Nebilet 5 mg comprimate

Prospect Nebilet 5 mg comprimate

Producator: 

Clasa ATC: beta-blocant selectiv, codul ATC: C07AB12

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10707/2018/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Nebilet 5 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat de Nebilet conţine 5 mg de nebivolol (sub formă de clorhidrat de nebivolol):

2,5 mg de SRRR-nebivolol (sau D-nebivolol) şi 2,5 mg de RSSS-nebivolol (sau L-nebivolol).

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 141,75 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate albe, rotunde, ştanţate cu o cruce.

Comprimatul poate fi divizat în patru părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Hipertensiune arterială

Tratamentul hipertensiunii esenţiale.

Insuficienţa cardiacă cronică (ICC)

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice uşoare şi moderate adiţional cu terapiile standard la

pacienţii cu vârsta > 70 ani.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Hipertensiune arterială

Adulţi

Doza este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeaşi oră.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale devine evident după 1-2 săptămâni de tratament.

Ocazional, efectul optim este atins doar după 4 săptămâni.

Asociere cu alte medicamente antihipertensive

Beta-blocantele pot fi folosite singure sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Până în prezent s-a observat o îmbunătăţire a efectului antihipertensiv numai când Nebilet 5 mg este

asociat cu hidroclorotiazida 12,5 – 25 mg.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de început recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este

necesar, doza zilnică poate fi crescută la 5 mg.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Datele pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică şi funcţie hepatică afectată sunt limitate.

De aceea, utilizarea Nebilet la aceşti pacienţi este contraindicată.

Vârstnici

La pacienţii peste 65 ani, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg zilnic. Dacă este necesar, doza

zilnică poate fi crescută la 5 mg. Totuşi, având în vedere că experienţa la pacienţii peste 75 ani este

limitată, trebuie prudenţă, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Nebilet la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu

sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.

Insuficienţă cardiacă cronică (ICC)

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile trebuie iniţiat gradat, cu o creştere treptată a dozei

până la atingerea dozei individuale de menţinere optime.

Pacienţii trebuie să aibă insuficienţă cardiacă cronică fără insuficienţă acută în ultimele şase

săptămâni. Se recomandă ca medicul curant să aibă experienţă în managementul insuficienţei cardiace

cronice.

Pentru acei pacienţi care primesc terapie cardiovasculară incluzând diuretice şi/sau digoxină şi/sau

inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, dozarea acestor medicamente

trebuie stabilizată în cele două săptămâni precedente iniţierii tratamentului cu Nebilet.

Creşterea iniţială a dozei trebuie efectuată conform următorilor paşi la 1-2 intervale săptămânale în

funcţie de tolerabilitatea pacientului:

1,25 mg nebivolol, crescute la 2,5 mg nebivolol o dată pe zi, apoi la 5 mg o dată pe zi şi apoi la 10 mg

o dată pe zi.

Doza maximă recomandată este de 10 mg nebivolol o dată pe zi.

Iniţierea tratamentului şi fiecare creştere a dozei trebuie să fie făcută sub supravegherea unui medic

specialist pe o perioadă de cel puţin 2 ore pentru a asigura că statusul clinic rămâne stabil (în special în

ceea ce priveşte tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă, afectări ale conducerii cardiace, semne de

agravare ale insuficienţei cardiace).

Apariţia reacţiilor adverse nu permite administrarea dozei maxime. Dacă este necesar, doza atinsă

poate fi de asemenea scăzută pas cu pas şi reintrodusă după cum e mai potrivit.

În timpul creşterii treptate a dozei, în caz de agravare a insuficienţei cardiace sau intoleranţă, se

recomandă iniţial scăderea dozei de nebivolol sau întreruperea imediată a medicamentului dacă este

necesar (în caz de hipotensiune arterială severă, agravare a insuficienţei cardiace cu edem pulmonar

acut, şoc cardiogenic, bradicardie simptomatică sau bloc atrioventricular).

Tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile cu nebivolol este în general un tratament pe termen

lung.

Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu nebivolol deoarece aceasta poate duce la o

agravare tranzitorie a insuficienţei cardiace. Dacă întreruperea este necesară, doza trebuie redusă

gradat, scăzând săptămânal doza la jumătate.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară modificarea dozei în caz de insuficienţă renală uşoară spre moderată deoarece

creşterea la doza tolerată maximă este stabilită individual. Nu există experienţă la pacienţii cu

insuficienţă renală severă (creatinina serică  250 mol/l).

