Ondansetron Kalceks 2 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Prospect Ondansetron Kalceks 2 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă

Producator: AS KALCEKS

Clasa ATC: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5HT ), codul ATC:

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14146/2021/01-02-03 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ondansetron Kalceks 2 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluție conține clorhidrat de ondansetron dihidrat echivalent cu 2 mg ondansetron.

Fiecare fiolă cu 2 ml soluție conține clorhidrat de ondansetron dihidrat echivalent cu 4 mg

ondansetron.

Fiecare fiolă cu 4 ml soluție conține clorhidrat de ondansetron dihidrat echivalent cu 8 mg

ondansetron.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de soluție conține 3,52 mg sodiu.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă/perfuzabilă (injecție/perfuzie).

Soluție injectabilă limpede, incoloră, fără particule vizibile.

Osmolalitate 270-310 mOsmol/kg

pH-ul soluției 3.0-4.0

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Adulți

Ondansetron este indicat pentru abordarea terapeutică a greaței și vărsăturilor induse de chimioterapia

citotoxică și radioterapie, precum și pentru a preveni și trata greața și vărsăturile postoperatorii.

Copii și adolescenți

La copiii cu vârsta peste 6 luni și adolescenți, ondansetron este indicat pentru abordarea terapeutică

a greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie.

La copiii cu vârsta peste 1 lună și adolescenți, ondansetron este indicat pentru a preveni și trata

greața și vărsăturile postoperatorii.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Potențialul emetogen al tratamentului cu citostatice sau al radioterapiei variază în funcție doză și

schema terapeutică. Alegerea schemei de dozare trebuie efectuată în funcție de severitatea efectelor

emetogene.

Ondansetron este, de asemenea, disponibil pentru administrare orală și permite ajustarea individuală a

dozei. Pentru administrare orală, consultați informațiile relevante despremedicament.

Adulți

Greață și vărsături induse de chimioterapie și radioterapie

Doza recomandată este de 8 mg ondansetron administrată intravenos (i.v.) sau intramuscular (i.m.)

imediat înainte de chimioterapie sau radioterapie.

În cazul chimioterapiei cu efect emetogen marcat, o doză inițială maximă de 16 mg poate fi

administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu o durată de cel puțin 15 minute.

Nu trebuie administrată o doză unică mai mare de 16 mg din cauza creșterii dependentă de doză a

riscului de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.4).

Eficacitatea ondansetronului în chimioterapia intens emetogenă poate fi crescută prin administrarea

suplimentară a unei doze unice de 20 mg fosfat de sodiu dexametazonă, înainte de chimioterapie.

Dozele mai mari de 8 mg administrate intravenos și până la o doză maximă de 16 mg trebuie diluate în

50-100 ml de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)

sau altă soluție compatibilă pentru perfuzie (vezi pct. 6.6) și trebuie perfuzate timp de cel puțin 15

minute.

Dozele de ondansetron de 8 mg sau mai puțin nu trebuie diluate și pot fi administrate lent sub formă

de injecție intramusculară sau perfuzie intravenoasă timp de cel puțin 30 de secunde.

Doza inițială de ondansetron poate fi urmată de două doze suplimentare de 8 mg administrate

intravenos sau intramuscular la un interval de 2 până la 4 ore sau prin perfuzie continuă de 1 mg/oră

timp de până la 24 de ore.

Pentru prevenirea emezei tardive sau prelungite după primele 24 de ore, se recomandă tratamentul oral

cu ondansetron.

Doza zilnică maximă totală într-un interval de 24 ore pentru adulți este de 32 mg.

Greață și vărsături post-operatorii

Pentru a preveni greața și vărsăturile postoperatorii, doza recomandată este de 4 mg ondansetron ca

doză unică administrată prin injectare intramusculară sau intravenoasă lentă la inducerea anesteziei.

Pentru a trata greața și vărsăturile postoperatorii existente, se recomandă o doză unică de 4 mg

administrată prin injecție intramusculară sau intravenoasă lentă.

Copii și adolescenți

Greață și vărsături induse de chimioterapie la copii și adolescenți de la 6 luni la 17 ani

Doza poate fi calculată în funcţie de suprafețacorporală sau de greutate . În studiile clinice la copii și

adolescenți, ondansetron a fost administrat prin perfuzie intravenoasă, diluat în 25 până la 50 ml de

clorură de sodiu sau altă soluție perfuzabilă compatibilă (vezi pct. 6.6). Infuzia trebuie să dureze cel

puțin de 15 minute.

Stabilirea dozelor în funcţie de suprafața corporală

Ondansetron trebuie administrat imediat înainte de chimioterapie ca doză unică intravenoasă de 5

mg/m2. Doza unică administrată intravenos nu trebuie să depășească 8 mg. Administrarea orală poate

începe după 12 ore și poate fi continuată până la 5 zile (vezi Tabelul 1). Nu trebuie depășită doza

recomandată pentru adulți.

