Prospect MONOPRIL 10 mg comprimate
Producator: BAUSCH HEALTH IRELAND LIMITED
Clasa ATC: produse active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9760/2017/01 Anexa 2
9761/2017/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MONOPRIL 10 mg comprimate
MONOPRIL 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Monopril 10 mg
Un comprimat conţine fosinopril sodic 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 136,0 mg
Monopril 20 mg
Un comprimat conţine fosinopril sodic 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză 126,0 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Monopril 10 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, biconvexe, de formă romboidală (în formă de diamant), cu
margini plate, ştanţate cu „158” pe una din feţe şi cu un model tip stea pe cealaltă faţă.
Monopril 20 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, ştanţate cu „609” pe una din feţe şi cu o linie
mediană pe cealaltă faţă
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Fosinopril sodic este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Poate fi utilizat în monoterapie sau în
asociere cu alţi agenţi antihipertensivi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Insuficienţă cardiacă
Fosinopril sodic este indicat în tratamentul insuficienţei cardiace în asociere cu un medicament diuretic. La
aceşti pacienţi, fosinoprilul ameliorează simptomele şi toleranţa la efort, reduce severitatea insuficienţei
cardiace şi scade frecvenţa spitalizărilor pentru insuficienţa cardiacă. Efectul benefic al fosinoprilului nu
necesită utilizarea concomitentă de digoxină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie individualizată.
Adulţi
Hipertensiune arterială
Inițierea tratamentului necesită luarea în considerare a tratamentului recent cu antihipertensive, stadiul
hipertensiunii arteriale, restricţia aportului de sare şi/sau lichide şi alte situaţii clinice. Dacă este posibil, se
întrerupe tratamentul medicamentos antihipertensiv al pacientului, administrat anterior, cu câteva zile
înaintea inițierii tratamentului cu fosinopril sodic.
Doza iniţială recomandată este de 10 mg fosinopril sodic, o dată pe zi. Aceasta se va ajusta în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale. Doza recomandată variază între 10 – 40 mg o dată pe zi. Dacă tensiunea arterială
nu este controlată adecvat doar cu fosinopril sodic, poate fi adăugat un medicament diuretic.
Dacă tratamentul cu fosinopril sodic este iniţiat la un pacient care primeşte deja un diuretic, terapia trebuie
iniţiată sub supraveghere medicală atentă timp de câteva ore şi până în momentul stabilizării tensiunii
arteriale. Pentru a reduce probabilitatea hipotensiunii, medicamentul diuretic trebuie întrerupt cu două-trei
zile înaintea începerii tratamentului cu fosinopril sodic.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială recomandată este de 10 mg fosinopril sodic o dată pe zi. Tratamentul trebuie inițiat sub
supraveghere medicală atentă. Dacă doza iniţială de fosinopril sodic este bine tolerată, ulterior poate fi
crescută la intervale de o săptămână, gradat până la 40 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul clinic.
Apariţia hipotensiunii după doza iniţială nu exclude creşterea gradată, atentă a dozei de fosinopril sodic,
urmărind controlul eficace al hipotensiunii arteriale.
Fosinopril sodic trebuie administrat în asociere cu un medicament diuretic.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Administrare la vârstnici
În studiile clinice, printre pacienţii cărora li s-a administrat fosinopril, în general nu au fost observate
diferenţe în eficacitate sau siguranţă între pacienţii în vârstă (65 ani sau peste) şi pacienţii tineri; totuşi o
sensibilitate mai mare la anumiţi pacienţi vârstnici nu poate fi exclusă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Datorită celor două căi de excreţie ale fosinoprilului nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie
renală afectată. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.)
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Datorită celor două căi de excreţie ale fosinoprilului nu este necesară reducerea dozei la pacienţii cu funcţie
hepatică afectată. (Vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Administrarea concomitentă a Monopril cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii
cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Fosinopril sodic nu trebuie inițiat mai
devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Reacţii anafilactoide şi reacţii posibil înrudite
Este posibil ca, datorită faptului că enzima de conversie a angiotensinei este esenţială pentru degradarea
bradikininei endogene, pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,
inclusiv fosinoprilul, pot prezenta mai multe tipuri de reacţii adverse, variind de la cele uşoare, ca tusea, până
la cele severe, cum sunt:
Edem angioneurotic al capului şi gâtului
Angioedemul care implică extremităţile, faţa, buzele, membranele mucoase, limba, glota şi laringele, a fost
observat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv fosinopril. Dacă angioedemul implică limba, glota sau
laringele, poate apărea obstrucţia căilor respiratorii care poate fi fatală. Terapia de urgenţă care include
administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1: 1000, dar nu se limitează obligatoriu numai la aceasta,
trebuie instituită imediat. Umflarea feţei, a mucoaselor cavităţii bucale, a buzelor şi extremităţilor au fost de
obicei rezolvate prin întreruperea fosinoprilului; câteva cazuri au necesitat terapie medicală.
