Prospect Olvion 100 mg comprimate filmate
Producator: Medochemie Ltd.
Clasa ATC: Alte produse urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9398/2016/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olvion 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine sildenafil 100 mg sub formă de citrat de sildenafil.
Excipient cu efect cunoscu:
Un comprimat filmat conţine 7,2 lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate Olvion100 mg sunt de culoare albă, ovale, biconvexe, de 5,0 mm grosime,
16, 2 mm lungime şi 8,1 mm laţime, netede pe o parte şi marcate cu „100” pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul bărbaţilorcu disfuncţie erectilă, care reprezintă incapacitateade a obţine sau de a menţine o
erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca medicamentul sildenafil să fie eficace este necesară stimularea sexuală.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Administrare la adulţi
Doza recomandată este de sildenafil 50 mg administrată cu aproximativ o oră înainte de activitatea
sexuală. În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la sildenafil 100 mg sau poate
fi scăzută la sildenafil25 mg. Doza maximă recomandată este de 100 mg sildenafil. Frecvenţa maximă
de administrare recomandată este o dată pe zi. Dacă sildenafil se administrează în timpul mesei,
instalarea efectului se face mai lent decât atunci când se administrează în condiţii de repaus alimentar
(vezi pct. 5.2).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară modificarea dozei la vârstnici(≥ 65 ani).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30 – 80 ml/min) se
recomandă aceleaşi doze similar cu cele prezentate în paragraful Administrare la adulţi.
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) clearance-ul
sildenafilului este scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de sildenafil25 mg.
Pe baza eficacităţii şi tolerabilităţii, doza poate fi crescută treptat până la sildenafil 50 mg sau 100 mg, în
funcţie de necesitate.
Insuficienţă hepatică
Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu ciroză) clearance-ul sildenafilului este
scăzut, trebuie luată în considerare o doză iniţială de 25 mg sildenafil.
Pe baza eficacităţii şi tolerabilităţii, doza poate fi crescută treptat până la sildenafil 50 mg sau 100 mg, în
funcţie de necesitate.
Copii şi adolescenţi
Sildenafil nu este indicat la persoane cu vârsta sub 18 ani.
Administrare la pacienţi aflaţi în tratament cu alte medicamente
Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului
( vezi pct. 4.4), la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5) trebuie
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil.
Pentru a scădea la minim posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice, la pacienţii aflaţi
sub tratament cu alfa-blocante, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-
blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea
tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a
demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată
administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu
orice formă de nitraţi.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei,
cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi
pct. 4.5).
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la
bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu pacienţi cu tulburări severe
cardiovasculare cum sunt angina instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Sildenafilul este contraindicat la pacienţii la care s-a instalat pierderea vederii la un ochi datorită
neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice, (NOAIN) indiferent dacă acest episod a fost
sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de
aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune
arterială (tensiunea arterială < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular
cerebral sau de infarct miocardic, boli ereditare degenerative cunoscute ale retinei cum este retinita
pigmentară (un procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor
retiniene).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un examen
fizic pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina potenţialii factori cauzali.
Factori de risc cardiovascular
Înaintea iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicul trebuie să evalueze statusul
cardiovascular, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală. Sildenafilul are
proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct.
5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicul trebuie să investigheze cu atenţie dacă pacienţii cu
anumite afecţiuni de fond pot prezenta reacţii adverse datorate efectelor vasodilatatoare, în special în
asociere cu activitatea sexuală. Pacienţii cu sensibilitate crescută la vasodilatatoare sunt cei cu obstacol
în calea de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă) sau cei cu sindrom rar de atrofie sistemică multiplă, manifestat prin afectare severă a
controlului autonom al presiunii sanguine.
Sildenafilul potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3).
După punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea Olvion, au fost raportate evenimente
cardio-vasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită de
cauză cardiacă, aritmie ventriculară, hemoragie cerebro-vasculară, accident ischemic tranzitor,
hipertensiune şi hipotensiune arterială.
