Prospect Osetron 4 mg comprimate filmate
Producator: DR. REDDY’S LABORATORIES ROMÂNIA S.R.L.
Clasa ATC: antiemetice, antagoniști ai receptorilor 5HT3 serotoninici, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6026/2013/01 Anexa 2
6027/2013/01
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Osetron 4 mg comprimate filmate
Osetron 8 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține ondansetron 4 mg sub formă de clorhidrat de ondansetron
dihidrat 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 77,5 mg pentru un comprimat filmat.
Fiecare comprimat filmat conține ondansetron 8 mg sub formă de clorhidrat de ondansetron
dihidrat 10 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 72,5 mg pentru un comprimat filmat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare galben pal, inscripţionate cu „OND” pe o faţă
şi cu „4” pe cealaltă faţă.
Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare galben intens, inscripţionate cu „OND” pe o
faţă şi cu „8” pe cealaltă faţă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulți
Osetron comprimate filmate este indicat pentru tratamentul grețurilor și vărsăturilor produse de
chimioterapia citotoxică și radioterapie.
Osetron comprimate filmate este indicat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor postoperatorii
(GVPO).
Pentru tratamentul grețurilor și vărsăturilor postoperatorii deja instalate este recomandată
administrarea formei injectabile.
Copii și adolescenți
Osetron este indicat pentru tratamentul grețurilor și vărsăturilor produse de chimioterapie la copii
cu vârsta ≥ 6 luni.
Nu s-au efectuat studii privind administrarea de ondansetron pe cale orală pentru prevenirea și
tratamentul grețurilor și vărsăturilor postoperatorii la copii cu vârsta ≥1 lună. În acest scop se
recomandă administrarea prin injecție intravenoasă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Greață și vărsături produse de chimioterapie și radioterapie
Adulți
Potențialul emetogen al tratamentului cancerului variază în funcție de dozele și combinațiile din
schemele de chimioterapie și radioterapie utilizate. Selectarea dozei este determinată de gravitatea
efectului emetogen al chimioterapiei și radioterapiei.
Chimioterapia și radioterapia emetogenă: ondansetron poate fi administrat pe cale rectală, orală
(comprimate sau sirop), intravenoasă sau intramusculară.
Doza orală de ondansetron recomandată este de 8 mg cu 1-2 ore înainte de tratament și 8 mg la 12
ore dupa tratament. Pentru efect emetic întârziat sau prelungit după primele 24 de ore tratamentul
trebuie continuat până la 5 zile.
Chimioterapie citostatică intens emetogenă: poate fi utilizată o doză unică de până la 24 mg
ondansetron administrată concomitent cu 12 mg dexametazonă fosfat de sodiu cu 1 până la 2 ore
înainte de chimioterapie.
Pentru efect emetic întarziat sau prelungit, după primele 24 de ore tratamentul va fi continuat pe
cale orală sau rectală încă 5 zile.
Doza orală recomandată este de 8 mg de două ori pe zi.
Copii și adolescenți
Greața și vărsaturile induse de chimioterapie la copii cu vârsta 6 luni și adolescenți
Doza pentru greața si vărsăturile induse de chimioterapie poate fi calculată pe baza suprafaței
corporale (SC) sau de greutate – a se vedea mai jos. În studiile clinice pediatrice, s-a administrat
intravenos ondansetron diluat în 25 până la 50 ml soluție salină sau alte soluții compatibile sau în
perfuzie cu durata de cel puțin 15 minute.
Dozarea pe baza greutății determină doze zilnice totale mai mari în comparație cu dozarea pe
baza SC (pct. 4.4 și 5.1).
Nu există date din studii clinice controlate privind utilizarea ondansetronului în prevenirea greței
și vărsăturilor induse de chimioterapia întârziată sau prelungită. Nu există date din studii clinice
controlate privind utilizarea de ondansetron pentru greața si vărsăturile induse de radioterapie la
copii.
Dozarea pe baza SC
Ondansetron ar trebui să fie administrat chiar înainte de chimioterapie în doză unică intravenoasă
de 5 mg/m2. Doza intravenoasă nu trebuie să depășească 8 mg.
Administrarea pe cale orală poate începe după 12 ore și poate fi continuată până la 5 zile (Tabelul
1).
Doza zilnică totală nu trebuie să depășească doza de 32 mg recomandată la adult.