Prin urmare, utilizarea nebivolol la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Datele pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate. De aceea, utilizarea Nebilet la aceşti

pacienţi este contraindicată.

Vârstnici

Nu este necesară modificarea dozei deoarece creşterea la doza tolerată maximă este stabilită

individual.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Nebilet la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu

sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea la copii şi adolescenţi nu este recomandată.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele pot fi luate în timpul meselor.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică sau afectare a funcţiei hepatice.
• Insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienţei cardiace

care necesită terapie inotropă i.v.

În plus, la fel ca alte medicamente beta-blocante, Nebilet este contraindicat în:

 boala nodului sinusal, incluzând blocul sinoatrial

 bloc atrioventricular de gradul II şi III (fără pacemaker)

 bronhospasm în antecedente şi astm bronşic

 feocromocitom netratat

 acidoză metabolică

 bradicardie (frecvenţa cardiacă < 60 bpm pentru iniţierea tratamentului)

 hipotensiune arterială (tensiune arterială sistolică < 90 mmHg)

 tulburări grave ale circulaţiei periferice

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Vezi de asemenea pct. 4.8 Reacţii Adverse.

Următoarele atenţionări şi precauţii speciale se aplică antagoniştilor beta-adrenergici în general.

Anestezia

Continuarea acţiunii de blocare a receptorilor beta-adrenergici reduce riscul aritmiilor în timpul

inducţiei anestezice şi a intubaţiei. Dacă această acţiune este întreruptă preoperator, antagonistul beta-

adrenergic trebuie întrerupt cu cel puţin 24 ore înainte.

Trebuie avută grijă cu anumite anestezice care provoacă deprimare miocardică. Pacientul poate fi

protejat împotriva reacţiilor vagale prin administrarea intravenoasă a atropinei.

Afecţiuni cardiovasculare

În general, antagoniştii beta-adrenergici nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă

congestivă netratată (ICC), dacă starea lor nu a fost stabilizată.

La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, tratamentul cu antagonist beta-adrenergic trebuie întrerupt

gradat, de exemplu de-a lungul a 1-2 săptămâni. Dacă este necesar, terapia de înlocuire trebuie iniţiată

în acelaşi timp pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.

Antagoniştii beta-adrenergici pot induce bradicardia: dacă pulsul scade sub 50-55 bpm în repaus şi/sau

pacientul are simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redusă.

Antagoniştii beta-adrenergici trebuie folosiţi cu precauţie:

• la pacienţii cu tulburări grave ale circulaţiei periferice (boala sau sindromul Raynaud,

claudicaţie intermitentă), deoarece poate apărea agravarea acestor tulburări;

• la pacienţii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectul negativ al beta-blocantelor

asupra timpului de conducere;

• la pacienţii cu angina Prinzmetal, datorită vasoconstricţiei arterei coronare mediată prin lipsa

blocării receptorilor alfa: antagoniştii beta-adrenergici pot creşte numărul şi durata atacurilor

de angină.

Combinaţia de nebivolol cu antagoniştii canalelor de calciu de tip verapamil şi diltiazem, cu

medicamente antiaritmice din clasa I şi cu medicamente antihipertensive cu acţiune asupra sistemului

nervos central nu este recomandată în general, vezi pct. 4.5.

Afecţiuni metabolice/endocrine

Nebilet nu afectează glicemia la pacienţii diabetici. Totuşi, trebuie avută grijă la pacienţii diabetici,

deoarece nebivolol poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitaţii).

Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie în hipertiroidism.

Întreruperea bruscă poate determina intensificarea simptomelor.

Afecţiuni respiratorii

La pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagoniştii beta-adrenergici trebuie utilizaţi cu

precauţie deoarece se poate agrava constricţia căilor respiratorii.

Alte afecţiuni

Pacienţii cu un istoric de psoriazis trebuie să utilizeze antagonişti beta-adrenergici numai după o

evaluare atentă.

Antagoniştii beta-adrenergici pot creşte sensibilitatea la alergeni şi severitatea reacţiilor anafilactice.

Iniţierea tratamentului insuficienţei cardiace cronice cu nebivolol necesită monitorizare regulată.