Tabelul 1 Stabilirea dozelor în funcţie de suprafața corporală la copii și adolescenți de la 6 luni

la 17 ani

Suprafața corporală Ziua 1 Zilele 2-6

5 mg/m2 i.v. și

< 0,6 m2 2 mg oral* la interval de 12 ore

2 mg oral* după 12 ore

≥ 0,6 m2 până la 5 mg/m2 i.v. și

4 mg oral* la interval de 12 ore

≤ 1,2 m2 4 mg oral* după 12 ore

5 mg/m2 i.v. sau 8 mg i.v. și

> 1,2 m2 8 mg oral* la interval de 12 ore

8 mg oral* după 12 ore

* Trebuie administrată o formulare orală disponibilă adecvată (de exemplu, sirop, soluție

orală,comprimate).

Stabilirea dozelor în funcţie de greutatea corporală

Ondansetron trebuie administrat imediat înainte de chimioterapie sub formă de doză intravenoasă

unică de 0,15 mg/kg. Doza unică administrată intravenos nu trebuie să depășească 8 mg. În ziua 1, pot

fi administrate alte două doze intravenoase la intervale de 4 ore. Administrarea orală poate începe 12

ore mai târziu și poate fi continuată până la 5 zile (vezi Tabelul 2). Doza pentru adulți nu trebuie

depășită.

Tabelul 2 Stabilirea dozelor în funcţie de greutatea corporală la copii și adolescenți de la 6 luni

la 17 ani

Greutate

Ziua 1 Zilele 2-6

corporală

Până la 3 doze de 0.15 mg/kg i.v. la interval de

≤ 10 kg 2 mg oral* la interval de 12 ore

4 ore

Până la 3 doze de 0.15 mg/kg i.v. la interval de

> 10 kg 4 mg oral* la interval de 12 ore

4 ore

* Trebuie administrată o formulare orală disponibilă adecvată (de exemplu, sirop, soluție orală,

comprimate).

Greață și vărsături postoperatorii la copii și adolescenți de la 1 lună la 17 ani

Pentru a preveni greața și vărsăturile postoperatorii la copii și adolescenți supuși unei intervenții

chirurgicale efectuate sub anestezie generală, se poate administra o doză unică de ondansetron poate fi

administrată lent intravenos (cel puțin 30 de secunde) doza stabilită fiind de 0,1 mg/kg (până la maxim

4 mg) fie înainte, la sau după inducerea anesteziei sau după intervenția chirurgicală.

Pentru a trata greața și vărsăturile postoperatorii existente la copii și adolescenți, se recomandă doza de

0,1 mg/kg (până la maxim 4 mg) de ondansetron, administrată lent intravenos.

Vârstnici ≥65 ani

Greață și vărsături induse de chimioterapie și radioterapie

La pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste, toate dozele administrate intravenos trebuie diluate și

perfuzate timp de 15 minute. Dacă este necesară administrarea repetată, acestea trebuie administrate la

un interval de cel puțin 4 ore.

La pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani, doza inițială de 8 mg sau 16 mg poate fi

administrată sub formă de perfuzie timp de 15 minute. Aceasta poate fi urmată de alte două doze de

8 mg, perfuzate în decurs de 15 minute și administrate la un interval de cel puțin 4 ore.

La pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste, doza inițială de ondansetron, administrată sub formă de

perfuzie timp de 15 minute, nu trebuie să depășească 8 mg. Aceasta poate fi urmată de alte două doze

intravenoase de 8 mg, perfuzate în decurs de 15 minute și administrate la interval cel puțin 4 ore (vezi

pct. 5.2).

Greață și vărsături post-operatorii

Există experiență limitată în administrarea ondansetronului în prevenirea și tratamentul greței și

vărsăturilor postoperatorii la vârstnici. Cu toate acestea, ondansetronul este bine tolerat de pacienții cu

vârsta peste 65 de ani.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Eliminarea ondansetronului este semnificativ redusă, iar timpul de înjumătățire plasmatică prelungit

semnificativ la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. La acești pacienți nu trebuie

depășită o doză zilnică totală de 8 mg.

Pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei, a frecvenței administrării sau a căii de administrare.

Pacienţi cu metabolizare lentă a sparteinei/debrisochinei:

Timpul de înjumătăţire prin eliminare al ondansetronului nu se modifică la subiecţii clasificaţi cu

metabolizare lentă a sparteinei şi debrisochinei. În consecinţă, la aceşti pacienţi, administrarea repetată

nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite faţă de cele ale populaţiei generale. Nu este

necesară o modificare a dozelor zilnice sau a frecvenţei de administrare a dozelor.

Compatibilitatea cu alte medicamente

Ondansetron poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă (1 mg/oră). Cu toate că ondansetronul nu

trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeași perfuzie, următoarele medicamente pot fi

administrate prin intermediul setului de perfuzie în formă de Y pentru ondansetron, la concentrații ale

ondansetronului de 16 până la 160 micrograme/ml (de exemplu, 8 mg/500 ml și respectiv 8 mg/50 ml).

• Cisplatină: Concentrațiile de până la maxim 0,48 mg/ml (de exemplu 240 mg în 500 ml) pot fi

administrate timp de la 1 până la 8 ore.

• 5 Fluorouracil: concentrații de până la maximum 0,8 mg/ml (de exemplu, 2,4g în 3 litri sau 400 mg

în 500 ml) administrate cu o viteză de cel puțin 20 ml/oră (500 ml/24 ore). Concentrații mai mari de

5-fluorouracil pot determina precipitarea ondansetronului. Infuzia cu 5-fluorouracil poate conține până

la 0,045% clorură de magneziu pe lângă alți excipienți dovediți că sunt compatibili.