Tabelul 1: Dozarea pe baza SC pentru efectul emetogen al chimioterapiei – Copii cu vârsta 6
luni și adolescenți
SC Ziua 1 (a,b) Zilele 2-6(b)
<0,6 m2 5 mg/m2 i.v. plus 2 mg sirop la 12 ore
2 mg sirop după 12 ore
≥0,6 m2 până 5 mg/m2 i.v. plus 4 mg sirop sau comprimate la
la ≥ 1,2 m2 4 mg sirop sau comprimate 12 ore
după 12 ore
>1,2 m2 5 mg/m2 sau 8 mg i.v. plus 8 mg sirop sau comprimate la
8 mg sirop sau comprimate 12 ore
după 12 ore
a Doza intravenoasă nu trebuie să depășească 8 mg.
b Doza zilnică totală nu trebuie să depășescă doza recomandată la adulți de 32 mg.
Dozare pe baza greutății
Dozarea pe baza greutății rezultă în obținerea unor doze zilnice totale mai mari în comparație cu
dozarea pe baza SC (pct. 4.4 și 5.1.). Ondansetron ar trebui să fie administrat chiar înainte de
chimioterapie în doză unică intravenoasă de 0,15 mg / kg. Doza unică intravenoasă nu trebuie să
depășească 8 mg. Două doze suplimentare intravenoase pot fi administrate într-un interval de 4
ore.
Administrarea pe cale orală poate începe doisprezece ore mai târziu și poate fi continuată până la
5 zile (Tabelul 2).
Doza zilnică totală nu trebuie să depășească doza de 32 mg recomandată la adult.
Tabelul 2: Dozarea pe baza greutății pentru efectul emetogen al chimioterapiei – Copii cu vârsta
≥6 luni și adolescenți
Greutate Ziua 1 (a,b) Zilele 2-6(b)
≤ 10 kg Până la 3 doze de 0,15 mg/kg 2 mg sirop la 12 ore
administrate i.v. la 4 ore
> 10 kg Până la 3 doze de 0,15 mg/kg 4 mg sirop sau
administrate i.v. la 4 ore comprimate la 12 ore
a Doza intravenoasă nu trebuie să depășească 8 mg.
b Doza zilnică totală nu trebuie să depășescă doza recomandată la adulți de 32 mg.
Vârstnici
Nu este necesară o modificare a dozei sau a frecvenței dozei.
Insuficiență renală
Nu este necesară o modificare a dozei, a frecvenței dozei sau a căii de administrare.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul ondansetronului este redus simțitor, iar timpul de înjumătățire prin eliminare este
prelungit semnificativ la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Doza maximă
recomandată este 8 mg/zi.
Pacienți cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei,
Timpul de înjumătățire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiecții cunoscuți ca
având o metabolizare redusă a sparteinei și debrisochinei. Ca urmare, la acești pacienți
administrarea repetată nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate în
populația generală. Nu sunt necesare modificări ale dozei zilnice sau ale frecvenței administrării.
Greață și vărsături postoperatorii (GVPO)
Adulți:
Pentru prevenirea GVPO : ondansetron poate fi administrat pe cale orală sau prin injecție
intravenoasă sau intramusculară.
Pentru administrare orală: 16 mg cu o oră îninte de anestezie.
Pentru tratamentul GVPO instituit: este recomandată administrarea intravenoasă sau
intramusculară.
Copii și adolescenți
GVPO la copii cu vârsta 1 lună și adolescenți
Formulări orale:
Nu au fost efectuate studii privind utilizarea de ondansetron administrat oral în prevenirea sau
tratamentul GVPO; în acest scop este recomandată administrarea pe cale intravenoasă, lent (nu mai
puțin de 30 secunde).
Injectabil:
Pentru prevenirea GVPO la copii și adolescenți, în cazul unei intervenții chirurgicale care
necesită anestezie generală, se poate administra intravenos lent (nu mai puțin de 30 secunde ) o
doză de 0,1 mg/kg până la un maxim de 4 mg ondansetron înainte, în timpul sau după inducerea
anesteziei.
Pentru tratamentul GVPO la copii și adolescenți, după o intervenție chirurgicală care a necesitat
anestezie generală, se poate administra intravenos lent (nu mai puțin de 30 secunde ) o doză de
0,1 mg/kg până la un maxim de 4 mg ondansetron.
Nu există date privind utilizarea ondansetron pentru tratamentul GVPO la copii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici
Există o experiență limitată în ceea ce privește prevenirea și tratamentul GVPO la pacienții în
vârstă. Cu toate acestea, ondansetron este bine tolerat de pacienții cu vârsta peste 65 ani tratați
prin chimioterapie.