Majoritatea, dar nu toţi aceşti pacienţi prezentau factori preexistenţi de risc cardiovascular. Multe
evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual, câteva fiind
raportate ca instalându-se la scurt timp după administrarea sildenafil fără desfăşurarea unei activităţi
sexuale. Este imposibil de stabilit dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori sau dacă
se datorează altora.
Priapism
Medicamentele destinate pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate
cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului
cavernos sau boala Peyronie) sau la cei cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia,
mielomul multiplu sau leucemia).
În cadrul experienţei cu sildenafil după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de erecţie prelungită
şi priapism. În eventualitatea în care o erecţie persistă mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite
asistenţă medicală de urgenţă. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului
penian şi apariţiei impotenţei permanente.
Administrarea concomitentă a altor inhibitori de PDE5 sau a altor tratamente pentru disfuncţia erectilă
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alţi inhibitori de PDE5 sau cu
alte tratamente pentru hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) care conţin sildenafil (REVATIO)
sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. De aceea, nu se recomandă folosirea unor astfel de
asocieri.
Efecte asupra vederii
Au fost raportate spontan cazuri de tulburăi vizuale în legătură cu administrarea sildenafilului şi a altor
inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică, o
afecţiune rară, au fost raportate spontan şi într-un studiu observaţional referitor la administrarea
sildenafilului şi a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8) Pacienţii trebuie avertizaţi că, în eventualitatea
apariţiei subite a oricărei tulburări vizuale, trebuie să nu mai ia Sildenafil şi să se adreseze imediat
medicului
Administrarea concomitentă cu ritonavir
Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu alfa-blocante
Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţi aflaţi în tratament cu blocante
alfaadrenergice, deoarece la unii pacienţi administrarea concomitentă poate determina hipotensiune
arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Aceasta este mai probabilă în primele 4 ore de la administrarea
dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice,
pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniţia
tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25
mg (vezi pct. 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în cazul apariţiei
simptomelor de hipotensiune arterială ortostatică.
Efecte asupra sângerării
Studiile efectuate pe plachetele umane au evidenţiat că in vitro sildenafilul potenţează efectul
antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există nici o informaţie privind siguranţa administrării
sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau ulcer gastro-duodenal activ. De aceea,
sildenafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu
terapeutic/risc potenţial.
Filmul comprimatelor Olvion conţine lactoză. Olvion nu trebuie administrat la bărbaţii cu
probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de
glucoză-galactoză.
Femei
Sildenafilul nu este indicat pentru utilizare la femei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de citocromul P450 (CYP) prin izoenzimele 3A4
(calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot scădea clearance–
ul sildenafilului iar inductorii acestor izoenzime pot creşte cleareance-ul sildenafilului.
Studii in vivo
Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o scădere a clearance-ului
sildenafilului când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt
ketoconazol, eritromicină, cimetidină).
Deşi nu s-a înregistrat o creştere a incidenţei evenimentelor adverse, la aceşti pacienţi trebuie luată în
considerare utilizarea unei doze iniţiale de 25 mg sildenafil când se administrează concomitent cu
inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi),
un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în
doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi cu 1000%
(de 11 ori) a ASC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. La 24 ore
concentraţia plasmatică de sildenafil a fost încă de aproximativ 200 ng/ml, comparativ cu 5 ng/ml
atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie. Această constatare este în concordanţă cu
efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de substraturi ale citocromului P450.
Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă
că administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4) şi că în nici
un caz doza maximă de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg într-un interval de 48 ore.
La starea de echilibru, administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi),
un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a
determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul
nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Este posibil ca inhibitori mai puternici ai
CYP3A4 cum sunt ketoconazolul şi itraconazolul să aibă efecte mai importante.
Când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicina, , la starea de
echilibru, (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) un inhibitor moderat al CYP3A4s-a
înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de sex
masculin nu s-a înregistrat nici un efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile)
asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau timpului consecutiv de înjumătăţire
plasmatică ale sildenafilului sau ale principalilor metaboliţi circulanţi. La voluntari sănătoşi,
cimetidina (800 mg) care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, când a fost administrată
concomitent cu sildenafilul (50 mg) a deteminat o creştere cu 56% a concentraţiei plasmatice de
sildenafil.
