Metotrexat Sandoz 2,5 mg comprimate

Prospect Metotrexat Sandoz 2,5 mg comprimate

Producator: 

Clasa ATC: alte imunosupresoare, cod ATC: L04AX03

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14217/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Metotrexat Sandoz 2,5 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține metotrexat 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține 74,7 mg de lactoză (sub formă de monohidrat).

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMĂ FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimate rotunde, de culoare galben deschis. Pot prezenta puncte de culoare galben-roșie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Antireumatice: poliartrită reumatoidă activă la pacienții adulți pentru care este indicat tratamentul cu

medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DmARD).

Forme poliartritice severe, artrită idiopatică juvenilă activă (JIA), atunci când răspunsul la

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

Antipsoriazice: psoriazis vulgaris sever și generalizat, în special în plăci, la adulți care nu pot fi tratați

suficient cu terapie convențională, cum sunt fototerapie, terapie PUVA și administrare de retinoizi.

Citostatice: tratament de întreținere în leucemia limfatică acută.

4.2 Doze și mod de administrare

Avertisment important cu privire la administrarea de Metotrexat Sandoz 2,5 mg comprimate

(metotrexat)

În tratamentul poliartritei reumatoide, artritei idiopatice juvenile și psoriazisului, Metotrexat Sandoz

2,5 mg comprimate (metotrexat) trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Erorile de

administrare în utilizarea Metotrexat Sandoz 2,5 mg comprimate (metotrexat) pot duce la reacții

adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiți cu atenție această secțiune a Rezumatului

caracteristicilor produsului.

Metotrexatul trebuie prescris numai de medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și cu o

înțelegere deplină a riscurilor terapiei cu metotrexat.

Medicul curant trebuie să specifice ziua administrării pe prescripția medicală.

Medicul curant trebuie să se asigure că pacienții sau persoanele care au grijă de aceștia vor putea

respecta schema terapeutică cu administrare săptămânală.

Doze: comprimatele trebuie luate cu 1 oră înainte de sau la 1,5-2 ore după masă.

Poliartrită reumatoidă și psoriazis: medicamentul trebuie prescris numai de către specialiștii în

dermatologie, reumatologie și medicină internă.

Psoriazis:

Doza inițială recomandată este o doză unică de 7,5 mg, administrată o dată pe săptămână, cu o creștere

a câte 2,5 mg pe săptămână.

Poliartrită reumatoidă:

Doza inițială de 7,5 mg (10 mg) săptămânal, administrată ca doză unică, cu o creștere a câte 5 mg în

fiecare lună, până la valoarea maximă tolerată care nu trebuie să depășească 25 mg (30

mg)/săptămână; administrarea parenterală trebuie luată în considerare în cazul unui răspuns clinic

inadecvat sau al intoleranței.

De regulă, efectul terapeutic este atins în decurs de 6 săptămâni, cu o îmbunătățire a stării pacientului

după încă 12 săptămâni sau mai mult. Dacă nu se obține niciun răspuns după 6-8 săptămâni și nu se

observă simptome toxice, doza poate fi crescută treptat, după cum se menționează mai sus.

Dacă nu se obține niciun răspuns după 8 săptămâni de tratament cu doza maximă, administrarea

metotrexatului trebuie întreruptă. Atunci când se obține un răspuns la tratament, doza de întreținere

trebuie redusă la cea mai mică doză posibilă. Durata optimă a tratamentului este, în prezent,

necunoscută, dar datele provizorii indică faptul că efectul obținut inițial va persista timp de cel puțin 2

ani, dacă este continuată administrarea dozei de întreținere.

Când tratamentul este oprit, simptomele pot reapărea pe parcursul a 3-6 săptămâni.

Doze la copii și adolescenți cu forme poliartritice de artrită idiopatică juvenilă

Doza recomandată este de 10-15 mg/m² suprafață corporală (SC)/săptămână. În cazurile refractare la

tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafață corporală/săptămână. Cu

toate acestea, este indicată o frecvență de monitorizare sporită dacă doza este crescută.

