximă zilnică permisă a fost de 800
mg pentru comprimate și de 400 mg pentru suspensie orală. Durata mediană a expunerii a fost de 1,8
luni (1 zi-29 luni).
Rezultatele acestui studiu nu au indicat activitate antitumorală semnificativă în rândul populației
pediatrice respective. Prin urmare, pazopanib nu este recomandat pentru tratamentul acestor tumori la
copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea pediatrică).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine pazopanib la toate subgrupele de copii şi
adolescenţi în tratamentul carcinomului de pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul,
nefroblastomatoza, sarcomul cu celule clare, nefromul mezoblastic, carcinomul renal medular şi
tumora renală rabdoidă) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a unei doze unice de pazopanib 800 mg la pacienţi cu tumori solide,
concentraţia plasmatică maximă (C ) de aproximativ 19 ± 13 μg/ml a fost obţinută după un interval
max
median de 3,5 ore (limite 1,0-11,9 ore), iar ASC obţinută a fost de aproximativ 650 ± 500
0-∞
μg·oră/ml. Administrarea zilnică are drept rezultat o creştere de 1,23 – 4 ori a ASC .
0-T
Nu a existat o creştere constantă a ASC sau a C în cazul administrării unor doze de pazopanib mai
max
mari de 800 mg.
Expunerea sistemică la pazopanib este crescută în cazul administrării cu alimente. Administrarea
pazopanib cu alimente bogate sau sărace în grăsimi are drept rezultat o creştere de aproximativ 2 ori a
ASC şi C . De aceea, pazopanib trebuie administrat cu cel puţin două ore după mese sau cu cel puţin
max
o oră înainte de mese (vezi pct. 4.2).
Administrarea unui comprimat sfărâmat de pazopanib 400 mg a determinat o creştere a ASC cu
(0-72)
46% şi a C de aproximativ 2 ori şi o scădere a t cu aproximativ 2 ore, comparativ cu
max max
administrarea comprimatului întreg. Aceste rezultate indică faptul că biodisponibilitatea şi rata de
absorbţie a pazopanib administrat oral cresc după administrarea comprimatului sfărâmat, comparativ
cu administrarea unui comprimat întreg (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Legarea pazopanib de proteinele plasmatice in vivo la om a depăşit 99%, fără a fi dependentă de
concentraţie în intervalul 10-100 μg/ml. Studiile in vitro sugerează că pazopanib este un substrat
pentru P-gp şi BCRP.
Metabolizare
Rezultatele studiilor in vitro au demonstrat că metabolizarea pazopanib este mediată în principal de
CYP3A4, contribuţia CYP1A2 şi a CYP2C8 fiind minoră. Cei patru metaboliţi principali ai pazopanib
sunt responsabili doar de un procent de 6% din expunerea plasmatică. Unul dintre aceşti metaboliţi
inhibă proliferarea celulelor endoteliale umane din vena ombilicală stimulate de VEGF, cu o potenţă
similară celei a pazopanibului, ceilalţi având o potenţă de circa 10 – 20 de ori mai mică. De aceea,
activitatea pazopanib este dependentă în principal de expunerea la substanţa parentală, pazopanib.
Eliminare
Pazopanib este eliminat lent, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de 30,9 ore după
administrarea dozei recomandate de 800 mg. Eliminarea se realizează în principal prin materiile
fecale, pe cale renală eliminându-se <4% din doza administrată.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Rezultatele indică faptul că în urină este excretat un procent mai mic de 4% dintr-o doză de pazopanib
administrată oral, sub formă de pazopanib şi metaboliţi ai acestuia. Rezultatele unui model
farmacocinetic populaţional (date de la subiecţi cu valori iniţiale ale CLCR situate între 30,8 ml/minut
şi 150 ml/minut) indică faptul că este puţin probabil ca insuficienţa renală să aibă un efect relevant din
punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pazopanib. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi
cu clearance-ul creatininei peste 30 ml/minut. Se recomandă precauţie la pacienţii cu clearance al
creatininei sub 30 ml/minut, întrucât nu există experienţă privind utilizarea pazopanib la această grupă
specială de pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Uşoară
Valorile mediane la starea de echilibru a C şi ASC a pazopanib la pacienţii cu modificări uşoare
max (0-24)
ale parametrilor hepatici (definite fie ca valori normale ale bilirubinei şi orice creştere a valorilor
alaninaminotransferazei (ALT), fie ca o creştere a valorilor bilirubinei de până la 1,5 x LSN
independent de valorile ALT) după administrarea de pazopanib 800 mg o dată pe zi sunt similare
valorilor mediane la pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi tabelul 7). 800 mg o dată pe zi este
doza recomandată ca pacienţii cu modificări uşoare ale testelor serice hepatice (vezi pct. 4.2).