Angioedem intestinal
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu IECA. Aceşti pacienţi s-au prezentat cu dureri
abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în câteva cazuri nu au existat antecedente de angioedem facial,
iar nivelele esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus
examen CT sau examen ecografic, sau prin chirurgie, iar simptomele au fost rezolvate după oprirea IECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticarea diferenţiată a pacienţilor sub tratament cu IECA care
se prezintă cu durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în timpul tratamentului de desensibilizare
Doi pacienţi aflaţi sub tratament de desensibilizare faţă de veninul de hymenoptera, în timp ce erau trataţi cu
un alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, enalapril, au suferit reacţii anafilactoide potenţial
letale. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate atunci când IECA a fost temporar oprit, dar au reapărut
după reintroducerea accidentală. De aceea, se recomandă precauţie la pacienţii trataţi cu IECA aflaţi sub
tratament de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul hemodializei cu membrane cu flux crescut sau aferezei lipoproteinelor
La pacienţii hemodializaţi cu membrane de dializă cu flux crescut, aflaţi sub terapie cu un IECA, au fost
raportate reacţiile anafilactoide. De asemenea, reacţiile anafilactoide au fost raportate la pacienţii sub afereză
a lipoproteinelor cu densitate mică cu absorbţie pe dextran sulfat. La aceşti pacienţi trebuie luată în
considerare folosirea unui tip diferit de membrană de dializă sau o altă clasă de medicamente.
Hipersensibilitate/angioedem
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului
crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după
ultima doză de fosinopril sodic. Tratamentul cu fosinopril sodic nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore
după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de
exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem
(de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se
recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja utilizează un inhibitor ECA.
Neutropenie/Agranulocitoză
Rar s-a raportat ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei să determine agranulocitoză şi deprimare
medulară; acestea au apărut mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală, mai ales în cazul în care aceşti
pacienţi au o boală colagen-vasculară cum este lupus eritematos sistemic sau sclerodermie. La aceşti pacienţi
se recomandă monitorizarea hemoleucogramei.
Hipotensiune arterială
Fosinopril sodic a fost rar asociat cu hipotensiunea la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. Ca şi
alţi IECA, hipotensiunea simptomatică apare foarte probabil la pacienţii cu depleţie de sare/volum cum sunt
cei trataţi cu medicamente diuretice şi/sau cei cu un regim desodat sau cei care efectuează dializă. Depleţia
de volum şi/sau sare trebuie corectată înaintea iniţierii terapiei cu fosinopril. Un răspuns hipotensiv
tranzitoriu nu este o contraindicaţie pentru următoarele doze care pot fi administrate fără dificultate după
refacerea echilibrului hidro-electrolitic.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, terapia cu IECA
poate determina hipotensiune excesivă, care poate fi asociată cu oligurie sau azotemie şi rar cu insuficienţă
renală acută şi deces.
La astfel de pacienţi, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie iniţiat sub stricta supraveghere medicală;
pacienţii trebuie monotorizaţi atent în primele două săptămâni de tratament şi ori de câte ori se creşte doza de
fosinopril sau de medicament diuretic. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de diuretic la pacienţii cu
tensiune arterială normală sau scăzută care au urmat un tratament sever cu medicamente diuretice sau care
sunt hiponatremici.
Hipotensiunea arterială nu este un motiv de întrerupere a fosinoprilului. O oarecare scădere a tensiunii
arteriale sistemice este o observaţie frecventă şi dorită la iniţierea tratamentului cu fosinopril sodic în
insuficienţa cardiacă. Această scădere are cea mai mare amploare în prima fază a tratamentului; acest efect se
stabilizează într-o săptămână sau două şi, în general, revine la nivelul dinaintea tratamentului fără o reducere
a eficacităţii terapeutice.
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii.
În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se inițiază un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Morbiditate fetală/neonatală şi mortalitate
Atunci când se folosesc în perioada sarcinii, IECA pot determina la făt leziuni şi chiar deces. În cazul
femeilor care au rămas gravide, tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt imediat.
Utilizarea IECA în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină a fost asociată cu leziuni fetale şi
neonatale, incluzând hipotensiune, hipoplazie craniană fetală, anurie, insuficienţă renală reversibilă sau
ireversibilă, şi deces. De asemenea, a fost raportat oligohidramnios, care rezultă probabil din scăderea
funcţiei renale; oligohidramnios a fost asociat cu contractarea membrelor fătului, deformări craniofaciale şi
dezvoltare hipoplastică a plămânilor. Au fost raportate, de asemenea, prematuritate, creştere intrauterină
întârziată şi canal arterial persistent.
Mai recent, au fost raportate prematuritate, canal arterial persistent şi alte malformaţii cardiace structurale, ca
şi malformaţii neurologice, după expunerea limitată în primul trimestru de sarcină. Atunci când pacientele
rămân gravide, medicul trebuie să întrerupă utilizarea tratamentului cu fosinopril sodic cât mai curând
posibil.