Pentru doze şi mod de administrare, vezi pct. 4.2. Întreruperea tratamentului nu trebuie făcută brusc,

cu excepţia cazului când are indicaţie clară pentru întrerupere. Pentru mai multe informaţii, vezi pct.

4.2.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit

de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacţiuni farmacodinamice:

Următoarele interacţiuni se aplică în general antagoniştilor beta-adrenergici.

Combinaţii nerecomandate:

Antiaritmice din clasa I (chinidină, hidrochinidină, cibenzolină, flecainidă, disopiramid, lidocaină,

mexiletină, propafenonă): efectul asupra timpului de conducere atrioventriculară poate fi potenţat şi

efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).

Antagonişti ai canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenţă negativă asupra contractilităţii

şi conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoasă de verapamil la pacienţii în tratament cu ß-

blocant poate duce la hipotensiune arterială profundă şi bloc atrioventricular (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive care acţionează la nivelul sistemului nervos central (clonidină, guanfacin,

moxonidină, metildopa, rilmenidină): utilizarea concomitentă de antihipertensive care acţionează la

nivelul sistemului nervos central poate agrava insuficienţa cardiacă scăzând tonusul simpatic central

(reducerea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac, vasodilataţie) (vezi pct. 4.4). Întreruperea bruscă,

în special înainte de întreruperea beta-blocantelor, poate creşte riscul de “hipertensiune de rebound”.

Combinaţii utilizate cu precauţie

Medicamente antiaritmice de clasa III (amiodarona): efectul asupra timpului de conducere

atrioventricular poate fi potenţat.

Anestezice – volatile halogenate: utilizarea concomitentă de antagonişti beta-adrenergici şi anestezice

poate atenua tahicardia reflexă şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Ca regulă

generală, trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului cu betablocant. Anestezistul trebuie

informat dacă pacientul utilizează Nebilet.

Insulina şi antidiabeticele orale: deşi nebivolol nu afectează valoarea glicemiei, utilizarea

concomitentă poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaţii, tahicardie).

Baclofen (miorelaxant central), amifostina (antineoplazic): este posibil ca administrarea concomitentă

cu medicamente antihipertensive să potenţeze scăderea bruscă a presiunii sanguine, de aceea doza de

medicament antihipertensiv trebuie adaptată corespunzător.

Combinaţii care trebuie luate în consideraţie

Glicozide digitalice: utilizarea concomitentă poate creşte timpul de conducere atrioventriculară.

Studiile clinice cu nebivolol nu au produs dovezi clinice ale unei interacţiuni. Nebivololul nu

influenţează farmacocinetica digoxinei.

Antagonişti de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipină, felodipină, lacidipină, nifedipină,

nicardipină, nimodipină, nitrendipină): utilizarea concomitentă poate creşte riscul de hipotensiune

arterială, de asemenea neputând fi exclusă o creştere a riscului de deteriorare adiţională a funcţiei de

pompă a ventriculului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice şi fenotiazide): utilizarea concomitentă poate creşte

efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): nu au efect asupra efectului de scădere a

tensiunii arteriale a nebivolol.

Medicamente cu acţiune simpatomimetică: utilizarea concomitentă poate contracara efectul

antagoniştilor beta-adrenergici. Antagoniştii beta-adrenergici pot conduce la activitatea alfa-

adrenergică neblocată a medicamentelor cu acţiune simpatomimetică cu efecte alfa- şi beta-

adrenergice (risc de hipertensiune arterială, bradicardie severă şi bloc atrioventricular).

Interacţiuni farmacocinetice:

Deoarece metabolismul nebivolol implică izoenzima CYP2D6, administrarea concomitentă de

substanţe care inhibă această enzimă, în special paroxetina, fluoxetina, tioridazina şi chinidina, poate

duce la creşterea nivelelor plasmatice de nebivolol asociată cu un risc crescut de bradicardie excesivă

şi reacţii adverse.

Administrarea concomitentă de cimetidină a crescut nivelele plasmatice de nebivolol, fără modificarea

efectului clinic. Administrarea concomitentă de ranitidină nu a afectat farmacocinetica nebivolol. Dacă

Nebilet este luat în timpul masei, împreună cu un antiacid între mese, cele două tratamente pot fi

prescrise concomitent.