Moderată
Doza maximă tolerată (DMT) de pazopanib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (definită ca
o creştere a valorilor bilirubinei >1,5 x până la 3 x LSN indiferent de valorile ALT) a fost de 200 mg o
dată pe zi. Valorile mediane la starea de echilibru a C şi ASC după administrarea a 200 mg
max (0-24)
pazopanib o dată pe zi la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată au fost de aproximativ 44% şi,
respectiv, 39% din valorile mediane corespunzătoare obţinute după administrarea a 800 mg o dată pe
zi la pacienţi cu funcţie hepatică normală (vezi tabelul 7). Pe baza datelor de siguranţă şi tolerabilitate,
la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată doza de pazopanib trebuie redusă la 200 mg o dată pe zi
(vezi pct. 4.2).
Severă
Valorile mediane la starea de echilibru a C şi ASC după administrarea a 200 mg pazopanib o
max (0-24)
dată pe zi la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă au fost de aproximativ 18% şi, respectiv, 15% din
valorile mediane corespunzătoare obţinute după administrarea a 800 mg o dată pe zi la pacienţi cu
funcţie hepatică normală. Datorită expunerii diminuate şi a rezervei hepatice limitate, pazopanib nu
este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale >3 x
LSN indiferent de valoarea ALT) (vezi pct. 4.2).
Tabelul 7 Parametri farmacocinetici mediani la starea de echilibru a pazopanib măsuraţi
la subiecţi cu insuficienţă hepatică
Grup Doză investigată C (µg/ml) ASC (µg x Doză recomandată
max (0-24)
oră/ml)
Funcţie hepatică 800 mg OD 52,0 888,2 800 mg OD
normală (17,1-85,7) (345,5-1482)
Insuficienţă 800 mg OD 33,5 774,2 800 mg OD
hepatică uşoară (11,3-104,2) (214,7-2034,4)
Insuficienţă 200 mg OD 22,2 256,8 200 mg OD
hepatică moderată (4,2-32,9) (65,7-487,7)
Insuficienţă 200 mg OD 9,4 130,6 nerecomandat
hepatică severă (2,4-24,3) (46,9-473,2)
OD – o data pe zi
Copii și adolescenți
La administrarea pazopanib 225 mg/m2 (sub formă de suspensie orală) la pacienți copii și adolescenți,
parametrii farmacocinetici (C , T și ASC) au fost similari celor raportați anterior la pacienți
max max
adulți, tratați cu pazopanib 800 mg. Rezultatele nu au indicat o diferență marcată în ceea ce privește
clearance-ul pazopanib, normalizat în funcție de suprafața corporală, între copii și adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al pazopanib a fost evaluat la şoarece, şobolan, iepure şi maimuţă. În
studiile cu administrare de doze repetate la rozătoare, efectele la nivelul diferitelor ţesuturi (os, dinţi,
pat unghial, organe de reproducere, ţesuturi hematologice, rinichi şi pancreas) par a fi corelate cu
farmacologia inhibiţiei VEGFR şi/sau întreruperea căilor de semnalizare ale VEGF, majoritatea
efectelor survenind la valori ale expunerii plasmatice sub cele observate în practica clinică. Alte efecte
observate includ scădere în greutate, diaree şi/sau morbiditate, care au fost fie secundare efectelor
gastrointestinale locale cauzate de expunerea locală crescută a mucoaselor la medicament (la
maimuţe), fie efectelor farmacologice (la rozătoare). La femelele de şoarece, la expuneri de 2,5 mai
mari decât expunerea la om evaluată pe baza ASC, au fost observate leziuni hepatice proliferative
(focare eozinofilice şi adenoame).
În studiile de toxicitate juvenilă, efectuate la şobolani înainte de înţărcare, cu administrare de
pazopanib începând din ziua 9 post-partum până în ziua 14 post-partum, s-a observat că acesta a
cauzat deces şi dezvoltare/maturare anormală a organelor la nivelul rinichiului, plămânului, ficatului şi
inimii, la o doză de aproximativ 0,1 ori mai mare decât expunerea clinică, pe baza ASC determinate la
adulţii umani. În urma administrării de pazopanib la şobolani după înţărcare începând din ziua 21 post-
partum până în ziua 62 post-partum, rezultatele toxicologice au fost similare cu cele observate la
şobolanii adulţi la expuneri comparabile. Copiii şi adolescenţii prezintă risc crescut de efecte asupra
oaselor şi dinţilor, comparativ cu adulţii, din cauza faptului că aceste modificări, incluzând inhibarea
creşterii (membre scurte), fragilitatea oaselor şi remodelarea dinţilor, au fost prezente la şobolanii
tineri la ≥10 mg/kg şi zi (egal cu aproximativ 0,1-0,2 ori mai mari decât expunerea clinică, pe baza
ASC determinate la adulţii umani) (vezi pct. 4.4).