Rar (probabil mai puţin de o sarcină dintr-o mie), nu s-au găsit inhibitori ECA alternativi. În aceste cazuri
rare, mamele trebuie prevenite asupra riscului pentru făt şi trebuie efectuate o serie de examinari cu
ultrasunete pentru a evalua mediul intraamniotic. Dacă se observă oligohidramnios, tratamentul cu fosinopril
sodic trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care se consideră că salvează viaţa mamei. Testarea
contracţiilor (Contraction stress testing CST), un test non-stress (NST) sau un profil biofizic (BPP) pot fi
potrivite, depinzând de săptămâna de sarcină. Pacientele şi medicii trebuie să fie conştienţi, totuşi, că
oligohidramnios poate să nu apară până ce fătul nu a suferit leziuni ireversibile. Copii cu antecedente de
expunere la inhibitori ECA în perioada uterină, trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune, oligurie şi
hiperkaliemie. Dacă apare oliguria, atenţia trebuie îndreptată pentru susţinerea tensiunii arteriale şi perfuzie
renală. Transfuzia sau dializa pot fi necesare ca mijloace pentru reversia hipotensiunii, şi/sau tratamentul
tulburării funcţiei renale. Fosinoprilul este slab dializat prin hemodializă sau dializă peritoneală. Nu există
experienţă cu proceduri pentru îndepărtarea fosinoprilului la nou-născut.
Atunci când fosinoprilul a fost administrat la femele gestante de şobolan în doze de 80 – 250 ori (mg/kg)
doza maximă recomandată la om, s-au observat printre pui, 3 malformaţii orofaciale similare şi un pui cu
situs inversus. La femelele gestante de iepuri, nu au fost observate efecte teratogene ale fosinoprilului în
studii la doze de până la 25 ori (mg/kg) doza maximă recomandată la om.
Insuficienţa hepatică
Rar, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter
colestatic şi progresează spre necroză hepatică rapidă şi (uneori) deces. Nu se cunoaşte mecanismul acestui
sindrom. Pacienţii care primesc inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi care fac icter sau
înregistrează niveluri ridicate ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorul enzimei de conversie a
angiotensinei şi să primească tratamentul medical adecvat.
Funcţia renală afectată
La pacienţii hipertensivi cu stenoză de arteră renală uni- sau bilaterală, pe durata tratamentului cu un
inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate apărea creşterea uremiei şi a creatininemiei. Aceste
creşteri sunt de obicei reversibile în momentul întreruperii tratamentului. La pacienţii respectivi trebuie
monitorizată funcţia renală în primele săptămâni de tratament.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente aparente pot înregistra creşteri ale
uremiei şi a creatininemiei, de obicei minore sau tranzitorii, la administrarea fosinoprilului în asociere cu un
medicament diuretic. Efectul apare mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară
reducerea dozei de fosinopril sodic.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea
sistemului renină – angiotensină – aldosteron, tratamentul cu un inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei poate fi urmat de oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, rar, de insuficienţă renală acută şi/sau
deces.
Funcţia hepatică afectată
Pacienţii cu funcţie hepatică alterată pot prezenta concentraţii plasmatice crescute de fosinopril. Într-un
studiu la pacienţi cu ciroză biliară sau alcoolică, clearance-ul total al fosinoprilului a fost scăzut, iar ASC a
fost aproximativ dublă.
Potasiu seric
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de
obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală,
diabet zaharat, hipoaldosteronism și/sau la pacienții tratați concomitent cu suplimente de potasiu (inclusiv
înlocuitori de sare), medicamente diuretice care economisesc potasiul sau alte substanţe active asociate cu
creşterea concentraţiilor potasiului seric de exemplu heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute de
asemenea și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau
blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Medicamentele diuretice care
economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții
cărora li se administrează inhibitori ECA, iar nivelul de potasiu și funcția renală serică trebuie monitorizate
(vezi pct. 4.5).
Tuse
Tusea a fost raportată la utilizarea de IECA inclusiv fosinopril. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea terapiei. Tusea indusă de utilizarea IECA trebuie luată în considerare
ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii care trebuie să suporte o intervenţie chirurgicală sau la care se utilizează în timpul anesteziei
agenţi hipotensori, fosinoprilul poate amplifica răspunsul hipotensiv.
Lactoză:
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)
Antiacizi
Antiacizii (de exemplu, hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu şi simeticona) pot diminua absorbţia
fosinoprilului sodic. De aceea, dacă este indicată administrarea concomitentă, aceasta trebuie să se facă la un
interval de 2 ore.
Litiu
La pacienţii cărora li se administrează IECA concomitent cu litiu, au fost raportate concentraţii plasmatice
crescute de litiu şi risc de toxicitate cu litiu. Fosinoprilul sodic şi litiu trebuie asociate cu precauţie şi se
recomandă frecvent monitorizarea concentraţiilor plasmatice de litiu.
Inhibitori ai sintezei de prostaglandine endogene
S-a raportat că indometacinul poate reduce efectul antihipertensiv al altor IECA, în special în cazul
hipertensiunii cu renină scăzută. Alţi agenţi antiinflamatori nesteroidieni (de exemplu acid acetilsalicilic) şi
inhibitori selectivi COX-2 pot avea un efect similar. La pacienţii care sunt în vârstă, cu depleţie de volum
(inclusiv cei în tratament cu medicamente diuretice), sau cu funcţie renală compromisă, administrarea
concomitentă de AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2, cu inhibitori ai ECA, inclusiv fosinopril, poate
duce la deteriorarea funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută. Aceste efecte sunt de obicei
reversibile. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale la pacienţii trataţi cu fosinopril şi AINS.
Medicamente diuretice
Pacienţii aflaţi sub tratament diuretic şi în mod special cei la care s-a înstituit tratament diuretic recent,
precum şi cei cu dietă restrictivă severă de sare sau cei care efectuează dializă, pot experimenta ocazional o
reducere bruscă a tensiunii arteriale în prima oră după administrarea primei doze de fosinopril sodic.
