Nolet 5 mg comprimate

Prospect Nolet 5 mg comprimate

Producator: Antibiotice SA

Clasa ATC: beta-blocant selectiv, codul ATC: C07AB12

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15068/2023/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nolet 5 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine nebivolol 5 mg, sub formă de clorhidrat de nebivolol.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 136,690 mg (vezi pct. 4.4

şi 6.1)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimatele de Nolet 5 mg sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu

diametrul 9 mm±0,5 mm, cu două linii de rupere perpendiculare pe una din feţe. Comprimatele pot fi

divizate în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1. Indicaţii terapeutice

Hipertensiune arterială

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile, uşoare şi moderate, adiţional la terapiile standard, la

pacienţii cu vârsta ≥ 70 ani.

4.2. Doze și mod de administrare

Doze

Hipertensiune arterială

Adulţi

Doza este de 5 mg nebivolol, zilnic, preferabil la aceeaşi oră.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament. Ocazional,

efectul optim este atins doar după 4 săptămâni.

Asociere cu alte medicamente antihipertensive

Beta-blocantele pot fi utilizate în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Până în prezent s-a observat o îmbunătăţire a efectului antihipertensiv numai când nebivololul este

asociat cu hidroclorotiazidă 12,5 – 25 mg.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza inițială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar,

doza zilnică poate fi crescută la 5 mg.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Datele pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică sau cu disfuncţie hepatică sunt limitate. De aceea,

utilizarea de nebivolol la aceşti pacienţi este contraindicată.

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este

necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg. Totuşi, având în vedere că experienţa la pacienţii cu

vârsta peste 75 de ani este limitată, este necesară prudenţă în administrarea acestui medicament, iar

aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nebivololului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă

stabilite. Nu sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.

Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat gradat, cu o creştere treptată a dozei,

până la atingerea dozei individuale de menţinere optime.

Pacienţii trebuie să aibă insuficienţă cardiacă cronică, fără insuficienţă acută în ultimele şase

săptămâni. Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în abordarea terapeutică a insuficienţei

cardiace cronice.

La pacienții tratați cu terapie cardiovasculară, incluzând diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai

ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II, schemele terapeutice ale acestor medicamente trebuie

stabilizate în timpul celor două săptămâni precedente iniţierii tratamentului cu nebivolol.

Creşterea iniţială a dozei trebuie efectuată conform următorilor paşi, la 1-2 intervale săptămânale, în

funcţie de tolerabilitatea pacientului: doză inițială nebivolol 1,25 mg, crescută la nebivolol 2,5 mg o

dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi apoi la 10 mg o dată pe zi. Doza maximă recomandată este de

10 mg nebivolol o dată pe zi.

Iniţierea tratamentului şi fiecare creştere a dozei trebuie să fie făcută sub supravegherea unui medic

specialist, pe o perioadă de cel puţin 2 ore, pentru a se asigura faptul că statusul clinic rămâne stabil

(în special în ceea ce priveşte tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, afectarea conducerii cardiace,

semne de agravare a insuficienţei cardiace).

Apariţia reacţiilor adverse nu permite administrarea dozei maxime recomandate. Dacă este necesar,

doza atinsă poate fi de asemenea scăzută pas cu pas şi reintrodusă după caz.

În timpul fazei de stabilire treptată a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau de

intoleranţă, se recomandă iniţial scăderea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a administrării

medicamentului, dacă este necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravare a insuficienţei

cardiace cu edem pulmonar acut, şoc cardiogen, bradicardie simptomatică sau bloc atrio-ventricular).

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este în general un tratament pe termen

lung.

Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu nebivolol, deoarece aceasta poate duce la o

agravare tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă întreruperea este necesară, doza trebuie redusă

gradat, scăzând săptămânal doza la jumătate.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară modificarea dozei în caz de insuficienţă renală uşoară spre moderată, deoarece

creşterea la doza maximă tolerată este stabilită individual. Nu există experienţă la pacienţii cu

insuficienţă renală severă (creatinina serică ≥250 μmol/l). Prin urmare, utilizarea de nebivolol la aceşti

pacienţi nu este recomandată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Datele pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. De aceea, utilizarea de nebivolol la aceşti

pacienţi este contraindicată.

Vârstnici

Nu este necesară modificarea dozei, deoarece creşterea la doza maximă tolerată este ajustată

individual.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea nebivololului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă

stabilite. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată. Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele pot fi luate în timpul meselor.

4.3. Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică sau disfuncţie hepatică
• Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei cardiace care

necesită terapie inotropă i.v.