Combinarea nebivolol cu nicardipină creşte uşor nivelele plasmatice ale ambelor medicamente, fără a

schimba efectul clinic. Administrarea concomitentă de alcool, furosemid sau hidroclortiazidă nu a

afectat farmacocinetica nebivolol. Nebivolol nu afectează farmacocinetica şi farmacodinamia

warfarinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nebivolol are efecte farmacologice care pot afecta negativ sarcina şi/sau fetusul/nou-născutul. În

general, blocantele beta-adrenergice reduc circulaţia placentară, aceasta fiind asociată cu retard de

dezvoltare, moarte intrauterină, avort sau travaliu prematur. Reacţiile adverse (de exemplu,

hipoglicemia şi bradicardia) pot apărea la fetus şi la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocante beta-

adrenergice este necesar, blocantele adrenergice beta -selective sunt preferabile.

Nebivolol nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Dacă tratamentul cu

nebivolol este considerat necesar, circulaţia uteroplacentară şi dezvoltarea fătului trebuie monitorizate.

În caz de efecte adverse asupra sarcinii sau a fătului, trebuie considerat un tratament alternativ.

Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie. Simptomele hipoglicemiei şi bradicardiei apar în general

în primele 3 zile.

Alăptarea

Studiile la animale au arătat că nebivololul se excretă în laptele matern.

Nu se ştie dacă acest medicament este excretat în laptele matern uman.

Majoritatea beta-blocantelor, în special compuşii lipofili precum nebivolol şi metaboliţii săi activi, trec

în laptele matern în cantităţi variabile. Prin urmare, alăptarea nu este recomandată în timpul

administrării de nebivolol.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Studii farmacodinamice au arătat că Nebilet 5 mg nu afectează funcţia psihomotorie.

Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat în consideraţie faptul că se pot produce

ocazional ameţeli sau oboseală.

4.8 Reacții adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterială şi pentru ICC din cauza

diferenţelor între bolile de fond.

Hipertensiune arterială

Reacţiile adverse raportate, care în cele mai multe cazuri sunt de intensitate uşoară spre moderată, sunt

prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate în funcţie de frecvenţă.

Frecvente Mai puţin

Aparate, sisteme Foarte rare

(1/100 şi < frecvente Cu frecvenţă

şi organe (1/10000)

1/10) (1/1000 şi 1/100) necunoscută

edem angioneurotic,

Tulburări ale hipersensibilitate

sistemului imunitar

Tulburări psihice coşmaruri;

depresie

cefalee, ameţeli,

sincopă

Tulburări ale parestezie

sistemului nervos

Tulburări oculare acuitate vizuală

diminuată

bradicardie,

insuficienţă

Tulburări cardiace cardiacă, conducere

AV încetinită/bloc

AV

Hipotensiune

Tulburări vasculare arterială, claudicaţie

intermitentă

Tulburări

respiratorii,

dispnee bronhospasm

toracice şi

mediastinale

Tulburări gastro- constipaţie,

dispepsie, flatulenţă,

intestinale greaţă, diaree

vărsături

Afecţiuni cutanate psoriazis urticarie

prurit, urticarie

şi ale ţesutului agravat

eritematoasă

subcutanat

Tulburări ale

aparatului genital şi impotenţă

sânului

Tulburări generale

şi la nivelul locului oboseală, edem

de administrare

Următoarele reacţii adverse au fost de asemenea raportate la unii antagonişti beta-adrenergici:

halucinaţii, psihoze, confuzie, extremităţi reci/cianotice, fenomen Raynaud, uscăciune oculară şi

toxicitate oculo-mucocutanată de tip practolol.

Insuficienţa cardiacă cronică

Datele despre reacţiile adverse la pacienţii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu placebo controlat pe

1067 pacienţi în tratament cu nebivolol şi 1061 pacienţi cu placebo. În acest studiu, un total de 449

pacienţi cu nebivolol (42,1%) au raportat reacţii adverse posibil legate cauzal în comparaţie cu 334

pacienţi cu placebo (31,5%). Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii cu nebivolol au

fost bradicardia şi ameţeala, ambele apărând la aproximativ 11% din pacienţi. Frecvenţele

corespunzătoare la pacienţii cu placebo au fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.