Medicamente diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin
potasiu
Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu fosinopril sodic poate
apărea hiperkaliemie. Medicamentele diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenții de sare care conțin potasiu pot duce la
creșteri semnificative ale concentraţiilor potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când fosinopril
sodic este administrat concomitent cu alți agenți care cresc concentraţiile de potasiu seric, cum este
trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că
acționează ca un medicament diuretic care economisește potasiu, cum este amilorid. Prin urmare, nu se
recomandă asocierea fosinoprilului sodic cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea
concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a concentraţiilor potasiului
seric.
Ciclosporină
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, poate apărea hiperkaliemie. Se
recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu.
Heparină
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă
monitorizarea concentrației serice de potasiu.
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește
riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus,
everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Alţi agenţi
Biodisponibilitatea fosinoprilului nelegat nu este modificată de asocierea fosinoprilului cu acid acetilsalicilic,
clortalidonă, cimetidină, digoxină, hidroclorotiazidă, metoclopramid, nifedipină, propanolol, propantelină
sau warfarină.
Alte interacţiuni
Interacţiuni cu testele de laborator
Fosinoprilul poate determina o scădere falsă a concentraţiei plasmatice de digoxină la proba care foloseşte
metoda absorbţiei de carbon. Se pot folosi alte metode de determinare a concentraţiei plasmatice de digoxină.
Se recomandă întreruperea terapiei cu fosinopril sodic cu câteva zile înainte de efectuarea testelor pentru
funcţia paratiroidei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
În studiile efectuate la animal, fosinoprilul a determinat efecte fetotoxice la doze toxice materne. Nu sunt
disponibile studii epidemiologice adecvate. În cazul administrării IECA în ultimele două trimestre de sarcină
s-au raportat oligohidramnios, hipotensiune neo-natală şi/sau anurie. Au fost raportate câteva cazuri de
anomalii de calotă craniană după administrarea pe toată durata sarcinii. Ca urmare, administrarea
fosinoprilului este contraindicată în trimestrele II şi III de sarcină.
Descoperirea unei sarcini în timpul tratamentului nu justifică întreruperea sarcinii. Totuși, este necesară
supravegherea calotei craniene prin ecografie.
Descoperirea unei sarcini în timpul tratamentului impune modificarea tratamentului pe toată durată sarcinii.
Fosinopril sodic va fi imediat întrerupt în momentul diagnosticării unei sarcini.
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se iniţiază un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la
IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a
craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Fosinoprilul se excretă în laptele matern în cantităţi mici. Alăptarea este contraindicată în timpul
tratamentului cu fosinopril sodic.
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului fosinopril sodic în timpul alăptării, nu
se recomandă utilizarea fosinoprilului sodic şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Datorită reacţiilor adverse care pot să apară, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Evaluarea siguranţei fosinopril sodic a fost efectuată la peste 2100 de cazuri de hipertensiune arterială şi
insuficienţă cardiacă, incluzând 400 pacienţi trataţi timp de un an sau mai mult. Reacţiile adverse la pacienţii
trataţi cu fosinopril sodic au fost în general uşoare şi tranzitorii.
Studii în hipertensiune arterială
În studiile clinice placebo controlate (633 pacienţi trataţi cu fosinopril), durata obişnuită a tratamentului a
fost de două-trei luni. Întreruperea tratamentului ca urmare a unor evenimente adverse clinice sau de
laborator au fost de 3,3% la pacienţii trataţi cu fosinopril şi de 1,2% la pacienţii trataţi cu placebo.
În studiile clinice cu fosinopril sodic, incidenţa evenimentelor adverse la vârstnici ( 65 ani) a fost similară
cu cea la pacienţii tineri.
Evenimentele adverse clinice şi întreruperile probabil sau posibil legate de tratament care au apărut la cel
puţin 1% din pacienţii trataţi numai cu fosinopril sodic în studiile controlate cu placebo, sunt prezentate în
coloanele A şi B din tabelul de mai jos. Coloanele C şi D conţin incidenţele corespunzătoare pentru reacţiile
adverse considerate probabil sau posibil legate de terapie. Niciunul din aceste evenimente adverse nu a fost
observat semnificativ mai frecvent la pacienţii trataţi cu fosinopril sodic decât la pacienţii trataţi cu placebo.