Insuficiență renală
Nu este necesară o modificare a dozei, a frecvenței dozei sau a căii de administrare.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul ondansetronului este redus simțitor, iar timpul de înjumătățire prin eliminare este
prelungit semnificativ la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Doza maximă
recomandată este 8 mg/zi.
Pacienți cu metabolism redus al sparteinei/debrisochinei,
Timpul de înjumătățire prin eliminare al ondansetronului nu este modificat la subiecții cunoscuți ca
având o metabolizare redusă a sparteinei și debrisochinei. Ca urmare, la acești pacienți
administrarea repetată nu va duce la niveluri de expunere la medicament diferite de cele observate în
populația generală. Nu sunt necesare modificări ale dozei zilnice sau ale frecvenței administrării.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la ondansetron sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alți antagoniști selectivi ai receptorilor 5-HT3.
Utilizarea concomintentă cu apomorfina (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la pacienţii care au prezentat hipersensibilitate la alţi
antagonişti selectivi ai receptorilor 5HT3.
Evenimentele respiratorii ar trebui tratate simptomatic şi medicii ar trebui să acorde o atenţie
acestora ca precursori de reacţii de hipersensibilitate.
Ondansetron prelungeşte intervalul QT într-o manieră dependentă de doză (vezi pct. 5.1). În plus,
au fost raportate cazuri de torsada vârfurilor după punerea pe piaţă la pacienţii care utilizează
ondansetron. Evitaţi utilizarea ondansetron la pacienţii cu sindrom QT congenital prelungit.
Ondansetron ar trebui să fie administrat cu precauţie la pacienţii care au sau pot dezvolta
prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacienţii cu anomalii electrolitice, insuficienţă cardiacă
congestivă, bradiaritmie sau la pacienţii care iau alte medicamente care determină prelungirea
intervalului QT sau anomalii electrolitice.
Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înainte de a se administra ondansetron.
Există rapoarte după punerea pe piaţă, care descriu pacienţi cu sindrom serotoninergic (inclusiv
stare mentală alterată, instabilitate vegetativă şi anomalii neuromusculare) după utilizarea
concomitentă de ondansetron şi alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Dacă
tratamentul concomitent cu ondansetron şi alte medicamente serotoninergice este justificat clinic,
se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientului.
Din cauză că ondansetronul măreşte durata tranzitului prin colon, pacienţii cu simptome de
obstrucţie intestinală subacută trebuie supravegheaţi după administrarea de Osetron.
Tratamentul cu ondansetron administrat pacienţilor care au fost supuţi intervenţiei de amigdalectomie,
poate masca sângerările oculte. Ca urmare, aceşti pacienţi vor fi strict monitorizaţi în perioada
postoperatorie.
Copii şi adolescenţi
Copiii şi adolescenţii care urmează un tratament cu agenţi chemo-terapeutici hepatotoxici şi
cărora li se administrează şi ondansetron trebuie monitorizaţi îndeaproape în ceea ce priveşte
funcţia hepatică.
Ondansetron este contraindicat la copiii cu o suprafaţă corporală mai mică de 0,6 m2.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie
Când se calculează doza pe baza raportului mg/kg şi administrarea de trei doze la interval de 4 ore, doza
zilnică totală va fi mai mare decât dacă s-ar lua o singură doză de 5mg/m2 urmată de o doză orală.
Eficacitatea comparată a acestor două regimuri diferite de dozare nu a fost investigată în studii clinice.
Comparaţia între studiile existente a indicat o eficacitate similară pentru ambele regimuri de dozare – vezi
pct. 5.1.
Odansetron conține lactoză.
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom
de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu există date privind inducerea sau inhibarea de către ondansetron a metabolismului altor
medicamente care se administrează, de regulă, concomitent. Studii specifice au demonstrat că
ondansetronul nu prezintă interacţiuni farmacocinetice cu alcoolul etilic, temazepamul,
furosemida, alfentanilul, tramadolul, morfina, lidocaina, tiopentalul şi propofolul.
Ondansetron este metabolizat la nivel hepatic de următoarele izoenzime ale citocromului P 450:
CYP3A4, CYP2D6 şi CYP1A2. Datorită numărului mare de izoenzime capabile să metabolizeze
ondansetronul, inhibarea sau activitatea redusă a uneia dintre izoenzime (de exemplu, în caz de
deficit genetic al CYP2D6) este, de regulă, compensată de alte izoenzime şi va determina
modificarea mică sau nesemnificativă a clearance-ului total sau a dozei de ondansetron.