• Carboplatină: concentrații cuprinse între 0,18 mg/ml și 9,9 mg/ml (de exemplu, 90 mg în 500 ml

până la 990 mg în 100 ml), administrate în interval de 10 minute până la o oră.

• Etopozid: Concentrații în intervalul 0,144 mg/ml până la 0,25 mg/ml (de exemplu, 72 mg în 500 ml

până la 250 mg în 1000 ml), administrate timp de 30 minute până la o oră.

• Ceftazidimă: doze cuprinse între 250 mg și 2000 mg reconstituite cu apă pentru preparate injectabile

conform recomandărilor producătorului (de exemplu, 2,5 ml pentru 250 mg și 10 ml pentru 2 g

ceftazidimă) și administrate sub formă de injecție intravenoasă în bolus, timp de aproximativ 5 minute.

• Ciclofosfamidă: Doze cuprinse între 100 mg și 1 g, reconstituite cu apă pentru preparate injectabile

(5 ml per 100 mg ciclofosfamidă), conform recomandărilorproducătorului și administrată prin injecție

intravenoasă în bolus timp de aproximativ 5 minute.

• Doxorubicină: Doze în intervalul 10-100 mg reconstituit cu apă pentru preparate injectabile (5 ml pe

10 mg doxorubicină), conform recomandărilor producătorului și administrat prin injecție intravenoasă

în bolus timp de aproximativ 5 minute.

• Dexametazona fosfat de sodiu: Dexametazona fosfat de sodiu 20 mg poate fi administrat intravenos

lent timp de 2-5 minute prin setului de perfuzie în formă de Y care administrează 8 mg sau 16 mg de

ondansetron diluat în 50-100 ml de soluție perfuzabilă compatibilă într-un interval de aproximativ 15

minute. S-a demonstrat compatibilitatea dintre dexametazonă fosfat de sodiu și ondansetron care

permite administrarea acestor medicamente prin același set de administrare rezultând concentrații în

linie de 32 micrograme/ml până la 2,5 mg/ml pentru dexametazonă fosfat de sodiu și de 8

micrograme/ml până la 1 mg/ml pentru ondansetron.

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă sau intramusculară.

Ondansetron Kalceks poate fi administrat sub formă de injecție intravenoasă lentă sau perfuzie

intravenoasă lentă sau injecție intramusculară.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare și soluții compatibile, vezi

pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

S-au raportat cazuri de hipotensiune arterială severă și pierderea cunoștinței atunci când ondansetron a

fost administrat concomitent cu clorhidratul de apomorfină.

Administrarea concomitentă cu apomorfină este contraindicată (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la pacienții care au prezentat hipersensibilitate la alți

antagoniști selectivi ai receptorilor 5HT .

Dacă apar tulburări respiratorii, acestea trebuie tratate simptomatic și atent monitorizate de personalul

medical, deoarece pot fi un semnul unor reacții de hipersensibilitate.

Ondansetronul prelungește intervalul QT în funcţie de doză (vezi pct. 5.1). În plus, după punerea pe

piață au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienții cărora li s-a administrat ondansetron.

Ondansetronul trebuie evitat la pacienții cu sindrom QT prelungit congenital. Ondansetronul trebuie

administrat cu precauție pacienților diagnosticați cu sau pot dezvolta prelungirea intervalului QT,

inclusiv pacienților cu dezechilibre electrolitice, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii sau

pacienților care utilizează medicamente care duc la prelungirea intervalului QT sau produc

dezechilibre electrolitice.

Au fost raportate cazuri de ischemie miocardică la pacienții tratați cu ondansetron. La unii pacienți, în

special în cazul administrării intravenoase, au apărut simptome imediat după administrarea de

ondansetron. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele ischemiei miocardice.

Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea ondansetronului.

Prin urmare, trebuie acordată atenție atunci când se administrează ondansetron pacienților cu aritmii

sau tulburări de conducere cardiacă, precum și pacienților cărora li se administrează medicamente

antiaritmice sau beta-blocante și pacienților cu dezechilibru electrolitic semnificativ.

A fost raportată apariția sindromului serotoninergic după administrarea în asociere a ondansetronului

cu alte medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.5). Dacă tratamentul în asociere a ondansetronului cu

alte medicamente serotoninergice este justificat clinic, se recomandă ţinerea sub observaţie a

pacientului.

Deoarece ondansetronul poate crește durata tranzituluiprin intestinul gros, se recomandă

prudență la pacienții cu motilitate intestinală afectată (sau obstrucție intestinală). Funcția intestinală a

acestor pacienți trebuie monitorizată cu atenție.

La pacienții cu intervenție chirurgicală adenotonsilară, administrarea de ondansetron pentru a preveni

greața și vărsăturile poate masca hemoragiile oculte. Prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați

cu atenție după administrarea de ondansetron.

Copii și adolescenți

Pacienții copii și adolescenți cărora li se administrează ondansetron concomitent cu agenți

chimioterapeutice hepatotoxice trebuie monitorizați îndeaproape pentru afectarea funcției hepatice.