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui
intestinal şi poate duce la o creştere mică a concentraţiei plasmatice de sildenafil.
Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat
biodisponibilitatea sildenafilului.
Deşi nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu toate medicamentele, studiile de
farmacocinetică populaţionale au demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de
tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina),
inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele
triciclice), tiazide şi diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanţi ai canalelor de calciu, antagonişti ai
receptorilor beta-adrenergici sau activatori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina şi
barbituricele). Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea concomitentă a
antagonistului de endotelină, bosentan (inductor al CYP3A4[moderat], CYP2C9 şi posibil al
CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două ori pe zi) şi sildenafil la starea de echilibru (80 mg
de 3 ori pe zi) a determinat scăderi de 62,6% şi 55,4% ale ASC şi respectiv C pentru sildenafil.
max
Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4, precum
rifampicină, să determine scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice de sildenafil.
Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Datorită nitratului din
compoziţie, este posibil să determine o interacţiunea puternică cu sildenafilul.
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150 μM)
ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime de sildenafil de
aproximativ 1 μM realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca sildenafilul
să modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitori
nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a
demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată
administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu
orice forme de nitraţi (vezi pct. 4.3).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat
niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de
riociguatului cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii trataţi cu blocante alfa-adrenergice poate
determina la unii pacienţi susceptibili hipotensiune arterială simptomatică. Aceasta este mai probabil
să apară în primele 4 ore după administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii de
interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafilul (25 mg,
50 mg sau 100 mg) au fost administrate simultan pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată (HBP)
stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin. La grupele de pacienţi aflate în studiu au fost observate
scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi,
respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg,
11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. La administrarea simultană de sildenafil şi doxazosin pacienţilor
stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială
simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi sincopă.
Nu a fost observată nici o interacţiune semnificativă când sildenafilul (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de către
CYP2C9.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acţiunea acidului acetilsalicilic (150 mg) de creştere a timpului de
sângerare.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu
media alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
S-a demonstrat că profilul reacţiilor adverse în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii
care sunt în tratament cu un antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase – diuretice, blocanţi
beta-adrenergici, IEC, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive cu acţiune vasodilatatoare
periferică sau centrală, blocanţi ai neuronilor adrenergici, blocanţi ai canalelor de calciu, blocanţi ai
receptorilor alfa-adrenergici – este similar cu profilul reacţiilor adverse al pacienţilor la care s-a
administrat placebo. Într-un studiu de interacţiune specifică în care au fost incluşi pacienţi hipertensivi
aflaţi sub tratament cu amlodipină şi la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a
observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism de 8 mmHg. Scăderea
suplimentară a tensiunii arteriale diastolice a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale
tensiunii arteriale au fost similare cu cele observate în cazul administrării de sildenafil în monoterapie
la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor proteazei
HIV, saquinavirul şi ritonavirul, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntari bărbaţi sănătoşi, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi.) a determinat o
creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a C a bosentanului (125 mg de două
max
ori pe zi).
4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea
Sildenafilul nu este indicat pentru utilizare la femei.
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femei gravide sau care alăptează.
În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, după administrarea orală de
sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de sildenafil 100 mg nu au fost
observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele sildenafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Deoarece în studiile clinice, după administrarea de sildenafil, au fost raportate ameţeli şi tulburări de
vedere, pacienţii trebuie să fie atenţi la reacţiile care pot să apară, înainte de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al sildenafilului se bazează pe datele obţinute de la 9570 de pacienţi în cadrul a 74 de
studii dublu orb placebo controlate. Cele mai frecvente
raportate reacţii adverse în studiile clinice la pacienţii care au primit sildenafil au fost cefaleea,
hiperemia facială, dispepsia, , congestia nazală, ameţeala, greața, bufeurile, tulburările vizuale, cianopsia
şi vederea înceață.