Este necesară prudență în utilizarea de ondansetron cu medicamente care prelungesc intervalul QT
și/sau determină anomalii electrolitice (vezi pct. 4.4).
Utilizarea ondansetron cu medicamente care prelungesc intervalul QT poate determina
prelungirea suplimentară a intervalului QT. Utilizarea concomitentă de ondansetron cu
medicamente cardiotoxice (de exemplu, antracicline, cum ar fi doxorubicina, daunorubicina sau
trastuzimab), antibiotice (cum ar fi eritromicina sau ketoconazolul), antiaritmice (cum ar fi
amiodarona) și beta-blocante (cum ar fi atenolol sau timolol) poate duce la creșterea riscului de
aritmii (vezi pct. 4.4).
Medicamente serotoninergice (ISRS și IRSN)
Au existat rapoarte după punerea pe piață care descriu pacienți cu sindrom serotoninergic
(inclusiv stare mentală alterată, instabilitate vegetativă și anomalii neuromusculare) după
utilizarea concomitentă a ondansetron și alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS și
IRSN) (vezi pct. 4.4).
Apomorfina
Pe baza rapoartărilor apariției de hipotensiunii arteriale profunde şi pierderii conştienţei atunci
când ondansetron a fost administrat cu clorhidrat de apomorfina, s-a concluzionat că administrarea
în asociere cu apomorfina este contraindicată.
Fenitoină, carbamazepină şi rifampicină
La pacienţii trataţi cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt fenitoina, carbamazepina şi
rifampicina) eliminarea ondansetronului a crescut, iar concentraţia plasmatică a scăzut.
Tramadol
Date provenite din studii restrânse indică faptul că ondansetron poate reduce efectul analgezic al
tramadolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive.
Sarcina
Pe baza experienței la om din studiile epidemiologice, se suspectează faptul că ondansetron
cauzează malformații orofaciale dacă se administrează în primul trimestru de sarcină.
Într-un studiu de cohortă care a cuprins 1,8 milioane de sarcini, utilizarea de ondansetron în
primul trimestru de sarcină a fost asociată cu un risc crescut de cheiloschizis și palatoschizis (3
cazuri suplimentare la 10000 de femei tratate; risc relativ ajustat, 1,24 (IÎ 95% 1,03-1,48)).
Studiile epidemiologice disponibile privind malformațiile cardiace indică rezultate contradictorii.
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de
reproducere.
Ondansetron nu trebuie utilizat în primul trimestru de sarcină.
Alăptarea
Studiile non-clinice au demonstrat că ondansetronul este excretat în laptele animalelor (vezi pct.
5.3.). Ca urmare, se recomandă ca mamele tratate cu ondansetron să întrerupă alăptarea în timpul
administrării medicamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
La testarea psihomotorie, ondansetron nu afectează performanțele și nici nu are efect sedativ.
Nu există efecte negative prevăzute de farmacologia ondasetronului asupra acestor tipuri de
activități.
4.8 Reacţii adverse
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe urmatoarea clasificare a frecvenței:
Foarte frecvente (> 1/10)
Frecvente (> 1/100, < 1/10)
Mai puțin frecvente (> 1/1000, < 1/100)
Rare (> 1/10000, < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile)
Reacţiile adverse foarte frecvente, frecvente sau mai puţin frecvente sunt determinate în general
din studiile clinice. Incidenţa în grupul placebo a fost luată în considerare. Reacţiile adverse rare şi
foarte rare au fost determinate în general din studiile spontane post- marketing.
Frecvenţele următoare sunt estimate la dozele standard de ondasetron recomandate.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: reacții de hipersensibilitate imediată, uneori severe, inclusiv anafilaxie.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee.
Mai puțin frecvente: convulsii, tulburări de mișcare (inclusiv reacții extrapiramidale, cum ar fi
reacții distonice, crize oculogire și dischinezie)(1).
Rare: amețeală în cazul administrării i.v. rapide.
Tulburări oculare:
Rare: Tulburări tranzitorii de vedere (de exemplu vedere încețoșată) mai ales în cazul
administrării i.v..
Foarte rare: Orbire tranzitorie în principal în timpul administrării i.v. (2).