În plus, la fel ca şi în cazul altor medicamente beta-blocante, nebivololul este contraindicat în:

• boala nodului sinusal, incluzând blocul sinoatrial
• bloc atrioventricular de gradul II şi III (fără pacemaker)
• bronhospasm în antecedente şi astm bronşic
• feocromocitom netratat
• acidoză metabolică
• bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm înainte de iniţierea tratamentului)
• hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg)
• tulburări severe ale circulaţiei periferice.

4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Vezi de asemenea pct. 4.8 Reacţii adverse.

Următoarele atenţionări şi precauţii speciale se aplică beta-blocantelor în general.

Anestezie

Continuarea acţiunii de blocare a receptorilor beta-adrenergici reduce riscul aritmiilor în timpul

inducerii anesteziei şi a intubării. Dacă preoperator este necesară întreruperea blocadei beta-

adrenergice , beta-blocatul trebuie întrerupt cu cel puţin 24 de ore înainte.

Trebuie avută grijă cu anumite anestezice care provoacă deprimare miocardică. Pacientul poate fi

protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă a atropinei.

Afecţiuni cardiovasculare

În general, beta-blocantele nu trebuie utilizate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă netratată

(ICC), decât dacă starea lor a fost stabilizată.

La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, tratamentul cu beta-blocant trebuie întrerupt treptat, de

exemplu, într-un interval de 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, terapia de înlocuire trebuie iniţiată în

acelaşi timp, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.

Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardie: dacă pulsul scade sub 50-55 bpm în repaus şi/sau

pacientul are simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă.

Antagoniştii beta-adrenergici trebuie folosiţi cu precauţie:

-la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaţie

intermitentă), deoarece aceste tulburări se pot agrava;

-la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor asupra

timpului de conducere;

-la pacienţii cu angină pectorală Prinzmetal, din cauza vasoconstricţiei arterei coronare mediată prin

lipsa blocării receptorilor alfa: beta-blocantele pot creşte numărul şi durata crizelor de angină

pectorală.

În general, asocierea de nebivolol cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil şi diltiazem, cu

medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive cu acţiune asupra sistemului

nervos central, nu se recomandă (Vezi pct. 4.5.).

Afecţiuni metabolice/endocrine

Nebivolol nu afectează glicemia la pacienţii cu diabet zaharat. Totuşi, trebuie avută grijă la pacienţii

cu diabet zaharat, deoarece nebivolol poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie,

palpitaţii).

Beta-blocantele pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism.

Întreruperea bruscă a tratamentului poate determina intensificarea simptomelor.

Afecţiuni respiratorii

La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie,

deoarece pot agrava constricţia căilor respiratorii.

Alte afecţiuni

Pacienţii cu antecedente de psoriazis trebuie să utilizeze beta-blocantele numai după o evaluare atentă.

Beta-blocantele pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.

Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare regulată.

Pentru doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie făcută brusc,

cu excepţia cazului în care există o indicaţie clară pentru întrerupere. Pentru mai multe informaţii, vezi

pct. 4.2.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice:

Următoarele interacţiuni se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.

Asocieri nerecomandate:

Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramidă, lidocaină,

mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere atrioventriculară poate fi potenţat şi

efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).

Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii

şi conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii tratați cu beta-

blocant poate duce la hipotensiune arterială marcată şi bloc atrioventricular (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive care acţionează la nivelul sistemului nervos central (clonidină, guanfacină,

moxonidină, metildopa, rilmenidină): utilizarea concomitentă de medicamente antihipertensive care

acţionează la nivelul sistemului nervos central poate agrava insuficienţa cardiacă, prin scăderea

tonusului simpatic central (reducere a frecvenţei cardiace şi debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct.

4.4). Întreruperea bruscă a tratamentului, în special înainte de întreruperea administrării beta-

blocantelor, poate creşte riscul de “hipertensiune arterială de rebound”.

Administrări concomitente care trebuie efectuate cu precauţie

Medicamente antiaritmice de clasa III (amiodaronă): efectul asupra timpului de conducere

atrioventricular este potenţat.

Anestezice – volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagonişti beta-adrenergici şi anestezice

poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca regulă

generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocant. Anestezistul trebuie

informat dacă pacientul utilizează nebivolol.

Insulină şi antidiabetice orale: deşi nebivololul nu afectează valoarea glicemiei, utilizarea

concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).