Pacienții cu JIA trebuie să fie întotdeauna trimiși la o unitate de reumatologie specializată în

tratamentul copiilor/adolescenților.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, deoarece pentru această populație de pacienți

nu sunt disponibile date suficiente privind eficacitatea și siguranța (vezi pct. 4.4) .

Citostatice:

Administrarea orală a metotrexatului la doze de până la 30 mg/m2 este posibilă, în timp ce dozele mai

mari trebuie administrate parenteral.

Doze la pacienții cu insuficiență renală

Metotrexatul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală. Doza trebuie ajustată după

cum urmează:

Clearance-ul creatininei (ml/min)

> 50 – 100% din doză

20-50 – 50% din doză

< 20 nu trebuie utilizat metotrexat

Pacienți cu insuficiență hepatică

Metotrexatul trebuie administrat cu mare prudență sau evitat la pacienții cu boli hepatice

semnificative, actuale sau anterioare, mai ales dacă sunt asociate consumului de alcool.

4.3 Contraindicații

Metotrexatul este contraindicat în caz de:

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Infecții existente severe și/sau active
• Stomatită, ulcere ale tractului gastro-intestinal
• Insuficiență severă a funcției hepatice
• Insuficiență renală severă
• Tulburări ale sistemului hematopoietic (de exemplu, după radioterapie sau chimioterapie

precedentă)

• Imunodeficiență
• Consum crescut de alcool
• Sarcină, alăptare (vezi pct. 4.6)
• Vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu microorganisme vii.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Medicul curant trebuie să specifice ziua administrării pe prescripția medicală.

Medicul curant trebuie să se asigure că pacienții înțeleg că Metotrexat Sandoz 2,5 mg comprimate

(metotrexat) trebuie luat doar o dată pe săptămână.

Pacienții trebuie instruiți cu privire la importanța respectării administrării medicamentului o dată pe

săptămână.

Toxicitate

Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați îndeaproape din cauza posibilității unor reacții

toxice severe (care pot fi letale), astfel încât semnele unor posibile efecte toxice să poată fi detectate și

evaluate cu o întârziere minimă.

Pacienții trebuie informați cu privire la beneficiile și riscurile posibile (inclusiv semnele precoce și

simptomele toxicității) asociate terapiei cu metotrexat. În plus, aceștia trebuie să fie informați cu

privire la necesitatea de a se adresa imediat medicului dacă apar simptome de intoxicație și cu privire

la monitorizarea ulterioară necesară a simptomelor de intoxicație (inclusiv testele de laborator).

Oprirea administrării metotrexatului nu duce întotdeauna la remisie completă a reacțiilor adverse.

Tratamentul cu metotrexat necesită determinarea concentrației plasmatice de metotrexat. Dozele care

depășesc 20 mg/săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia

măduvei osoase.

Metotrexatul este eliminat lent din acumulările patologice de lichid de la nivelul cavităților

corporale („spațiul al treilea”), cum sunt ascita sau efuziunea pleurală, ceea ce duce la prelungirea

timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și la toxicitate neașteptată.

Aceste acumulări de lichide trebuie eliminate înainte de terapia cu metotrexat, dacă este posibil, prin

puncție.

Tulburări gastro-intestinale

Dacă apar stomatită ulcerativă sau diaree, hematemeză, scaun de culoare neagră sau sânge în

scaun, terapia trebuie întreruptă, deoarece, în caz contrar, pot apărea enterită hemoragică și decese

cauzate de perforația intestinală.

Sistem vascular și limfatic

Metotrexatul poate suprima hematopoieza, cauzând anemie, anemie aplastică, pancitopenie,

leucopenie, neutropenie și/sau trombocitopenie.

Primele semne pentru aceste complicații care pun viața în pericol pot fi: febră, durere în gât, ulcerații

ale mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei, epuizare masivă, epistaxis și dermatoragie.

În tratamentul bolilor neoplazice, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai dacă beneficiul

posibil depășește riscul de mielosupresie severă.