Excipienți

Acest medicament conține 3,52 mg sodiu per ml soluție, echivalent cu 0,18% din doza maximă zilnică

recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu există dovezi că ondansetronul induce sau inhibă metabolismul altor medicamente administrate de

obicei concomitent cu acesta. Studiile specifice au arătat că nu există interacțiuni atunci când

ondansetronul este administrat cu alcool etilic, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfină,

lidocaină, tiopental sau propofol.

Ondansetronul este metabolizat de mai multe enzime hepatice ale citocromului P450 (CYP3A4,

CYP2D6 și CYP1A2). Deoarece un număr mare de enzime hepatice sunt implicate în degradarea

ondansetronului, riscul interacțiunilor metabolice competitive este scăzut și inhibarea enzimei sau

activitatea redusă a sistemelor enzimatice (de exemplu, deficiența genetică de CYP2D6) este

compensată de alte sisteme enzimatice implicate; ca urmare, chiar și în aceste cazuri, clearance-ul

general al ondansetronului este aproapenemodificat.

Se recomandă prudență atunci când ondansetronul este administrat concomitent cu medicamente care

prelungesc intervalul QT și/sau duc la dezechilibre electrolitice. Administrarea ondansetronului cu

medicamente care prelungesc intervalul QT poate prelungi și mai mult intervalul QT. Administrarea

concomitentă a ondansetronului cu medicamente cardiotoxice (de exemplu antracicline (cum sunt

doxorubicina, daunorubicinasau trastuzumab), antibiotice (cum este eritromicina), antifungice (cum

este ketoconazolul), antiaritmice (cum sunt amiodarona) și beta-blocante (cum sunt atenololul sau

timololul) poate crește riscul de aritmii (vezi pct. 4.4).

Apomorfină

S-a raportat apariția hipotensiunii arterială severe și pierderea cunoștinței atunci când ondansetronul a

fost administrat cu clorhidrat de apomorfină. Administrarea concomitentă cu apomorfină este

contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fenitoină, carbamazepină și rifampicină

La pacienții tratați cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau

rifampicină), clearance-ul oral al ondansetronului a fost crescut, iar concentrațiile sanguine de

ondansetron au scăzut.

Agenți serotoninergici (de exemplu, ISRS și IRSN)

S-a raportat apariția sindromului serotoninergic (incluzând alterarea stării psihice, instabilitatea

autonomă și anomalii neuromusculare) după administrarea concomitentă a ondansetronului și a altor

medicamente serotoninergice, inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori

ai recaptării serotoninei noradrenalinei (IRSN) (vezi pct. 4.4).

Tramadol

Două studii de interacțiune restrânse indică faptul că ondansetronul poate reduce efectul analgezic al

tramadolului.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Pe baza experienței umane din studiile epidemiologice, se suspectează că ondansetronul provoacă

malformații orofaciale atunci când este administrat în primul trimestru de sarcină.

Într-un studiu tip cohortă care a inclus 1,8 milioane de femei însărcinate, utilizarea ondansetronului în

primul trimestru a fost asociată cu un risc crescut de palato-cheilo-schizis (3 cazuri suplimentare la

10000 de femei tratate; risc relativ ajustat, 1,24, (IÎ 95% 1,03-1,48)).

Studiile epidemiologice disponibile privind malformațiile cardiace arată rezultate contradictorii.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra

funcției de reproducere.

Ondansetron nu trebuie utilizat în primul trimestru de sarcină.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă ondansetronul este excretat în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind

influența ondansetronului asupra copilului alăptat sau asupra producției de lapte matern. Cu toate

acestea, s-a demonstrat că, la animal, ondansetronul este excretat în laptele animalelor care alăptează

(șobolan). Prin urmare, se recomandă întreruperea alăptării înainte de tratamentul cu ondansetron.

Fertilitate

Ondansetronul nu are niciun efect asupra fertilității.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare utilizarea contracepției.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ondansetron Kalceks nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a

conduce vehicule și de a folosi utilaje.

În testarea psihomotorie, ondansetronul nu afectează performanța și nu provoacă sedare. Pe baza

farmacologiei ondansetronului nu sunt de așteptat efecte nocive asupra acestui tip de activități.

4.8 Reacții adverse

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos clasificate pe aparate, sisteme și organe (conform bazei de

date MedDRA) și de frecvență (toate evenimentele raportate). Frecvențele sunt definite după cum

urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>

<1>

fi estimată din datele disponibile).

Reacțiile adverse foarte frecvente, frecvente și mai puțin frecvente au fost, în general, determinate din

datele studiilor clinice; a fost luată în considerare incidența reacțiilor adverse cu placebo. Reacțiile

adverse rare și foarte rare au fost, în general, determinate pe baza datelor de raportare spontană.

Următoarele frecvențe sunt estimate la dozele standard recomandate de ondansetron.

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: reacții de hipersensibilitate de tip imediat, care uneori pot fi grave, inclusiv

anafilaxie.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: cefalee.

Mai puțin frecvente: convulsii, tulburări de mișcare (inclusiv simptome extrapiramidale, cum ar

fi reacții distonice, criză oculogică și dischinezie) observate fără dovezi

definitive de sechele clinice persistente.

Rare: amețeli, în special în caz de administrare i.v. prea rapidă.

Tulburări oculare

Rare: tulburări de vedere tranzitorii (de exemplu, vedere încețoșată) în principal

cu administrare i.v. prea rapidă.