Baclofen (medicament antispastic), amifostină (antineoplazic): este posibil ca administrarea

concomitentă cu medicamente antihipertensive să potenţeze scăderea bruscă a tensiunii arteriale, de

aceea doza de medicament antihipertensiv trebuie ajustată corespunzător.

Meflochină (medicament antimalaric): teoretic, administrarea concomitentă cu medicamente blocante

beta-adrenergice poate determina alungirea intervalului QT.

Administrări concomitente care trebuie luate în considerare

Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrioventriculară.

Studiile clinice cu nebivolol nu au adus dovezi clinice ale unei interacţiuni. Nebivololul nu

influenţează farmacocinetica digoxinei.

Antagonişti de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,

nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune

arterială, de asemenea nu poate fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare adiţională a funcţiei de

pompă a ventriculului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazide): utilizarea concomitentă poate creşte

efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): nu influenţează efectul de scădere a tensiunii

arteriale a nebivololului.

Medicamente cu acţiune simpatomimetică: utilizarea concomitentă poate contracara efectul beta-

blocantelor. Administrarea de medicamente beta-blocante poate duce la activitate alfa-adrenergică

necontracarată a medicamentelor cu acţiune simpatomimetică cu efecte atât alfa- cât şi beta-

adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc cardiac).

Interacţiuni farmacocinetice:

Deoarece metabolizarea nebivololului implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă de

substanţe care inhibă această enzimă, în special paroxetina, fluoxetina, tioridazina şi chinidina, poate

duce la creşterea concentrațiilor plasmatice de nebivolol, asociată cu un risc crescut de bradicardie

excesivă şi reacţii adverse.

Administrarea concomitentă de cimetidină a crescut concentrațiile plasmatice de nebivolol, fără

modificarea efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat farmacocinetica

nebivololului. Dacă acest medicament este luat în timpul mesei, şi împreună cu un antiacid între mese,

cele două tratamente pot fi prescrise concomitent.

Asocierea de nebivolol cu nicardipină creşte uşor concentrațiile plasmatice ale ambelor medicamente,

fără a modifica efectul clinic. Administrarea concomitentă de alcool, furosemidă sau hidroclorotiazidă

nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu afectează farmacocinetica şi

farmacodinamia warfarinei.

4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nebivololul are efecte farmacologice care pot afecta negativ sarcina şi/sau fătul/nou-născutul. În

general, beta-blocantele reduc circulaţia placentară, acest lucru fiind asociat cu retard de dezvoltare,

moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. Reacţiile adverse (de exemplu: hipoglicemie şi

bradicardie) pot apărea la făt şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocante beta-adrenergice este

necesar, sunt preferabile blocantele adrenergice beta -selective.

Nebivololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu

nebivolol este considerat necesar, circulaţia uteroplacentară şi dezvoltarea fătului trebuie monitorizate.

În caz de efecte adverse asupra sarcinii sau a fătului, trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardiei apar, în general,

în primele 3 zile.

Alăptarea

Studiile la animale au arătat că nebivololul se excretă în laptele matern. Nu se ştie dacă acest

medicament este excretat în laptele matern. Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili

precum nebivolol şi metaboliţii săi activi, trec în laptele matern în cantităţi variabile. Prin urmare,

alăptarea nu este recomandată în timpul administrării de nebivolol.

Fertilitatea

Datele privind efectul nebivololului asupra fertilităţii la om sunt limitate. Nu sunt disponibile date

preclinice.

4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Studii farmacodinamice au arătat că nebivololul nu afectează funcţia psihomotorie. În cazul conducerii

vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat în considerare faptul că se pot produce ocazional

ameţeli sau oboseală.

4.8. Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterială şi pentru ICC, din cauza

diferenţelor între bolile de fond.

Hipertensiune arterială

Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe cazuri sunt de intensitate uşoară spre moderată, sunt

prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate în funcţie de frecvenţă:

Clasificare pe Frecvente Mai puţin Foarte rare Cu frecvenţă

aparate, sisteme şi (≥1/100 şi <1>

organe (≥1/1 000 şi (care nu poate fi

<1>

datele disponibile)

Tulburări ale Angioedem,

sistemului hipersensibilitate

imunitar

Tulburări psihice coşmaruri;

depresie

Tulburări ale cefalee, sincopă

sistemului nervos ameţeli,

parestezie

Tulburări oculare acuitate vizuală

diminuată

Tulburări cardiace bradicardie,

insuficienţă

cardiacă,

conducere AV

încetinită/bloc AV

Tulburări hipotensiune

vasculare arterială,

claudicaţie

intermitentă

(accentuare a

acesteia)

Tulburări dispnee bronhospasm

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Tulburări constipaţie, dispepsie,

gastrointestinale greaţă, flatulenţă,

diaree vărsături

Afecţiuni cutanate prurit, erupţie agravare a urticarie

şi ale ţesutului cutanată psoriazisului

subcutanat tranzitorie

eritematoasă

Tulburări ale impotenţă

aparatului genital

şi ale sânului

Tulburări generale fatigabilitate,

şi la nivelul edem

locului de

administrare

Următoarele reacţii adverse au fost de asemenea raportate la unele beta-blocante:

-halucinaţii, psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, xeroftalmie şi toxicitate

oculo-muco-cutanată de tip practolol.