Tulburări cardiace
Mai puțin frecvente: aritmii, dureri în piept cu sau fără depresia segmentului ST, bradicardie.
Rare: prelungire QTc (incluzând torsada vârfurilor).
Tulburări vasculare
Frecvente: bufeuri
Mai puțin frecvente: hipotensiune.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Mai puțin frecvente: sughiț.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: constipație
Tulburări hepato-biliare
Mai puțin frecvente: creșterea asimptomatică a testelor funcțiilor hepatice(3).
(1) Observat fără dovezi concludente de sechele clinice persistente.
(2) Majoritatea cazurilor de orbire raportate s-au remediat în 20 de minute. Cei mai mulți pacienți
au primit agenți chimioterapeutici, inclusiv cisplatină. Unele cazuri de orbire tranzitorie au fost
raportate ca având origine coricală.
(3) Aceste evenimente au fost observate frecvent la pacienții care au primit chimioterapie cu
cisplatină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptome și semne
Datele în ceea ce privește supradozajul la ondansetron sunt limitate. În majoritatea cazurilor
simptomele au fost similare cu cele raportate de pacienții care luau doza recomandată (vezi
pct.4.8). Simptomele manifestate în caz de supradozaj includ tuburări vizuale, constipație severă,
hipotensiune arterială, episoade vasovagale cu bloc AV de gradul II tranzitor.
Ondasetron prelungește intervalul QT într-un mod dependent de doză. În caz de supradoză se
recomandă monitorizarea EKG.
Cazuri care corespund sindromului serotoninergic au fost raportate la copii mici după
supradoze orale.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri asociate cu sindromul serotoninic după administrarea orală la copii a
unor supradoze de ondansetron (ingerarea estimată excedentară a 4 mg/kg) la copii cu vârsta
cuprinsă între 12 luni şi 2 ani.
Tratament
Întrucât nu există un antidot specific pentru ondansetron, în cazul supradozării se instituie
tratament de susținere și tratament simptomatic adecvat.
Utilizarea ipecacuanha nu este recomandată în tratamentul supradozajului cu ondansetron,
deoarece este puțin probabil ca pacienții să răspundă, datorită acțiunii anti-emetice al
ondansetronului în sine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiemetice, antagoniști ai receptorilor 5HT3 serotoninici, codul
A04AA01
Mecanism de acţiune
Ondansetron acționează ca antagonist de mare selectivitate la nivelul receptorilor 5-HT3
serotoninici. Mecanismul efectului antiemetic nu este pe deplin cunoscut.
Grețurile și vărsăturile produse de chimioterapice, citostatice și radioterapie se atribuie eliberării
de serotonină în peretele intestinal cu inițierea unui reflex de vomă prin activarea vagală a
receptorilor 5-HT3.
Receptorii serotoninergici de tip 5-HT3 sunt prezenți atât periferic, la nivelul terminațiilor vagale,
cât și central în zona chemoreceptorilor din zona postremă.
Activarea vagală aferentă poate determina eliberarea 5-HT în zona postremă, localizată în
peretele celui de-al patrulea ventricul. Aceasta poate determina emeza printr-un mecanism
central.
De aceea, efectul antiemetic al ondansetronului este probabil datorat antagonismului
receptorilor 5-HT3 cu neuronii localizați atât periferic cât și la nivel SNC.
Mecanismele de acțiune în greața și vărsăturile post-operatorii nu sunt cunoscute, dar pot exista
căi comune cu greața și vărsăturile induse de citotoxice.
Ondansetron nu pare a altera concentrația plasmatică a prolactinei.
Rolul ondansetronului în emeza indusă de opiacee nu este încă stabilit.
Prelungirea intervalului QT
Efectul ondansetronului asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu dublu orb,
randomizat, placebo şi pozitiv controlat (moxifloxacină), pe 58 de adulţi sănătoşi, bărbaţi şi
femei. Au fost administrate intravenos doze de ondansetron de 8 mg şi 32 mg timp de 15 minute.
La doza maximă de 32 mg, diferenţa maximă (limita superioară 90% a IÎ) faţă de placebo a
intervalului QT a fost de 19,6 (21,5) msec. La doza minimă testată (8 mg), diferenţa maximă
(limita superioară 90% a IÎ) în QT faţă de placebo a fost 5,8 (7,8) msec. În acest studiu, nu au fost
măsurători ale intervalului QT mai mari de 480 msec şi nu au fost creşteri ale intervalului QT mai
mari de 60 msec. Nu au fost observate modificări semnificative ale intervalelor PR sau QRS,
măsurate electrocardiografic.