Efecte asupra reproducerii, fertilităţii şi teratogenitate
S-a demonstrat că pazopanib este embriotoxic şi teratogen atunci când este administrat la şobolan şi
şoarece, la expuneri de peste 300 de ori mai mici decât expunerea la om (evaluată pe baza ASC).
Efectele au inclus scădere a fertilităţii la femele, creştere a pierderilor pre- şi postimplantare, resorbţie
precoce, letalitate embrionară, greutate mică a fetuşilor şi malformaţii cardivasculare. La rozătoare s-a
observat corp galben redus, creştere a chisturilor şi atrofie ovariană. Într-un studiu asupra fertilităţii, la
şoarecii masculi nu au existat efecte asupra împerecherii sau fertilităţii, dar s-a observat greutate
testiculară şi epididimală scăzută, cu reducere a ratei de producţie a spermei, a motilităţii spermei şi a
concentraţiilor de spermă în epididim şi testicule, la expuneri de 0,3 ori din expunerea la om, evaluată
pe baza ASC.
Genotoxicitate
Pazopanib nu a indus leziuni genetice atunci când a fost testat în analize de genotoxicitate (testul
Ames, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocitele din sângele periferic la om şi testul in vivo al
micronucleilor la şobolan). Un intermediar sintetic utilizat în fabricarea pazopanib, care este prezent în
cantităţi mici şi în medicamentul final, nu a avut efecte mutagene în cazul analizei Ames, dar a fost
genotoxic în testul limfomului la şoarece (MLA mouse lymphoma assay) şi la testul in vivo al
micronucleilor la şoarece.
Carcinogeneză
În studiile privind carcinogeneza, cu durata de doi ani, efectuate cu pazopanib, a existat un număr
crescut de adenoame hepatice, observate la șoarece, și adenocarcinoame duodenale observate la
șobolan. Pe baza patogenezei specifice rozătoarelor și a mecanismului pentru aceste date, nu se
consideră că acestea reprezintă un risc carcinogen crescut la pacienții care utilizează pazopanib.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
PAZOPANIB ZENTIVA 200 mg comprimate filmate
Nucleu:
Celuloză microcristalină (E460)
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă (E1201)
Stearat de Magneziu (E470b)
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de Titan (E171)
Macrogol 400 (E1521)
Oxid roşu de Fer (E172)
Polisorbat 80 (E433)
PAZOPANIB ZENTIVA 400 mg comprimate filmate
Nucleu:
Celuloză microcristalină (E460)
Amidonoglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă (E1201)
Stearat de Magneziu (E470b)
Film:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de Titan (E171)
Macrogol 400 (E1521)
Polisorbat 80 (E433)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
PAZOPANIB ZENTIVA 200 mg comprimate filmate:
30, 90, ambalaj multiplu cu 90 (3 cutii cu 30) comprimate filmate în flacoane din PEÎD de culoare albă
cu capac din polipropilenă prevăzut cu sistem de siguranţă pentru copii.
30, 90, ambalaj multiplu cu 90 (3 cutii cu 30) comprimate filmate în blistere transparente din PVC-PE-
PVdC/Al.
30 x 1, 90 x 1, ambalaj multiplu cu 90 x 1 ( 3 cutii cu 30 x 1) comprimate filmate ambalate în blistere
transparente unidoză perforate din PVC-PE-PVdC/Al
PAZOPANIB ZENTIVA 400 mg comprimate filmate:
30, 60comprimate filmate în flacoane din PEÎD de culoare albă cu capac din polipropilenă prevăzut cu
sistem de siguranţă pentru copii.
30, 60, ambalaj multiplu cu 60 (2 cutii cu 30) comprimate filmate în blistere transparente din PVC-PE-
PVdC/Al.
30 x 1, 60 x 1, ambalaj multiplu cu 60 x 1 ( 2 cutii cu 30 x 1) comprimate filmate ambalate în blistere
transparente unidoză perforate din PVC-PE-PVdC/Al
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14300/2022/01-09
14301/2022/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Februarie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024