Reacţiile adverse în cadrul supravegherii după punerea pe piață au fost obţinute pe o perioadă estimată
mai mare de 10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate Deţinătorului Autorizaţiei de
Punere pe Piaţă şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele de apariţia a acestor reacţii nu pot fi
determinate cu precizie.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în
studiile clinice cu o incidenţă mai mare decât a placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe în
funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
1/1000 şi <1>
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice cu o incidenţă
mai mare decât pentru placebo şi reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în cadrul
experienţei după punerea pe piaţă
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare ( 1/10000
sisteme şi frecvente ( 1/100 şi frecvente şi <1>
organe ( 1/10) <1>
<1>
Infecţii şi Rinită
infestări
Tulburări ale Hipersensibilitat
sistemului e
imunitar
Tulburări ale Cefalee Ameţeală Somnolenţă, Accident vascular
sistemului Hipoestezie cerebral, Accident
nervos ischemic
tranzitor,
Crize convulsive*,
Recurenţa crizelor
convulsive*,
Sincopă
Tulburări Modificări Tulburări de Neuropatie optică
oculare ale percepţiei lăcrimație***, anterioară
culorilor**, Dureri oculare, ischemică non-
Tulburări Fotofobie, arteritică
vizuale, Fotopsie, (NOAIN) *,
Vedere Hiperemie Ocluzie vasculară
înceţoşată oculară, retiniană*,
Luminozitate Hemoragie
vizuală, retiniană,
Conjunctivită Retinopatie
aterosclerotică,
Afecţiuni
retiniene,
Glaucom,
Defecte de câmp
vizual,
Diplopie,
Scăderea acuităţii
vizuale,
Miopie,
Astenopie,
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare ( 1/10000
sisteme şi frecvente ( 1/100 şi frecvente şi <1>
organe ( 1/10) <1>
<1>
Flocoane vitroase,
Tulburări ale
irisului,
Midriază,
Halouri,
Edem ocular,
Umflarea ochilor,
Tulburări ale
ochilor,
Hiperemie
conjunctivală,
Iritarția ochilor,
Senzaţie anormală
în ochi,
Edem al
pleoapelor,
Modificări de
culoare ale sclerei
Tulburări Vertij, Surditate
acustice şi Tinitus
vestibulare
Tulburări Tahicardie, Moarte cardiacă
cardiace Palpitaţii subită*, Infarct
miocardic,
Aritmie
ventriculară*,
Fibrilaţie atrială,
Angină instabilă
Tulburări Hiperemie Hipertensiune
vasculare facială arterială,
tranzitorie, Hipotensiune
Bufeuri arterială
Tulburări Congestie Epistaxis, Senzaţie de
respiratorii, nazală Congestie a constricţie în gât,
toracice şi sinusurilor Edem nazal,
mediastinale Uscăciune a
mucoasei nazale
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare ( 1/10000
sisteme şi frecvente ( 1/100 şi frecvente şi <1>
organe ( 1/10) <1>
<1>
Tulburări Greaţă, Boală de reflux Hipoestezie orală
gastro- Dispepsie gastro-
intestinale esofagian,
Vărsături,
Dureri în etajul
abdominal
superior,
Uscăciunea
mucoasei bucale
Afecţiuni Erupţie cutanată Sindrom Stevens-
cutanate şi ale tranzitorie Johnson (SSJ)*,
ţesutului Necroliză
subcutanat epidermică toxică
(NET)*
Tulburări Mialgie, Dureri
musculo- ale
scheletice şi ale extremităţilor
ţesutului
conjunctiv
Tulburări renale Hematurie
şi ale căilor
urinare
Tulburări ale Hemoragie
aparatului peniană,
genital şi Priapism,*
sânului Hematospermie,
Erecţie prelungită
Tulburări Durere toracică, Iritabilitate
generale şi la Oboseală,
nivelul locului Senzaţie de
de administrare căldură
Investigaţii Creşterea
diagnostice frecvenţei
cardiace
*Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piaţă
**Perturbări ale percepţiei culorilor: cloropsie, cromatopsie, cianopsie, eritropsie, xantopsie
***Tulburări de lăcrimație: xeroftalme, tulburări ale lacrimației, hiperlacrimaţie
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse
au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea lor au fost crescute.
Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa reacţiilor adverse
(cefalee, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a fost
crescută.
În caz de supradozaj, trebuie adoptate măsurile standard de susţinere, în funcţie de caz. Deoarece
sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, dializa
renală nu creşte clearance–ul sildenafilului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte produse urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
codul ATC: G04B E03.