Următoarele incidenţe au fost raportate pentru reacţiile adverse (cele care sunt posibil legate de

medicament) considerate specific relevante pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice:

• Agravarea insuficienţei cardiace a apărut la 5,8% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu

5,2% din pacienţii cu placebo.

• Hipotensiunea ortostatică a fost raportată la 2,1% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu

1,0% din pacienţii cu placebo.

• Intoleranţa la medicament a apărut la 1,6% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu 0,8% din

pacienţii cu placebo.

• Blocul atrioventricular de gradul I a apărut la 1,4% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu

0,9% din pacienţii cu placebo.

• Edemul membrelor inferioare a fost raportat la 1,0% din pacienţii cu nebivolol, în comparaţie cu

0,2% din pacienţii cu placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Nu există date disponibile despre supradozajul cu Nebilet.

Simptome

Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arterială, bronhospasmul

şi insuficienţa cardiacă acută.

Tratament

În caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent şi tratat în secţia de

terapie intensivă. Glicemia trebuie verificată. Absorbţia oricăror reziduuri de medicament încă

prezente în tractul gastrointestinal poate fi prevenită prin lavaj gastric şi administrare de cărbune activ

şi un laxativ. Respiraţia artificială poate fi necesară.

Bradicardia sau reacţiile vagale extinse trebuie tratate prin administrarea de atropină sau metilatropină.

Hipotensiunea arterială şi şocul trebuie tratate cu plasmă/substituenţi de plasmă şi, dacă este necesar,

catecolamine.

Efectul beta-blocant poate fi contracarat cu administrarea intravenoasă lentă de clorhidrat de

izoprenalină, începând cu o doză de aproximativ 5 g/minut, sau dobutamină, începând cu o doză de

aproximativ 2,5 g/minut, până când efectul dorit a fost obţinut. În cazuri refractare, izoprenalina

poate fi combinată cu dopamină.

Dacă nici această combinaţie nu produce efectul dorit, poate fi considerată administrarea intravenoasă

de glucagon 50-100 g/kg. Dacă este necesar, injecţia trebuie repetată la interval de o oră, urmată –

dacă este necesar – de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 g/kg/h. În cazuri extreme de bradicardie

rezistentă la tratament, poate fi implantat un pacemaker.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: beta-blocant selectiv, codul ATC: C07AB12

Nebivolol este un amestec racemic a doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) şi RSSS-

nebivolol (sau l-nebivolol). Combină două activităţi farmacologice:

• Este un antagonist selectiv şi competitiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului

SRRR (d-enantiomer)

• Are proprietăţi vasodilatatoare uşoare datorită interacţiunii cu calea L-argininei/oxidului nitric.

Doze unice şi repetate de nebivolol reduc frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială în repaus şi la efort

la subiecţi normotensivi şi hipertensivi. Efectul antihipertensiv este menţinut în timpul tratamentului

cronic.

În doze terapeutice, nebivolol nu prezintă antagonism alfa-adrenergic.

Rezistenţa vasculară sistemică este redusă în timpul tratamentului acut şi cronic cu nebivolol la

pacienţii hipertensivi. În ciuda reducerii frecvenţei cardiace, reducerea debitului cardiac în repaus şi

efort poate fi limitată datorită unei creşteri a volumului de ejecţie. Relevanţa clinică a acestor diferenţe

hemodinamice în comparaţie cu alţi antagonişti de beta1-receptori nu a fost stabilită în întregime.

La pacienţii hipertensivi, nebivolol creşte răspunsul vascular mediat prin NO la acetilcolină (ACh),

răspuns care este redus la pacienţii cu disfuncţie endotelială.

Într-un studiu controlat placebo de mortalitate-morbiditate pe 2128 de pacienţi  70 ani (vârsta medie

de 75,2 ani) cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă cu sau fără fracţie de ejecţie ventriculară stângă

afectată (FEVS mediu 36  12.3%, cu următoarea distribuţie FEVS mai puţin de 35% la 56% din

pacienţi, FEVS între 35% şi 45% la 25% din pacienţi şi FEVS mai mare de 45% la 19% din pacienţi)

urmat de un timp mediu de 20 de luni, nebivolol, adăugat la terapia standard, a prelungit semnificativ

timpul până la deces sau spitalizare pe motive cardiovasculare (criteriu de evaluare primar pentru

eficacitate) cu o reducere de risc relativ de 14% (reducere absolută: 4,2%).