Evenimente adverse clinice* din studiile placebo controlate cuprinzând pacienţi cu hipertensiune arterială
Clasificare pe sisteme şi organe/eveniment Incidenţa indiferent de Incidenţa atribuită terapiei
atribuire
(întrerupere)
Fosinopril Placebo Fosinopril Placebo
n=633 n=172 n=633 n=172
(A) (B) (C) (D)
Generale
Oboseală 4,1 (0,6) 2,9 1,6 1,2
Durere în piept 1,9 (0,3) 1,2 0,3 0,6
Edem 1,6 (0,0) 2,4 0,4 0,0
Infecţie virală 1,3 (0,2) 0,6 0,0 0,0
Durere 1,1 (0,0) 0,6 0,2 0,0
Tulburări cardiovasculare
Tulburări de ritm cardiac/palpitaţii 1,8 (0,2) 1,2 1,0 0,0
Tulburări dermatologice
Erupţii cutanate 2,2 (0,0) 0,0 0,7 0,0
Tulburări gastrointestinale
Greaţă/vărsături 4,3 (0,5) 2,9 1,3 0,6
Diaree 4,1 (0,5) 2,9 1,6 1,7
Durere abdominală 2,0 (0,3) 2,4 1,1 0,6
Senzaţie de arsură epigastrigă 1,9 (0,0) 0,6 0,8 0,0
Tulburări musculoscheletice/ţesut conjunctiv
Durere musculo-scheletală 6,0 (0,2) 3,5 0,9 0,0
Mialgie 2,8 (0,2) 1,8 0,7 0,6
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee 8,4 (0,9) 11,0 3,5 3,5
Ameţeală 3,8 (0,0) 1,2 1,6 0,0
Modificarea dispoziţiei afective** 2,7 (0,7) 1,8 (1,2) 1,0 1,2
Parestezie 1,6 (0,0) 0,0 0,6 0,0
Tulburări de somn 1,4 (0,2) 0,6 0,2 0,6
Tulburări respiratorii
Tuse 7,1 (0,2) 3,5 1,6 0,0
Anomalii ale sinusurilor 4,6 (0,0) 2,9 0,0 0,0
Infecţii ale tractului respirator superior 4,1 (0,0) 4,7 0,0 0,0
Rinită 3,8 (0,0) 2,9 0,2 0,0
Faringită 3,9 (0,2) 1,7 0,5 0,0
Tulburări ale simţurilor speciale
Tulburări oculare, alte tulburări 1,6 (0,0) 1,2 0,0 0,6
Alterarea gustului 1,6 (0,0) 0,0 1,6 0,0
Tulburări de vedere 1,0 (0,0) 1,2 0,5 0,0
Tulburări urogenitale
Micţiune anormală*** 1,3 (0,0) 1,2 0,5 0,0
Disfuncţii sexuale 1,7 (0,4) 1,2 (0,6) 1,2 1,2
* Nu există diferenţe semnificative între grupul tratat cu fosinopril sodic şi cel cu placebo.
** Include reacţii la stres şi nervozitate.
*** Include modificări ale frecvenţei de urinare, poliurie şi oligurie.
Alte evenimente adverse clinice raportate pentru fosinopril şi alţi inhibitori ai enzimei de conversie ai
angiotensinei sunt enumerate în continuare, în funcţie de organe şi sisteme:
Generale: Slăbiciune, febră, hiperhidroză, echimoze
Cardiovasculare: Stop cardiac, angină pectorală/infarct miocardic, accident vascular cerebral, crize
hipertensive, tahicardie, eritem facial tranzitor, boală vasculară periferică. Hipotensiune arterială,
hipotensiune ortostatică şi sincopă s-au produs la 0,1; 1,5 şi, respectiv, 0,2% din pacienţii trataţi cu
fosinopril. Hipotensiunea sau sincopa au determinat întreruperea terapiei la 0,3% din pacienţi.
Dermatologice: Prurit, dermatită, urticarie
Endocrine/metabolice: Gută
Gastrointestinale: Sângerări, pancreatită, hepatită, edem al limbii, disfagie, leziuni bucale, distensie
abdominală, modificări de apetit alimentar/greutate, constipaţie, flatulenţă, xerostomie
Hematologice: Limfadenopatie
Musculo-scheletale: Artrită
Neurologice/psihiatrice: Tulburări de echilibru, tulburări de memorie, somnolenţă, confuzie
Respiratorii: Dispnee, bronhospasm, pneumonie, congestie pulmonară, laringită/răguşeală, epistaxis
Un complex de simptome cum sunt tuse, bronhospasm şi eozinofilie a fost observat la doi pacienţi trataţi cu
fosinopril
Organe de simţ: Acufene, dureri otice
Urogenitale: Insuficienţă renală, afecţiuni ale prostatei
Modificări ale testelor de laborator: Hiperkaliemie, leucopenie, neutropenie, eozinofilie şi creştere a
nivelurilor plasmatice ale transaminazelor, LDH-ului, fosfatazei alcaline şi bilirubinei
Studii în insuficienţa cardiacă
În studiile clinice controlate cu placebo cu durata de 3-6 luni, rata întreruperilor datorate unor evenimente
adverse clinice sau de laborator, cu excepţia insuficienţei cardiace, au fost de 8,0% şi de 7,5% la pacienţii
trataţi cu fosinopril şi, respectiv, placebo.
Incidenţa evenimentelor adverse la vârstnici (cu vârsta 65 ani) a fost similară cu cea la pacienţii tineri.
Evenimentele adverse clinice probabil sau posibil legate de tratament sau în relaţie incertă de cauzalitate cu
tratamentul, care au apărut la cel puțin 1% din pacienţii trataţi cu fosinopril în studiile placebo controlate
sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Evenimente adverse* în studiile placebo- controlate pentru insuficienţa cardiacă
Fosinopril Placebo
(N = 361) (N =373)
Incidenţa (%) Incidenţa (%)
(Întrerupere) (Întrerupere)
Ameţeală 11,9 (0,6) 5,4 (0,3)
Tuse 9,7 ( 0,8) 5,1 (0,0)
Hipotensiune arterială 4,4 (0,8) 0,8 (0,0)
Greaţă /vărsături 2,2 (0,6) 1,6 (0,3)
Diaree 2,2 (0,0) 1,3 (0,0)
Dureri toracice (necardiace) 2,2 (0,0) 1,6 (0,0)
Hipotensiune ortostatică 1,9 (0,0) 0,8 (0,0)
Palpitaţii 1,4 (0,3) 0,8 (0,0)
Erupţii 1,4 (0,3) 2,1 (0,3)
Slăbiciune 1,4 (0,3) 0,5 (0,0)
Angină pectorală 1,1 (0,3) 1,1 (0,0)
* Nu există diferenţe semnificative între grupurile de tratament cu fosinopril şi placebo.