Mecanism de acţiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncţiei erectile. În
condiţii naturale, în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia erectilă afectată, prin
creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în
corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul de azot activează enzima guanilat–ciclază, care
determină creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a
musculaturii netede din corpii cavernoşi şi favorizând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5),
care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi. Sildenafilul influenţează erecţia prin
acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutul izolat de corpi cavernoşi
umani, dar creşte puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează calea
NO/GMPc prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil induce creşterea concentraţiilor
GMPc în corpii cavernoşi. De aceea, este necesară stimularea sexuală pentru ca sildenafilul să producă
efectul său farmacologic dorit.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul are selectivitate pentru PDE5, care este
implicată în procesul de erecţie. Efectul său este mai puternic asupra PDE5 decât asupra celorlalte
fosfodiesteraze cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 față de selectivitatea
pentru PDE6,
care este implicată în fototransducţia retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai
mare de peste 80 ori decât pentru PDE1 şi de peste 700 ori decât pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11.
În particular, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3,
care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilităţii
cardiace.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Două studii clinice au fost concepute specific pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea
dozei de sildenafil şi apariţia erecţiei ca răspuns la stimulul sexual. În studiul în care s-a administrat
sildenafil în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că media de timp
pentru obţinerea unei erecţii cu 60% rigiditate (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute
(cu un interval de 12 – 37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat RigiScan, s-a observat că şi
la 4-5 ore după administrarea de sildenafil s-a obţinut o erecţie ca răspuns la un stimul sexual.
Sildenafilul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu
produc efecte clinice. După administrarea unei doze orale de sildenafil100 mg, valoarea medie a
scăderii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea
corespunzătoare scăderii tensiunii diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scăderi ale
tensiunii arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorită
concentraţiilor crescute de GMPc din musculatura netedă vasculară.
La voluntarii sănătoşi, dozele orale unice de până la sildenafil 100 mg nu au produs nici un efect
semnificativ clinic asupra ECG.
Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de sildenafil 100 mg efectuat la
14 pacienţi cu coronaropatii severe (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară), tensiunile arteriale
medii de repaus sistolică şi diastolică au scăzut cu 7%, respectiv cu 6% faţă de valorile iniţiale.
Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. S-a demonstrat că sildenafilul nu
influenţează debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.
Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, de evaluare a toleranţei la efort fizic, au fost evaluaţi
144 pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină cronică stabilă tratată în mod regulat cu medicaţie
antianginoasă (exceptând nitraţii). Rezultatele au demonstrat că nu există nicio diferenţă clinic
semnificativă între sildenafil şi placebo în ceea ce priveşte timpul până la angina limitantă.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanţe de culoare la 1 oră de la
administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în
perceperea culorilor (albastru/verde), care nu a fost evidente la 2 ore de la administrarea dozei
Mecanismul postulat pentru această modificare în perceperea culorilor este corelat cu
inhibarea PDE6 care este implicată în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu
are nici un efect asupra acuităţii vizuale sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu
clinic placebo controlat la un număr mic de pacienţi cu diagnostic stabilit de degenerescenţă
maculară precoce legată de vârstă (n=9), sildenafilul (doză unică de 100 mg) nu a produs modificări
semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler, discriminarea culorilor, simularea
luminilor de trafic pentru
, perimetrul Humphrey şi fotostresul).
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu au fost
observate modificări ale motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 4.6).
Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice
În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între
19 – 87 ani, aparţinând următoarelor categorii: vârstnici (19.9%), pacienţi cu hipertensiune arterială
(30.9%), pacienţi cu diabet zaharat (20.3%), boală cardiacă ischemică (5.8%), hiperlipidemii (19.8%),
leziuni ale măduvei spinarii (0.6%), depresie (5.2%), rezecţie transuretrală de prostată (3.7%),
prostatectomie radicală (3.3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine studiate sau au fost
excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, trataţi anterior prin
radioterapie, cu insuficienţă renală sau hepatică severă şi pacienţi cu anumite afecţiuni cardiovasculare
(vezi pct. 4.3).