Insuficienţa cardiacă cronică

Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu placebo controlat,

realizat pe 1067 pacienţi tratați cu nebivolol şi 1061 pacienţi la care s-a administrat placebo. În acest

studiu, un total de 449 pacienţi tratați cu nebivolol (42,1%) au raportat reacţii adverse posibil legate

cauzal, în comparaţie cu 334 pacienţi la care s-a administrat placebo (31,5%). Cele mai frecvente

reacţii adverse raportate la pacienţii tratați cu nebivolol au fost bradicardia şi ameţeala, ambele

apărând la aproximativ 11% dintre pacienţi. Frecvenţele corespunzătoare la pacienţii la care s-a

administrat placebo au fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.

Următoarele incidenţe au fost raportate pentru reacţiile adverse (cele care sunt posibil legate de

medicament) considerate specific relevante pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice:

• Agravarea insuficienţei cardiace a apărut la 5,8% din pacienţii tratați cu nebivolol, în comparaţie cu

5,2% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

• Hipotensiunea ortostatică a fost raportată la 2,1% din pacienţii tratați cu nebivolol, în comparaţie cu

1,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

• Intoleranţa la medicament a apărut la 1,6% din pacienţii tratați cu nebivolol, în comparaţie cu 0,8%

din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

• Blocul atrioventricular de gradul I a apărut la 1,4% din pacienţii tratați cu nebivolol, în comparaţie cu

0,9% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

• Edemul membrelor inferioare a fost raportat la 1,0% din pacienţii tratați cu nebivolol, în comparaţie

cu 0,2% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9. Supradozaj

Nu sunt date disponibile privind supradozajul cu nebivolol.

Simptome

Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul

şi insuficienţa cardiacă acută.

Tratament

În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent şi tratat în secţia de

terapie intensivă. Glicemia trebuie verificată. Absorbţia oricăror reziduuri de medicament încă

prezente în tractul gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi administrare de cărbune activ

şi un laxativ. Respiraţia artificială poate fi necesară. Bradicardia sau reacţiile vagale extinse trebuie

tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină. Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate

cu plasmă/substituenţi de plasmă şi, dacă este necesar, catecolamine. Efectul beta-blocant poate fi

contracarat prin administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de izoprenalină, începând cu o doză de

aproximativ 5 μg/minut, sau cu dobutamină, începând cu o doză de aproximativ 2,5 μg/minut, până

când efectul dorit a fost obţinut. În cazuri refractare, izoprenalina poate fi asociată cu dopamină. Dacă

nici această asociere nu produce efectul dorit, poate fi luată în considerare administrarea intravenoasă

de glucagon 50-100 μg/kg. Dacă este necesar, administrarea trebuie repetată la interval de o oră,

urmată – dacă este necesar – de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 μg/kg/oră. În cazuri extreme de

bradicardie rezistentă la tratament, poate fi implantat un pacemaker.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: beta-blocant selectiv, codul ATC: C07AB12

Nebivololul este un amestec racemic a doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-

nebivolol (sau l-nebivolol) şi combină două activităţi farmacologice:

▪ Este un antagonist selectiv şi competitiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului

SRRR (d-enantiomer)

▪ Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare datorită interacţiunii cu calea L-argininei/oxidului nitric.

Administrarea de doze unice şi repetate de nebivolol reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în

repaus şi la efort atât la subiecţi normotensivi, cât şi la cei hipertensivi. Efectul antihipertensiv este

menţinut în timpul tratamentului cronic.

În doze terapeutice, nebivololul nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.

Rezistenţa vasculară sistemică este redusă în timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la

pacienţii hipertensivi. În ciuda reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în repaus şi

efort poate fi limitată datorită unei creşteri a volumului de ejecţie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe

hemodinamice, în comparaţie cu alţi antagonişti de beta1-receptori, nu a fost stabilită în întregime.