Foarte rare: cecitate tranzitorie, în principal asociată cu administrare i.v.

În majoritatea cazurilor de cecitate, s-a făcut o recuperare completă în

decurs de 20 de minute. Majoritatea paciențilorcărora li s-a administrat

chimioterapice, care au inclus cisplatină. Unele cazuri de cecitate

tranzitorie au fost de origine corticală.

Tulburări cardiace

Mai puțin frecvente: durere toracică cu sau fără depresie a segmentului ST la ECG, bradicardie

și aritmii.

Rare: prelungirea intervalului QT (inclusiv torsada vârfurilor).

Cu frecvență necunoscută: ischemie miocardică (vezi pct. 4.4).

Tulburări vasculare

Frecvente: senzație de căldură sau eritem facial tranzitoriu.

Mai puțin frecvente: hipotensiune arterială.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Mai puțin frecvente: sughiț.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipație.

Cu frecvență necunoscută: xerostomie.

Tulburări hepatobiliare

Mai puțin frecvente: creșteri asimptomatice ale analizelor funcției hepatice. Aceste evenimente

au fost observate frecvent la pacienții care primeau chimioterapie cu

cisplatină.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: eritem facial tranzitoriu.

Foarte rare: erupție cutanată toxică, inclusiv necroliză epidermică toxică.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Frecvente: iritații locale după administrarea i.v.

Copii și adolescenți

Profilul efectelor adverse la copii și adolescenți a fost comparabil cu cel observat la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

Există o experiență limitată de cazuri de supradozaj cu ondansetron. Cu toate acestea, în caz de

supradozaj accidental, sunt de așteptat următoarele simptome de intoxicație: tulburări de vedere ,

constipație severă, hipotensiune arterială și un episod vasovagal cu blocAV de gradul II tranzitoriu. În

toate cazurile, evenimentele s-au remis complet.

Ondansetron prelungește intervalul QT într-o manieră dependentă de doză. Monitorizarea ECG este

recomandată în caz de supradozaj.

Copii și adolescenți

Au fost raportate cazuri de apariție a sindromului serotoninergic după administrarea orală inadecvată

de dozedeondansetron mai mari decât cele recomandate (a fost depășită ingestia estimată de 4 mg/kg)

la sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 12 luni și 2 ani.

Măsuri pentru tratamentul supradozării

Nu există un antidot specific pentru ondansetron. În cazurile de supradozaj suspectat, trebuie

administrat un tratament simptomatic și de susținere, după caz.

Abordarea terapeutică ulterioară trebuie să fie în acord cu starea clinică sau cu recomandările

ghidurilor locale ale centrelor de tratament al intoxicațiilor , acolo unde este disponibil.

Utilizarea ipecacuanha pentru tratamentul supradozajului cu ondansetron nu se recomandă, deoarece

răspunsul pacienților la tratament este puțin probabil din cauza acțiunii antiemetice a ondansetronului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5HT ), codul ATC:

A04AA01

Mecanism de acțiune

Ondansetronul este un antagonist puternic, foarte selectiv la nivelul receptorilor 5HT3. Mecanismul

său de acțiune în prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor nu este cunoscut cu exactitate.

Substanțele chimioterapeutice cu efect citotoxic și radioterapia pot determina eliberarea de 5HT

(serotonină) în intestinul subțire care inițiază un reflex vomitiv prin activarea terminațiilor vagale

aferente prin intermediul receptorilor 5HT . Ondansetron blochează inițierea acestui reflex.

Activarea fibrelor vagale aferente poate provoca, de asemenea, o eliberare de 5HT (serotonină) la

nivelul ariei postrema, care induc în continuare emezei prin mecanism central. Astfel, efectul

ondansetronului în abordarea terapeutică a greţei și vărsăturilor induse de chimioterapia citotoxică și

radioterapie se datorează probabil antagonismului competitiv la nivelul receptorilor 5HT atât pentru

neuronii de la nivelul sistemului nervos periferic, cât și pentru neuronii de la nivelul sistemului nervos

central.

Mecanismul de acțiune în a preveni greața și vărsăturile postoperatorii nu este cunoscut, dar se

presupune că urmează un curs similar cu cel de a preveni greața și vărsăturile induse de chimioterapie.

Efecte farmacodinamice

Ondansetronul nu modifică concentrațiile plasmatice de prolactină.

Prelungirea intervalului QT

Efectul ondansetronului asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu încrucișat dublu orb,

randomizat, placebo și controlat pozitiv (moxifloxacină) la 58 de bărbați și femei adulți sănătoși.

Dozele de Ondansetron au inclus 8 mg și 32 mg perfuzate intravenos timp de 15 minute. La cea mai

mare doză testată de 32 mg, diferența medie maximă (limita superioară de 90% IÎ) în QTcF față de

placebo după corecția inițială a fost de 19,6 (21,5) msec. La doza mai mică testată de 8 mg, diferența

medie maximă (limita superioară de 90% IÎ) în QTcF față de placebo după corecția inițială a fost de

5,8 (7,8) msec. În acest studiu, nu au existat măsurători QTcF mai mari de 480 msec și nicio

prelungire QTcF nu a fost mai mare de 60 msec. Nu s-au observat modificări semnificative în

intervalele PR electrocardiografice sau QRS măsurate.