Copii și adolescenți
Greață și vărsături induse de chimioterapie
Eficacitatea ondansetronului în controlul vărsăturilor și greței induse de chimioterapie a fost
evaluată într-un studiu dublu-orb, randomizat la 415 pacienți cu vârsta între 1 la 18 ani
(S3AB3006). În zilele de chimioterapie, pacienții au primit fie 5 mg/m2 i.v. ondansetron + după
8-12 ore 4 mg ondansetron p.o. sau 0,45 mg / kg ondansetron i.v. + după 8-12 ore cu placebo p.o.
Ambele grupuri au primit 4 mg sirop de ondansetron de două ori pe zi, timp de 3 zile post-
chimioterapie. Controlul complet al vărsăturilor în cea mai dificilă zi de chimioterapie a fost de
49% (5 mg/m2 iv + 4 mg ondansetron p.o.) și 41% (0,45 mg / kg iv + placebo p.o.). Ambele
grupuri au primit 4 mg sirop ondansetron de două ori pe zi, timp de 3 zile post-chimioterapie.
Un studiu dublu-orb, randomizat, cu placebo controlat (S3AB4003) la 438 pacienți cu vârsta între
1 și 17 ani a demonstrat un control complet al vărsăturilor în cea mai dificilă zi de chimioterapie
la 73% dintre pacienți atunci când ondansetron a fost administrat intravenos în doză de 5 mg/m2
i.v. împreună cu 2-4 mg dexametazonă p.o. și la 71% dintre pacienți atunci când a fost
administrat ondansetron sub formă de sirop, la o doză de 8 mg + 2 – 4 mg dexametazonă p.o. în
zilele de chimioterapie. Ambele grupuri au primit 4 mg de sirop de ondansetron de două ori pe zi
timp de 2 zile post-chimioterapie.
Între cele două grupuri de tratament nu a existat o diferență din punct de vedere al incidenței
totale sau a naturii reacțiilor adverse.
Eficacitatea ondansetronului a fost investigată într-un studiu deschis, non-comparativ, cu un
singur braț de tratament (S3A40320) la 75 de copii cu vârste între 6 la 48 de luni. Toți copiii au
primit trei doze de ondansetron intravenos de 0,15 mg / kg, administrat la 30 de minute înainte de
începerea chimioterapiei și apoi la patru și opt ore după prima doză. Controlul complet al
vărsăturilor a fost atins la 56% dintre pacienți.
Prin intermediul unui alt studiu deschis, non-comparativ, cu un singur braț de tratament (S3A239)
a fost investigată eficacitatea unei doze intravenoase de 0,15 mg / kg urmată de două doze orale
de 4 mg ondansetron pentru copii cu vârsta <12 ani și 8 mg ondansetron pentru copii cu vârsta ≥
12 ani (nr. total al copiilor n = 28). Controlul complet al vărsăturilor a fost atins la 42% dintre
pacienți.
Prevenirea grețurilor și vărsăturilor post-operatorii
Eficacitatea unei doze unice de ondansetron în prevenirea greațurilor și a vărsăturilor post-
operatorii a fost investigată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pe 670
copii cu vârsta între 1 la 24 luni (vârsta post-conceptuală ≥ 44 săptămâni, greutatea ≥ 3 kg).
Subiecții incluși au fost programați pentru a fi supuși unei intervenții chirurgicale sub anestezie
generală și au avut un statut ASA ≤ III. A fost administrată o singură doză de 0,1 mg
ondansetron/kg în decurs de cinci minute de la inducerea anesteziei. Proporția subiecților care au
prezentat cel puțin un episod emetic în cursul perioadei de evaluare de 24 de ore (ITT) a fost mai
mare la pacienții care au primit placebo decât cei care au primit ondansetron (28% comparativ cu
11%, p <0,0001).
S-au efectuat patru studii dublu-orb placebo controlate pe 1469 pacienți, bărbați și femei (cu
vârste între 2 și 12 ani), care au fost supuși unei anestezii generale. Pacienții au fost distribuiți
aleator pentru o doză unică intravenoasă de ondansetron (0,1 mg/kg pentru copiii care au
greutatea de 40 kg sau mai puțin și 4 mg pentru copiii care au greutatea peste 40 kg; număr de
pacienți = 735) sau pentru placebo (număr de pacienți =734). Medicamentul studiat a fost
administrat timp de cel puțin 30 secunde, imediat înainte sau după inducerea anesteziei.