La pacienţii hipertensivi, nebivololul creşte răspunsul vascular NO-mediat la acetilcolină (ACh) care

este redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.

Într-un studiu controlat placebo cu privire la mortalitate-morbiditate efectuat pe 2128 de pacienţi ≥ 70

ani (vârsta medie de 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă, cu sau fără fracţie de ejecţie

ventriculară stângă afectată (FEVS medie 36 ± 12.3%, cu următoarea distribuţie FEVS mai puţin de

35% la 56% din pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la

19% din pacienţi), cu o perioadă medie de urmărire de 20 de luni, nebivololul, adăugat la terapia

standard, a prelungit semnificativ timpul până la deces sau spitalizare din motive cardiovasculare

(criteriu de evaluare principal pentru eficacitate) cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere

absolută: 4,2%). Această reducere a riscului a devenit manifestă după 6 luni de tratament şi a fost

menţinută pe durata tratamentului (durată medie: 18 luni). Efectul nebivololului la populaţia din studiu

a fost independent de vârstă, sex sau fracţie de ejecţie ventriculară stângă. Beneficiul cu privire la toate

cauzele de mortalitate nu a atins semnificaţie statistică, în comparaţie cu placebo (reducere absolută:

2,3%).

A fost observată o reducere a deceselor subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4.1% vs 6.6%, reducere

relativă de 38%).

Studiile in vitro şi in vivo efectuate la animale au arătat ca nebivololul nu are o activitate

simpatomimetică intrinsecă.

Studiile in vitro şi in vivo la animale au arătat ca nebivololul în doze farmacologice nu are o acţiune de

stabilizare a membranei.

La voluntari sănătoşi, nebivololul nu are un efect semnificativ asupra capacităţii maxime de exerciţiu

sau rezistenţă.

Datele preclinice și clinice disponibile în ceea ce priveşte pacienţii hipertensivi nu au arătat că

nebivololul ar avea un efect nociv asupra funcţiei erectile.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ambii enantiomeri de nebivolol sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivololului

nu este afectată de ingerarea de alimente; nebivololul poate fi administrat concomitent sau nu cu

ingestia de alimente.

Metabolizare

Nebivololul este metabolizat extensiv, în parte în hidroxi-metaboliţi activi. Nebivololul este

metabolizat prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dealchilare şi glucuronoconjugare; în plus, se

formează glucuronoconjugații hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare

aromatică este supusă polimorfismului oxidativ dependent genetic de CYP2D6. Biodisponibilitatea

orală a nebivololului atinge în medie 12% la metabolizatorii rapizi şi este virtual completă la

metabolizatorii lenți. La starea de echilibru şi la aceeaşi valoare de doză, concentraţia plasmatică

maximă a nebivololului nemodificat este de aproape 23 de ori mai mare la metabolizatorii lenți,

comparativ cu metabolizatorii rapizi. Când se ia în considerare medicamentul nemodificat plus

metaboliţii activi, diferenţa dintre concentraţiile plasmatice maxime este de 1,3 – 1,4 ori mai mare. Din

cauza variaţiei vitezelor de metabolizare, doza de nebivolol trebuie întotdeauna ajustată individual,

pentru fiecare pacient în parte: prin urmare metabolizatorii lenți pot necesita doze mai mici.

La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire plasmatică al enantiomerilor de nebivolol este în

medie de 10 ore. La metabolizatorii lenți, acesta este de 3-5 ori mai lung. La metabolizatorii rapizi,

concentrația plasmatică de RSSS-enantiomer este uşor mai mare decât cea de SRRR-enantiomer. La

metabolizatorii lenți, diferenţa este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de înjumătăţire

plasmatică a hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este în medie 24 ore, şi de aproape două ori mai

mare la metabolizatorii lenți.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiecţilor (metabolizatori rapizi) sunt

atinse în decurs de 24 de ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroximetaboliţi.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu dozele, în intervalul de doze de 1-30 mg.

Farmacocinetica nebivololului nu este influențată de vârstă.

Distribuţie

La nivel plasmatic, ambii enantiomeri ai nebivololului se leagă predominant de albumină.

Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol şi de 97,9% pentru RSSS-

nebivolol.

Eliminare

La o săptămână după administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în materii fecale.

Excreţia urinară de nebivolol nemodificat reprezintă mai puţin de 0,5% din doza administrată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind genotoxicitatea și carcinogenitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină tip 102

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză 15 cP

Polisorbat 80

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Antibiotice SA

Str. Valea Lupului nr. 1, Iaşi 707410

România

8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15068/2023/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2024