Alte evenimente adverse clinice probabil sau posibil legate de tratament sau în relaţie incertă de cauzalitate
cu tratamentul, care au apărut într-un procent de 0,4 % la 1,0% din pacienţii (cu excepţia celor menţionate)
trataţi cu fosinopril în studii clinice controlate (N = 516) şi, mai puţin frecvent, evenimente semnificative
clinic, enumerate în continuare, în funcţie de organe şi sisteme ale corpului, sunt:
Generale: Pirexie, creştere în greutate, hiperhidroză
Cardiovasculare: Moarte subită, stop cardiorespirator, şoc (0,2%), tulburări de ritm cardiac, edeme
periferice, hipertensiune arterială, sincopă, tulburări de conducere
Dermatologice: Prurit
Endocrine /metabolice: Gută, disfuncţii sexuale
Gastrointestinale: Scădere a apetitului alimentar, xerostomie, constipaţie, flatulenţă
Imunologice: Angioedem (0,2%)
Musculo-scheletale: Mialgie, slăbiciune a extremităţilor
Neurologice/psihiatrice: Accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu (AIT), depresie, parestezii,
vertij, modificări de comportament, tremor
Respiratorii: Rinită, sinuzită, traheo-bronşită, dureri toracice pleurale
Organe de simţ: Tulburări de vedere, tulburări de gust
Urogenitale: Tulburări de micţiune
Foarte frecvente: ≥1/10
Frecvente : ≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente : ≥1/1000 şi <1>
Rare: ≥1/10 000 şi <1>
Foarte rare: <1>
Cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi stabilită din datele disponibile
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: Limfadenopatie, leucopenie, neutropenie, eozinofilie, trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Gută, fluctuaţii de greutate, apetit alimentar scăzut, hiperkaliemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: Depresie, comportament anormal, stări de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeală, cefalee,
Mai puţin frecvente: Sincopă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, tremor, tulburări de
echilibru, somnolenţă, parestezie, disgeuzie
Rare: Disfazie, tulburări de memorie
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: Tulburări oculare, tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente : Acufene, vertij, dureri otice
Tulburări cardiace
Frecvente: Tahicardie
Cu frecvenţă necunoscută: Stop cardiac, infarct miocardic, stop cardio-respirator, tulburări de conducere,
aritmii, palpitaţii, angină pectorală
Tulburări vasculare
Frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică
Mai puţin frecvente: Şoc, hipertensiune arterială, ischemie tranzitorie
Rare: Boală vasculară periferică, hemoragie, eritem facial tranzitor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse
Mai puţin frecvente: Dispnee, disfonie, sinuzită, dureri pleurale, rinită, traheobronşită
Rare: Bronhospasm, epistaxis, pneumonie, congestie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală, dispepsie, disgeuzie
Mai puţin frecvente:Constipaţie, flatulenţă, xerostomie, disgeuzie
Rare: Leziuni bucale, pancreatită, edem al limbii, distensie abdominală, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Rare: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, angioedem, dermatită
Mai puţin frecvente: Hiperhidroză, prurit, urticarie
Rare: Echimoză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Durere musculoscheletică, mialgie
Rare: Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală
Rare: Afecţiuni ale prostatei
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Disfuncţii sexuale
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Oboseală, dureri în piept, edem, astenie
Mai puţin frecvente: Edem periferic, durere toracică, pirexie, moarte subită
Investigaţiidiagnostice
Frecvente: Creşterea fosfatazei alkaline, a bilirubinei, a LDH, a transaminazelor
Mai puţin frecvente : Creştere în greutate,
Rare: Uşoară creştere a hemoglobinei
Un complex de simptome ce cuprinde tuse, bronhospasm şi eozinofilie s-a observat la doi pacienţi trataţi cu
fosinopril.
Datele legate de siguranţă în ceea ce priveşte utilizarea de fosinopril la copii sunt încă limitate, ca urmare a
faptului că s-a evaluat numai expunerea pe termen scurt. Într-un studiu clinic randomizat realizat pe 253
copii şi adolescenţi cu vârste între 6 şi 16 ani, următoarele reacţii adverse au apărut în urma unei faze dublu
orb de patru săptămâni: dureri de cap (13,9%), hipotensiune arterială (4,8%), tuse (3,6%), hipopotasemie
(3,6% ), creşterea nivelului de creatinină serică (9,2%), creşterea nivelului de creatinin-kinază serică (2,9%).
Diferenţele faţă de adulţi sunt aceste creşteri ale CK raportate în studiu (chiar tranzitorii şi fără simptom
clinic). Nu s-au studiat efectele pe termen lung în perioada de creştere, pubertate sau în dezvoltarea generală,
pentru fosinopril.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii speciale privind supradozajul cu fosinopril sodic. Tratamentul trebuie să fie
simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Tratamentul cu fosinopril sodic trebuie întrerupt şi pacienţii
atent monitorizaţi.