Eficacitate clinică

Copii și adolesccenți

Greață și vărsături induse de chimioterapie

Eficacitatea ondansetronului în controlul vărsăturilor și senzației de greață induse de chimioterapie a

fost investigată într-un studiu clinic randomizat dublu-orb pe 415 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și

18 ani (S3AB3006). În zilele de chimioterapie, pacienții au primit fie ondansetron 5 mg/m2 intravenos

și ondansetron 4 mg pe cale orală după 8 până la 12 ore sau ondansetron 0,45 mg/kg greutate

corporală intravenos și placebo oral după 8 până la 12 ore. După chimioterapie ambele grupuri au

primit 4 mg soluție de ondansetron de două ori pe zi timp de 3 zile. Controlul complet al vărsăturilor

în cea mai proastă zi de chimioterapie a fost de 49% (5 mg/m2 intravenos plus 4 mg ondansetron pe

cale orală) comparativ cu 41% (0,45 mg/kg intravenos plus placebo pe cale orală).

Un studiu controlat placebo dublu orb randomizat (S3AB4003) pe 438 pacienți cu vârsta cuprinsă între

1 și 17 ani a demonstrat controlul complet al vărsăturilor în cea mai proastă zi de chimioterapie la:

73% dintre pacienți când ondansetron a fost administrat intravenos la o doză de 5 mg/m2 intravenos

împreună cu 2 până la 4 mg dexametazonă pe cale orală; 71% dintre pacienți când ondansetron a fost

administrat ca soluție la o doză de 8 mg împreună cu 2 până la 4 mg dexametazonă pe cale orală în

zilele de chimioterapie. După chimioterapie, ambele grupuri au primit 4 mg soluție de ondansetron de

două ori pe zi timp de 2 zile. Nu s-a observat nicio diferență în incidența generală sau în ceea ce

privește tipul reacțiilor adverse între cele două grupuri de tratament.

Eficacitatea ondansetronului a fost investigată într-un studiu deschis, comparativ, cu un singur braț

pe75 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 48 de luni (S3A40320). Toți copiii au primit trei doze de

ondansetron intravenos (0,15 mg/kg greutate corporală fiecare), administrate cu 30 de minute înainte

de începerea chimioterapiei și apoi la 4 și 8 ore după prima doză. Controlul complet al emezei a fost

realizat la 56% dintre pacienți.

Un alt studiu deschis, non-comparativ, cu un singur braț (S3A239) pe 28 de copii a investigat

eficacitatea unei doze intravenoase de 0,15 mg/kg greutate corporală de ondansetron urmată de două

doze de ondansetron pe cale orală de 4 mg pentru copii sub 12 ani și 8 mg pentru copii cu vârsta de

12 ani și peste. Controlul complet al vărsăturilor a fost realizat la 42% dintre pacienți.

Greață și vărsături post-operatorii

Eficacitatea unei doze unice de ondansetron în a preveni greața și vărsăturile postoperatorii a fost

investigată într-un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo pe 670 copii cu vârsta cuprinsă

între 1 și 24 luni (vârsta post-conceptuală ≥ 44 săptămâni, greutatea ≥ 3 kg) (S3A40323). Subiecții

incluși au fost programați să fie supuși unei intervenții chirurgicale elective sub anestezie generală și

au avut un statut ASA ≤ III. O doză unică de ondansetron 0,1 mg/kg greutate corporală a fost

administrată în termen de cinci minute după inducerea anesteziei. Proporția subiecților care au

prezentat cel puțin un episod emetic în timpul perioadei de evaluare de 24 de ore a fost mai mare la

pacienții tratați cu placebo decât la cei cărora li s-a administrat ondansetron (28% față de 11%, p

<0,0001).

Au fost efectuate patru studii dublu-orb, controlate cu placebo, la 1469 de pacienți bărbați și femei

(2-12 ani) supuși anesteziei generale. Pacienții au fost randomizați fie la doze unice intravenoase de

ondansetron (0,1 mg/kg pentru copii și adolescenți cu greutatea de 40 kg sau mai puțin, 4 mg pentru

copii și adolescenți cu greutate mai mare de 40 kg; număr de pacienți = 735), fie cu placebo (număr de

pacienți = 734) . Medicamentul de studiu a fost administrat timp de cel puțin 30 de secunde, imediat

înainte sau după inducerea anesteziei. Ondansetronul a fost semnificativ mai eficient decât placebo în

a preveni greața și vărsăturile. Rezultatele acestor studii sunt rezumate în tabelul de mai jos.

Studiul Punct final Ondansetron % Placebo % p-value

S3A380 CR 68 39 ≤ 0,001

S3GT09 CR 61 35 ≤ 0,001

S3A381 CR 53 17 ≤ 0,001

fără greață

S3GT11 64 51 0,004

fără emeză

S3GT11 60 47 0,004

CR = fără episoade emetice, medicamente de salvare sau întreruperea studiului

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale ondansetronului rămân neschimbate după administrarea repetată.

Absorbţie

Concentrațiile plasmatice maxime de 30 ng/ml apar la aproximativ 1,5 ore după administrarea orală a

unei doze de 8 mg. După administrarea intramusculară sau intravenoasă unică de 4 mg ondansetron,

nivelurile echivalente din sânge sunt atinse în decurs de 10 minute.