Această reducere de risc s-a dezvoltat după 6 luni de tratament şi a fost menţinută pe durata

tratamentului (durată medie: 18 luni). Efectul nebivolol a fost independent de vârstă, sex, sau fracţie

de ejecţie ventriculară stângă la populaţia de studiat. Beneficiul la mortalitatea din toate cauzele nu a

atins semnificaţie statistică în comparaţie cu placebo (reducere absolută: 2,3%).

A fost observată o reducere în decesele subite la pacienţii trataţi cu nebivolol (4.1% vs 6.6%, reducere

relativă de 38%).

Experimentele in vitro şi in vivo pe animale au arătat ca nebivolol nu are o activitate simpatomimetică

intrinsecă.

Experimentele in vitro şi in vivo pe animale au arătat ca nebivolol în doze farmacologice nu are o

acţiune de stabilizare a membranei.

La voluntari sănătoşi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra capacităţii maxime de exerciţiu

sau rezistenţă.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Ambii enantiomeri ai nebivolol sunt absorbiţi rapid după administrarea orală. Absorbţia nebivolol nu

este afectată de ingerarea de alimente; nebivolol poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia de

alimente.

Nebivolol este metabolizat extensiv, în parte în hidroxi-metaboliţi activi. Nebivolol este metabolizat

prin hidroxilare aliciclică şi aromatică, N-dezalchilare şi glucuronidare; în plus, se formează

glucuronidele hidroxi-metaboliţilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatică este

supusă polimorfismului oxidativ dependent genetic de CYP2D6. Biodisponibilitatea orală a nebivolol

atinge în medie 12% la metabolismele rapide şi este virtual completă la metabolismele lente. În starea

stabilă şi la acel nivel de doză, concentraţia plasmatică maximă a nebivolol nemodificat este de

aproape 23 de ori mai mare la metabolismele slabe, decât la cele extensive.

Când se consideră medicamentul nemodificat plus metaboliţii activi, diferenţa între concentraţiile

plasmatice maxime este 1,3 la 1,4 ori mai mare. Din cauza variaţiei în vitezele de metabolizare, doza

de Nebilet trebuie întotdeauna adaptată la cerinţele individuale ale pacientului: prin urmare persoanele

cu metabolism lent pot necesita doze mai mici.

La persoanele cu metabolism rapid, timpul de înjumătăţire al enantiomerilor de nebivolol este în

medie de 10 ore. La persoanele cu metabolism lent, acesta este de 3-5 ori mai lung. La persoanele cu

metabolism rapid, nivelul plasmatic de RSSS-enantiomer este uşor mai ridicat decât cel al SRRR-

enantiomer. La persoanele cu metabolism lent, diferenţa este mai mare. La persoanele cu metabolism

rapid, timpul de înjumătăţire a hidroximetaboliţilor ambilor enantiomeri este în medie 24 ore, şi de

aproape două ori mai mare la persoanele cu metabolism lent.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la majoritatea subiecţilor (cu metabolism rapid) sunt

atinse în 24 ore pentru nebivolol şi în câteva zile pentru hidroximetaboliţi.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza între 1 şi 30 mg. Farmacocinetica nebivolol nu

este afectată de vârstă.

La nivel plasmatic, ambii enantiomeri de nebivolol se leagă predominant de albumină.

Legarea proteică este de 98.1% pentru SRRR-nebivolol şi 97.9% pentru RSSS-nebivolol.

La o săptămână după administrare, 38% din doză este excretată în urină şi 48% în fecale. Excreţia

urinară de nebivolol nemodificat este mai puţin de 0,5% din doză.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale ale

potenţialului de genotoxicitate şi carcinogenitate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Polisorbat 80

Hipromeloză 2910, 15 mPa.s

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Croscarmeloză sodică

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 1 blister PVC/Al cu 7 comprimate

Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 7 comprimate

Cutie cu 4 blistere PVC/Al a câte 7 comprimate

Cutie cu 1 blister PVC/Al cu 14 comprimate

Cutie cu 2 blistere PVC/Al a câte 14 comprimate

Cutie cu 3 blistere PVC/Al a câte 10 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Berlin-Chemie AG (Menarini Group)

Glienicker Weg 125

12489 Berlin

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

10707/2018/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 Mai 1998

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/