Măsurile terapeutice recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavaj gastric, echilibrarea hidro-
electrolitică şi corectarea hipotensiunii arteriale.
Fosinoprilul se elimină în cantităţi mici prin hemodializă sau dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei.
Cod ATC: C09A A09.
Mecanism de acţiune
Fosinoprilul, ester precursor al medicamentului, este hidrolizat de esteraze la forma activă farmacologic,
fosinoprilatul, un inhibitor competitiv specific al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). Fosinoprilul
conţine o grupare fosfinică capabilă de a se lega specific la situsul activ al enzimei de conversie a
angiotensinei, care previne conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare angiotensină II.
Reducerea angiotensinei II duce la scăderea activităţii vasoconstrictoare şi a secreţiei de aldosteron. Ultima
acţiune poate genera o uşoară creştere a potasiului seric (media = 0,1 mEq/l) asociată cu pierderi de sodiu şi
lichide.
Enzima de conversie a angiotensinei este identică cu „bradikinaza”. Inhibarea enzimei de conversie a
angiotensinei interferează şi cu degradarea bradikininei, o puternică peptidă vasodilatatoare, care poate
contribui la un efect antihipertensiv; fosinoprilul are un efect terapeutic la pacienţii hipertensivi cu renină
scăzută. Acest lucru ar putea explica lipsa unei corelaţii compatibile între nivelurile de renină şi răspunsul
antihipertensiv la fosinopril.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, se consideră că efectele benefice ale fosinoprilului sodic sunt generate
în primul rând de inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron; inhibarea enzimei de conversie a
angiotensinei determină scăderea pre- şi postsarcinii.
Activitatea plasmatică a enzimei de conversie a angiotensinei a fost inhibată cu 90% la 2-12 ore după o
doză unică de 10-40 mg de fosinopril. La 24 ore, activitatea plasmatică a enzimei de conversie a
angiotensinei a rămas suprimată cu 85%, 93% şi 93% în grupurile cu doză 10, 20 şi respectiv 40 mg.
Efecte farmacodinamice
Hipertensiune arterială: Fosinopril sodic scade tensiunea arterială în prima oră. Reduceri maxime ale
tensiunii arteriale au fost atinse după 2-6 ore de la administrare, iar efectul antihipertensiv a persistat 24 ore.
Doze de 20-80 mg în doză unică zilnică, au scăzut tensiunea arterială în pozitia orizontală sau aşezat după 24
ore de la administrarea dozei cu o medie de 8-9 mmHg/6-7 mmHg (sistolic/diastolic) mai mare decât cele
asociate cu placebo. Acest efect a fost 50-60% din răspunsul diastolic maxim şi 80% din răspunsul sistolic
maxim.
Tensiunea arterială este scăzută aproape în aceeaşi măsură în poziţie verticală şi orizontală. Efectele
ortostatice şi tahicardia nu sunt frecvente dar pot apărea la pacienţii cu depleţie de sare şi/sau volum.
Scăderea tensiunii arteriale poate fi progresivă, deci este nevoie de câteva săptămâni de tratament pentru a se
atinge efectul terapeutic maxim. Efectul de scădere a tensiunii arteriale al fosinoprilului şi al medicamentelor
diuretice de tipul tiazidei sunt cumulative.
Eficacitatea fosinoprilului sodic nu este influenţată de vârstă, sex sau greutate. Retragerea bruscă a
fosinoprilului nu are ca rezultat hipertensiunea de rebound.
Insuficienţă cardiacă: În studiile dublu orb, controlate, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă trataţi cu
medicamente diuretice cu sau fără digoxină, doza iniţială de fosinopril sodic a determinat o scădere rapidă a
presiunii capilare pulmonare (presarcinii), a tensiunii arteriale medii şi a rezistenţei vasculare sistemice
(postsarcinii). Doze zilnice unice de fosinopril sodic au menţinut efectul hemodinamic pozitiv pe parcursul a
24 ore la pacienţii care au terminat un tratament de 10 săptămâni. În plus, frecvenţa cardiacă a scăzut, iar
volumul bătaie a crescut faţă de nivelul iniţial, în ciuda presiunii de umplere a ventriculului stâng scăzută. Nu
a fost observată tahifilaxie.
Fosinoprilul a ameliorat toleranţa la efort la 24 ore în 2 studii controlate cu placebo (271 pacienţi cu
insuficienţă cardiacă trataţi cu fosinopril sodic, o dată pe zi) pe o durată de până la şase luni, inclusiv un
studiu în care pacienţii nu au fost trataţi concomitent cu digoxină. S-au ameliorat şi manifestările clinice ale
insuficienţei cardiace, măsurate prin retragerea din studiu (reducerea riscului 66%, P < 0,001) sau spitalizări
ca urmare a agravării insuficienţei cardiace (reducerea riscului 66%, P = 0,001). Fosinopril sodic a redus
necesitatea unui medicament diuretic suplimentar pentru controlarea simptomelor insuficienţei cardiace.