Distribuție

Volumul de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 140 de litri. 70-76% din ondansetron

este legat de proteinele plasmatice.

Biotransformare și eliminare

Ondansetronul este eliminat din circulația sistemică de metabolismul hepatic prin căi multiple.

Absența enzimei CYP2D6 (polimorfismul de debrisoquina) nu are niciun efect asupra farmacocineticii

ondansetronului. Mai puțin de 5% din doza absorbită este excretată nemodificată în urină. Timpul de

înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 până la 5 ore.

Populații speciale de pacienți

Au fost evidențiate diferențe de gen în ceea ce privește dispunerea ondansetronului, femeile având o

rată și o amploare mai mare de absorbție după o doză orală și un clearance sistemic redus și un volum

de distribuție (ajustat în funcție de greutate).

Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 17 ani)

La pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 luni (n = 19) supuși intervenției

chirurgicale, clearance-ul normalizat cu greutatea a fost cu aproximativ 30% mai lent decât la pacienții

cu vârsta cuprinsă între 5 și 24 de luni (n = 22), dar comparabil cu pacienții cu vârsta cuprinsă între

3 și 12 ani. Timpul mediu de înjumătățire la populația de pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 luni a

fost de 6,7 ore, comparativ cu 2,9 ore pentru pacienții cu vârste cuprinse între 5 și 24 de luni și,

respectiv, de 3 până la 12 ani. Diferențele în parametrii farmacocinetici în populația de 1 până la 4 luni

de pacienți pot fi explicate în parte prin procentul mai mare de lichid corporal total la nou-născuți și

sugari și un volum mai mare de distribuție pentru substanțele active solubile în apă, cum ar fi

ondansetronul.

La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 3 și 12 ani supuși unei intervenții chirurgicale

elective cu anestezie generală, valorile absolute atât pentru clearance-ul cât și pentru volumul de

distribuție al ondansetronului au fost reduse în comparație cu valorile la pacienții adulți. Ambii

parametri au crescut liniar în raport cu greutatea corporală și, până la vârsta de 12 ani, valorile se

apropiau de cele ale adulților tineri. Când clearance-ul și volumul distribuției au fost normalizate în

funcție de greutatea corporală, valorile acestor parametri au fost similare între diferitele grupe de

vârstă. Utilizarea dozelor bazate pe greutatea corporală permite modificări dependente de vârstă și

duce la normalizarea expunerii sistemice la pacienții copii.

Analiza farmacocinetică a populației a fost efectuată pe 428 subiecți (pacienți cu cancer, pacienți cu

intervenție chirurgicală și voluntari sănătoși) cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 44 de ani după

administrarea intravenoasă de ondansetron. Pe baza acestei analize, expunerea sistemică (ASC) la

ondansetron după administrarea orală sau intravenoasă la copii și adolescenți a fost comparabilă cu cea

a adulților, cu excepția sugarilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 luni. Volumul de distribuție a fost

corelat cu vârsta și a fost mai mic la adulți decât la sugari și copii. Clearance-ul a fost corelat cu

greutatea, dar nu și cu vârsta, cu excepția sugarilor cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 luni. Este dificil să se

concluzioneze dacă a existat o reducere suplimentară a clearance-ului legată de vârstă la sugarii de la

1 la 4 luni sau pur și simplu variabilitate inerentă din cauza numărului redus de subiecți studiați în

această grupă de vârstă. Deoarece pacienții cu vârsta sub 6 luni vor primi o singură doză unică pentru

profilaxia senzației de greață și a vărsăturilor postoperatorii, este puțin probabil ca un clearance scăzut

să fie relevant din punct de vedere clinic.

Vârstnici

Studiile timpurii de fază I la voluntari vârstnici sănătoși au arătat o ușoară scădere a clearance-ului și o

creștere a timpului de înjumătățire al ondansetronului corelate cu vârsta. Cu toate acestea,

variabilitatea largă între subiecți a dus la o suprapunere considerabilă a parametrilor farmacocinetici

între subiecții tineri (<65 ani) și vârstnici (≥65 ani). Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește

siguranța și eficacitatea între pacienții tineri și vârstnici cu cancer înrolați în studiile clinice pentru a

investiga efectul asupra senzației de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie pentru a susține o

recomandare de doză diferită pentru pacienții vârstnici.

Pe baza datelor mai recente privind concentrațiile plasmatice de ondansetron și modelarea răspunsului

la expunere, se prezice un efect mai mare asupra QTcF la pacienții cu vârsta ≥75 de ani comparativ cu

adulții mai tineri. Sunt detaliate informații specifice privind dozarea pacienților cu vârsta peste 65 de

ani și peste 75 de ani pentru administrarea intravenoasă (vezi pct. 4.2 „Vârstnici ≥65 ani”).

Pacienți cu insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 15-60 ml/min), atât clearance-ul

sistemic, cât și volumul de distribuție sunt reduse după administrarea intravenoasă de ondansetron,

rezultând o creștere ușoară, dar clinic nesemnificativă, a timpului de înjumătățire plasmatică prin

eliminare (5,4 ore). Un studiu efectuat la pacienții cu insuficiență renală severă care au necesitat

hemodializă regulată (studiat între dialize) a arătat că farmacocinetica ondansetronului este practic

neschimbată după administrarea intravenoasă.