Ondansetron a fost semnificativ mai eficient în comparație cu placebo în prevenirea greței și
vărsăturilor. Rezultatele acestor studii sunt rezumate în Tabelul 3.
Tabel 3 Prevenirea și tratamentul GVPO la copii și adolescenți- Răspunsul la tratament timp de
24 ore
Studiu Obiectiv final Ondansetron % Placebo % Valoarea p
S3A380 RC 68 39 ≤0,001
S3GT09 RC 61 35 ≤0,001
S3A381 RC 53 17 ≤0,001
S3GT11 Fără greață 64 51 0,004
S3GT11 Fără vărsături 60 47 0,004
RC = fără episoade de emeză, fără utilizarea antiemeticelor de salvare sau fără întreruperea
tratamentului
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În cazul administrării pe cale orală, ondansetron este absorbit pasiv și complet din tractul
gastrointestinal și trece primul pasaj hepatic.
După o doză de 8 mg, peak-ul plasmatic este de aproximativ 30 ng/ml și se obține după 1,5 ore.
Pentru doze peste 8 mg, există creșteri în concentrația plasmatică mai mari decât proporția de
creștere a dozei. Aceasta poate arăta metabolizarea în primul pasaj hepatic la doze orale mai mari.
În urma administrării unei doze orale unice de 8 mg ondansetron comprimate, biodisponibilitatea
medie este de aproximativ 55-60%.
În cazul administrării orale, biodisponibilitatea este ușor crescută în prezența alimentelor, dar
nu este afectată de administrarea antiacidelor.
Studii efectuate la voluntari sănătoși vârstnici au demonstrat o creștere ușoară, dar
nesemnificativă din punct de vedere clinic a biodisponibilității orale (65%) și a timpului de
înjumătățire plasmatică (5 ore) ale ondansetronului în funcție de vârstă.
Distribuția ondansetronului după administrarea pe cale orală, intramusculară sau intravenoasă
este similară, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3 ore și un
volum de distribuție la starea de echilibru de aproximativ 140 litri. O expunere sistemică
echivalentă se obține după administrarea intramusculară și intravenoasă a ondansetronului.
După administrarea unei perfuzii pe cale intravenoasă cu 4 mg ondansetron timp de peste 5
minute a rezultat o concentrație plasmatică maximă de aproximativ 65 ng/ml. După administrarea
intramusculară de ondansetron, concentrația plasmatică maximă rezultată în decurs de 10 minute
de la injectare este de aproximativ 25 ng/ml.
Legarea ondansetronului de proteine se realizează în procent de 70-76%. Ondansetron este
predominant eliminat din circulația sistemică prin căile enzimatice ale metabolismul hepatic. Mai
puțin de 5% din doza absorbită este excretată nemodificată prin urină. Absența enzimei CYP2D6
nu afectează farmacocinetica ondansetronului. Proprietățile farmacocinetice ale ondansetronului
sunt neschimbate la doze repetate.
Grupuri speciale de pacienți
Gen
După administrarea orală a unei doze de ondansetron au fost observate diferențe în funcție de sex
în distribuția ondansetronului, femeile având viteza și mărimea de absorbție mai mari, un
clearance sistemic și un volum aparent de distribuție reduse (ajustate în funcție de greutate).
Copii și adolescenți (cu vârsta înte 1 lună și 17 ani)
La pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 1 și 4 luni (n = 19) normal ponderali, care au
suferit intervenții chirurgicale, eliminarea a fost cu aproximativ 30% mai lentă decât la pacienții
cu vârste cuprinse între 5 și 24 luni (n = 22), dar comparabilă la pacienții cu vârsta între 3 și 12
ani. Timpul de înjumătățire raportat la pacienții cu vârstă între 1 și 4 luni a fost în medie de 6,7
ore, comparativ cu 2,9 ore pentru pacienții din grupele de vârstă 5- 24 luni și 3 – 12 ani.
Diferențele parametrilor farmacocinetici la grupul de pacienți de 1-4 luni pot fi explicate în parte
prin procentul mai mare de apă totală din organism la nou-născuți și sugari și un volum mai mare
de distribuție al medicamentelor solubile în apă, cum este ondansetron.
La pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 3 și 12 ani care au suferit interventii chirurgicale
elective cu anestezie generală, valorile absolute atât pentru eliminarea, cât și pentru volumul de
distribuție al ondansetronului au fost reduse în comparație cu valorile înregistrate la pacienții
adulți. Ambii parametrii au crescut în funcție de greutate după un model liniar, iar de la vârsta de
12 ani valorile au fost apropiate de cele ale tinerilor adulților. Când valorile eliminării și
volumului de distribuție au fost corectate cu greutatea corporală, valorile pentru acești parametri
au fost similare între diferitele grupuri de vârstă. Utilizarea dozării pe baza greutății compensează
schimbările legate de vârsta și este eficient în normalizarea expunerii sistemice la pacienții copii
și adolescenți.
Analiza farmacocinetică după administrarea intravenoasă de ondansetron a fost efectuată pe 428
subiecți (pacienți cu cancer, pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală și pacienți sănătoși)
cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 44 ani. În urma acestei analize s-a observat că expunerea
sistemică (ASC) la copii și adolescenți în urma administrării de ondansetron pe cale orală sau i.v.
este comparabilă cu cea observată la adulți, excepție făcând sugarii cu vârste cuprinse între 1 și 4
luni. Volumul a fost în legătură cu vârsta și a fost mai scăzut la adulți decât la sugari și copii.
Clearance-ul a fost legat de de greutate și nu de vârstă, excepție făcând sugarii cu vârste cuprinse
între 1 și 4 luni. Este dificil de concluzionat dacă a existat o reducere suplimentară a clearance-
ului legată de vârstă la sugarii cu vârste cuprinse între 1 și 4 luni sau există pur și simplu o
variabilitate inerentă datorită numărului mic de subiecți din această grupă de vârstă. Întrucât
pacienților cu vârsta sub 6 luni li se va administra o singură doză în tratamentul GVPO, un
clearance scăzut este posibil să nu fie relevant din punct de vedere clinic.
Vârstnici
Studiile timpurii de fază I pe volunatari vârstnici sănătoși au arătat o scădere a clearance-ului și o
creștere a timpului de înjumătățire a ondansetronului. Cu toate acestea, variabilitatea mare inter-
subiect a dus la o suprapunere considerabilă a parametrilor farmacocinetici între subiecții tineri (
65 ani) și subiecții vârstnici (≥ 65 ani), iar între pacienții tineri și vârstnici bolnavi de cancer
înrolați în studiile clinice GVIC (Greață și Vărsături induse de Chimioterapie) nu au existat
diferențe generale în materie de siguranță sau eficacitate pentru a susține o recomandare de dozare
diferită la persoanele în vârstă.
Pe baza mai multor concentrații plasmatice și modelarea expunere-răspuns mai recente a
ondansetronului, se preconizează un efect mai mare asupra QTcF la pacienții cu vârsta ≥75 ani în
comparație cu adulții tineri.
Sunt furnizate informații specifice pentru dozarea la pacienții cu vârsta peste 65 ani și peste 75 ani
(vezi pct. 4.2).
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei între 15 și 60 ml / min), clearance-ul
sistemic și volumul de distribuție sunt reduse în urma administrării i.v., rezultând într-o ușoară, dar
nesemnificativă creștere din punct de vedere clinic a timpului de înjumătățire (5,4 ore). Un studiu
efectuat la pacienții cu insuficiență renală severă care au necesitat hemodializă regulată (studiat
între ședințele de dializă) au arătat că farmacocinetica ondansetronului rămâne în esență
neschimbată ca urmare a administrării i.v..
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică severă, clearance-ul sistemic este redus semnificativ, cu
prelungirea timpilor de înjumătățire (15-32 ore), precum și o biodisponibilitate orală ce se apropie
de 100% datorită metabolismului pre-sistemic redus.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenșiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea,toxicitatea asupra funcției de reproducere.
Ondansetronul și metaboliții săi se acumulează în laptele femelelor de șobolan într-un raport lapte:
plasmă de 5.2:1.
Un studiu pe canale de ioni cardiace umane clonate a demonstrat că ondansetronul poate afecta
repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Opadry Yellow 03B52375*
*Conţine: hipromeloză (6 cP), talc, dioxid de titan (E 171), macrogol, oxid galben de fer (E 172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al-PVDC/PVC a câte 10 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
DR. REDDY’S LABORATORIES ROMÂNIA S.R.L.
Str. Daniel Danielopolu, nr. 30-32, spațiul 1, etaj 5
Sector 1, Bucuresti, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6026/2013/01
6027/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației – Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie, 2024
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.