În studiile efectuate cu doză fixă, procentul pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei în urma
tratamentului a fost de 62% la doza de 25 mg, 74% la doza de 50 mg şi 82% la doza de 100 mg
comparativ cu 25% la placebo. În timpul studiilor clinice controlate, frecvenţa renunţării la tratamentul
cu sildenafil datorită reacţiilor adverse a fost mică şi comparabilă cu cea observată la placebo.
În toate studiile clinice, proporţiile pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri în urma tratamentului cu
sildenafil au fost de: 84% la pacienţii cu disfuncţie erectilă psihogenă, 77% la pacienţii cu disfuncţie
erectilă mixtă, 68% la pacienţii cu disfuncţie erectilă organică, 67% la vârstnici, 59% la pacienţii cu
diabet zaharat, 69% la pacienţii cu ischemie miocardică, 68% la pacienţii cu hipertensiune arterială,
61% la pacienţii cu rezecţie transuretrală de prostată, 43% la pacienţii cu prostatectomie radicală, 83%
la pacienţii cu traumatisme ale măduvei spinării, 75% la pacienţii cu depresie. În timpul studiilor pe
termen lung s-a observat menţinerea siguranţei şi eficacităţii tratamentului cu sildenafil.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Sildenafilul se absoarbe rapid. După o doză orală administrată în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30 –120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea
medie a biodisponibilităţii după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare
orală, ASC şi Cmax ale sildenafilului cresc proporţional cu doza în intervalul de dozaj recomandat(25-
100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o
întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o scădere medie de 29% a Cmax.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
volumul de distribuţie în ţesuturi. După o doză orală unică de 100 mg, media concentraţiei plasmatice
totale maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (şi
principalul său metabolit circulant, N–demetil) se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice,
rezultă o medie a concentraţie plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/ml (38 nM).
Legarea de proteinele plasmatice este independentă de concentraţia totală ale medicamentului.
La voluntarii sănătoşi care au utilizat sildenafil (100 mg în doză unică), mai putin de 0,0002% (în
medie 188 ng) din doza administrată este prezentă în ejaculat după 90 minute de la administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea
principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Prin N–demetilarea sildenafilului rezultă metabolitul
circulant principal. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru PDE similar cu al sildenafilului
şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de aproximativ 50% din cea a medicamentului
netransformat. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de aproximativ 40% din cele
observate la sildenafil. Metabolitul N–demetil este metabolizat în continuare, cu un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 4 ore.
Eliminare
Clearance–ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare de 3–5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este
excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 80% din doza
administrată oral) şi într–o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 13% din doza administrată
oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii vârstnici sănătoşi (65 ani sau peste) au prezentat un clearance mic al sildenafilului,
observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale
metabolitului N-demetil, comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18–45 ani).
Datorită legării diferite de proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea concentraţiilor
plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficienţă renală
După administrarea unei doze orale unice de sildenafil 50 mg la voluntarii cu insuficienţă renală
uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei = 30–80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a
fost modificată. Valorile medii ale ASC şi Cmax ale metabolitului N-demetil au crescut cu 126%,
respectiv cu până la73%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, dar fără afectare renală. Totuşi, luând
în
considerare variabilitatea mare între subiecţi, aceste diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică.
La voluntarii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance–ul
sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere medie a ASC cu 100% şi a Cmax cu 88%, comparativ cu
voluntarii de aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi ale Cmax pentru
metabolitul N-demetil au fost crescute semnificativ, cu 200%, respectiv cu 79%.
Insuficienţă hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul
sildenafilului a fost scăzut, cu o creştere a ASC (84%) şi Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de
aceeaşi vârstă şi fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice obţinute în urma efectuării studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, de
toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate, de potenţial carcinogen şi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării, nu au demonstrat existenţa unui risc special
asociat utilizării la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
celuloză microcristalină
hidrogenofosfat de calciu anhidru
croscarmeloză sodică
stearat de magneziu
Film:
hipromeloză
dioxid de titan (E171)
lactoză monohidrat
triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu în cutii cu 2, 4, 8 sau 12 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street,
3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9398/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Octombrie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2019