Insuficienţa cardiacă s-a ameliorat, aşa cum rezultă din modificările favorabile privind încadrarea în clasa
NYHA (New York Heart Association) şi din simptomele insuficienţei cardiace, inclusiv dispneea şi
fatigabilitatea.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au
evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune
arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate
sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin
urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar reacțiile adverse şi reacțiile adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală de fosinopril sodic, absorbţia fosinoprilului este de 30-40%. Extinderea absorbţiei
nu este afectată de prezenţa alimentelor în tractul gastrointestinal; totuşi, rata absorbţiei poate fi încetinită.
Fosinoprilul este hidrolizat de esteraze, în principal în ficat, la forma activă farmaceutic, fosinoprilatul. Rata
de conversie a fosinoprilului în fosinoprilat poate fi încetinită la pacienţii cu disfuncţie hepatică;
amplitudinea conversiei rămâne însă neschimbată. Timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime
este de 3 ore, independent de doza de fosinopril administrată. După doze orale unice sau multiple, parametri
farmacocinetici (de exemplu, C , ASC) sunt direct proporţionali cu doza de fosinopril administrată.
max
Fosinoprilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice ( 95%), dar legarea de componentele
celulare ale sângelui este neglijabilă.
Fosinoprilul are un volum de distribuţie relativ mic. Studiile efectuate la animale au arătat că fosinoprilul şi
fosinoprilatul nu traversează bariera hemato-encefalică, dar fosinoprilatul trece prin placentă la animalele
gestante.
După administrarea unei doze orale radiomarcate de fosinopril, 75% din radioactivitatea din plasmă a fost
prezentă ca fosinoprilat activ, 20-30% sub formă de conjugat glucuronic de fosinoprilat, iar 1-5% sub formă
de metabolit p-hidroxi fosinoprilat. Metabolitul p-hidroxi este un inhibitor puternic al enzimei de conversie a
angiotensinei sub formă de fosinoprilat; conjugatul glucuronic este lipsit de activitate inhibitorie a enzimei
de conversie a angiotensinei.
După administrarea intravenoasă, fosinoprilatul este eliminat aproximativ în mod egal prin ficat şi rinichi. La
subiecţii sănătoşi, clearance-ul mediu al fosinoprilatului administrat intravenos a fost 26-39 ml/min. La
pacienţii hipertensivi cu funcţie renală şi hepatică normală care primesc doze repetate de fosinopril, timpul
efectiv de înjumătăţire plasmatică prin acumulare al fosinoprilatului este în medie de 11,5 ore. La pacienţii
cu insuficienţă cardiacă, timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică a fost de 14 ore.
Fosinoprilul nu este bine dializat. Clearance-ul fosinoprilatului prin hemodializă şi dializă peritoneală este în
medie de 2% respectiv 7% din clearance-ul ureei.
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min/1,73 m2), clearance-ul total al
fosinoprilatului din organism este aproximativ jumatate din cel al pacienţilor cu funcţie renală normală, în
timp ce absorbţia, biodisponibilitatea şi legarea de proteinele plasmatice nu sunt alterate semnificativ.
Clearance-ul fosinoprilatului nu diferă considerabil în funcţie de gradul de insuficienţă renală; eliminarea
renală diminuată este compensată de o eliminare hepatobiliară crescută. O creştere modestă a ASC (de mai
puţin de două ori decât cele normale) s-a observat la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală,
inclusiv insuficienţă renală terminală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min/1,73 m2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică (ciroză alcoolică sau biliară), volumul hidrolizei fosinoprilului nu este
redus considerabil, deşi rata hidrolizei poate fi încetinită; clearance-ul total aparent al fosinoprilatului este
aproximativ jumătate faţă de cel al pacienţilor cu funcţie hepatică normală.
La vârstnici (bărbaţi) (65-74 ani) cu funcţii renale şi hepatice normale clinic, nu au fost observate diferenţe
semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai fosinoprilatului, comparativ cu cele ale subiecţilor tineri
(20-35 ani).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneza şi mutageneza
În studiile efectuate timp de doi ani asupra şoarecilor şi şobolanilor cu doze zilnice de până la 400 mg/kg (de
500 de ori mai mari decât doza maximă la om) nu s-au înregistrat efecte carcinogene.
Nici fosinoprilul sodic, nici fosinoprilatul activ nu s-au dovedit mutagene la testul Ames, la testul limfomului
la şoarece sau la testul de conversie a genelor mitotice. Fosinoprilul nu s-a dovedit genotoxic nici la testul in
vivo al micronucleilor la şoarece şi nici la testul citogenetic pe măduva osoasă de şoarece in vivo.
La testul citogenetic pe celule ovariene de hamster chinezesc, fosinoprilul a crescut frecvenţa aberaţiilor
cromozomiale la testarea fără activare metabolică la o concentraţie toxică pentru celule. Nu s-au constatat,
totuşi, creşteri ale aberaţiilor cromozomiale la concentraţii mai mici de medicament fără activare metabolică
sau la orice concentraţie cu activare metabolică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Stearil fumarat de sodiu
Crospovidonă XL-10
Lactoză
Povidonă K-30
Celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Monopril 10 mg
18 luni
Monopril 20 mg
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC/PVdC a câte 14 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
BAUSCH HEALTH IRELAND LIMITED
3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, D24PPT3, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9760/2017/01
9761/2017/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.