Pacienți cu insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, clearance-ul sistemic al ondansetronului este semnificativ

redus, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit (15 până la 32 de ore) și

biodisponibilitatea orală este de aproape 100% datorită metabolismului pre-sistemic redus.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale

farmacologice privind evaluarea toxicității după doze repetate și a potențialului cancerigen.

Studii de toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate pe șobolani și iepuri nu au evidențiat

niciun efect nociv asupra puiloratunci când ondansetronul a fost administrat în perioada organogenezei

de aproximativ 6 și respectiv 24 de ori, doza orală maximă recomandată la om de 24 mg/zi, bazată pe

suprafața corpului.

În studiile privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolan și iepure, animalele gestante au primit doze

orale de ondansetron de până la 15 mg/kg/zi, respectiv 30 mg/kg/zi, în perioada organogenezei. Cu

excepția unei ușoare scăderi a creșterii în greutate a mamei la iepuri, nu au existat efecte semnificative

ale ondansetronului asupra animalelor materne sau asupra dezvoltării descendenților. La doze de 15

mg/kg/zi la șobolani și 30 mg/kg/zi la iepuri, doza maternă a fost de aproximativ 6 și, respectiv, 24 de

ori doza orală maximă recomandată la om de 24 mg/zi, respectiv, pe baza suprafeței corporale.

Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării pre și postnatal, femele șobolan gestante au primit doze

orale de ondansetron de 15 mg/kg/zi din ziua 17 de gestație până la naștere în ziua 21. Cu excepția

unui ușor declin al creșterii în greutate la femela gestantă, nu au existat efecte toxice ale

ondansetronului la femelele de șobolan gestante sau asupra dezvoltării pre- și postnatală a

descendenților, inclusiv comportamentul de reproducereasociat generației F1. La o doză de 15

mg/kg/zi la șobolani, doza maternă a fost de aproximativ 24 de ori doza orală maximă recomandată la

om de 24 mg/zi calculată în funcție de suprafeța corporală.

Ondansetronul și metaboliții săi se acumulează în lapte la șobolan, raportul lapte/plasmă a fost de

5,2:1. Un studiu efectuat în canalele ionice cardiace umane clonate a evidențiat că ondansetronul are

potențialul de a afecta repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu hERG la concentrații

relevante clinic. Au fost raportate clinic modificări tranzitorii ale ECG (vezi pct. 4.4).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorură de sodiu

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Soluția injectabilă/perfuzabilă Ondansetron Kalceks nu trebuie administrată în aceeași seringă sau

seturi de perfuzie cu orice alt medicament.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După deschiderea fiolei

Odată deschis medicamentul trebuie utilizat imediat.

Perioada de valabilitate după diluare

Stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată timp de 7 zile la 25 °C și 2-8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată

imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în

mod normal nu pot depăși 24 de ore la temperatură de 2-8 °C, cu excepția cazului în care diluarea a

avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se ţine fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condițiile de depozitare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Fiole din sticlă transparentă a câte 2 ml sau 4 ml de soluție injectabilă/perfuzabilă prevăzute cu punct

de rupere.

Fiolele sunt ambalate într-un aliniator. Aliniatorul este ambalat în cutie.

Mărimea ambalajului:

5, 10 sau 25 fiole

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pentru o singură administrare.

Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Medicamentul nu trebuie utilizat dacă

există semne vizibile de deteriorare (de exemplu, particule sau decolorare).

După deschiderea fiolei, medicamentul trebuie utilizat imediat. Orice medicament neutilizat sau

material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ondansetron Kalceks nu trebuieautoclavat.

Poate fi diluat cu următoarele soluții intravenoase pentru perfuzie:

• soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%);
• soluție de glucoză 50 mg/ml (5%);
• soluție de manitol 100 mg/ml (10%);
• soluție Ringer;
• soluție de clorură de potasiu 3 mg/ml (0,3%) și clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%);
• soluție de clorură de potasiu 3 mg/ml (0,3%) și glucoză 50 mg/ml (5%);
• soluție Ringer lactat.

S-a demonstrat că Ondansetron Kalceks este compatibil cu seringi din polipropilenă (PP), flacoane de

sticlă tip I, polietilenă (PE), clorură de polivinil (PVC) și pungi de perfuzie cu etil vinil acetat (EVA)

și tuburi din PVC și PE atunci când este diluat cu soluțiile pentru perfuzie menționate mai sus. Soluția

injectabilă/perfuzabilă Ondansetron Kalceks nediluată s-a dovedit a fi compatibilă cu seringile din PP.

Compatibilitate cu alte medicamente

Ondansetron poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă (la 1 mg/oră). Următoarele medicamente

pot fi administrate prin intermediul setului de perfuzie în formă de Y pentru ondansetron, la

concentrații ale ondansetronului de la 16 până la 160 micrograme/ml (de exemplu 8 mg/500 ml și

respectiv 8 mg/50 ml) (vezi pct. 4.2).

• Cisplatină
• 5-Fluorouracil
• Carboplatină
• Etopozid
• Ceftazidime
• Ciclofosfamidă
• Doxorubicină
• Dexametazonă

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Letonia

Tel.: +371 67083320

E mail: [email protected]

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14146/2021/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2022