În special în timpul terapiei pe termen lung la pacienții geriatrici, a fost raportată anemia

megaloblastică.

După tratamentul cu medicamente cu mielotoxicitate cumulativă, precum și după iradiere,

inclusiv la nivelul măduvei osoase, se va lua în considerare rezerva de măduvă osoasă afectată. Acest

lucru poate duce la o sensibilitate crescută a măduvei osoase față de tratamentul cu metotrexat, cu

supresia crescută a sistemului hematopoietic.

În timpul terapiei pe termen lung cu metotrexat, trebuie efectuate biopsii de măduvă osoasă, dacă este

necesar.

În cazul leucemiei limfatice acute, metotrexatul poate provoca durere în zona abdominală superioară

stângă (inflamație a capsulei splenice, din cauza distrugerii celulelor leucemice).

Funcție hepatică

Din cauza efectului hepatotoxic potențial, se recomandă să nu se administreze concomitent alte

medicamente hepatotoxice sau medicamente considerate a fi hepatotoxice și abstinență de la consumul

de alcool, respectiv reducerea la minimum a consumului de alcool în timpul terapiei cu metotrexat.

Metotrexatul poate determina un risc potențial de hepatită acută și hepatotoxicitate cronică cu

potențial letal (fibroză și ciroză), însă acest risc apare, de obicei, numai după o utilizare prelungită. Se

observă frecvent creșteri acute ale valorilor enzimelor hepatice. Acestea sunt, de obicei, tranzitorii și

asimptomatice și nu sunt semne de afectare hepatică ulterioară.

Metotrexatul a determinat reactivarea infecțiilor cu hepatită B și exacerbarea infecției cu hepatită

C, în unele cazuri cu rezultat letal. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea

tratamentului cu metotrexat. Pentru a evalua boala hepatică pre-existentă la pacienții cu antecedente de

hepatită B sau C, trebuie să fie efectuate teste clinice și de laborator. În funcție de rezultatul acestor

teste, tratamentul cu metotrexat poate să nu fie adecvat pentru unii pacienți.

În plus, în prezența unei infecții cronice inactive, cum sunt herpes zoster sau tuberculoză, este necesară

o atenție specială din cauza unei posibile activări.

În general, este necesară o atenție specială la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece

în timpul terapiei cu metotrexat au apărut cazuri izolate de ciroză hepatică, fără creștere intermitentă a

valorilor transaminazelor.

Funcție renală

La pacienții cu insuficiență renală, administrarea de metotrexat trebuie realizată cu precauție și în

doze mici, din cauza eliminării întârziate a metotrexatului la acești pacienți (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu metotrexat poate determina deteriorarea funcției renale, cu o creștere a anumitor valori

de laborator (creatinină, uree, acid uric seric), care poate duce la insuficiență renală acută, asociată

cu oligurie/anurie. Acest lucru poate fi atribuit precipitării metotrexatului și metaboliților săi în tubii

uriniferi.

Tulburările care duc la deshidratare, cum sunt emeză, diaree, stomatită, pot crește toxicitatea

metotrexatului, din cauza concentrațiilor plasmatice crescute ale medicamentului. În aceste cazuri,

trebuie inițiată terapie de susținere și utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă până când simptomele

încetează.

Sistem nervos

Leucoencefalopatia cronică a apărut la pacienții cărora li se administrează tratament repetat cu doze

mari de metotrexat, împreună cu terapia de salvare cu folinat de calciu, fără iradiere craniană

prealabilă. Există raportări de leucoencefalopatie la pacienții la care s-a administrat oral metotrexat.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu

metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP

poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu

debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Funcție pulmonară

Este necesară precauție specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.

Complicații pulmonare, pleurezie, alveolită sau pneumonie, cu simptome precum tuse uscată,

febră, stare generală de rău, tuse, durere toracică, dispnee, hipoxemie și infiltrate observate pe

radiografia toracică sau pneumonie nespecifică, care apar în timpul tratamentului cu metotrexat, pot fi

semne ale unei afecțiuni potențial periculoase, cu un posibil rezultat letal. Biopsiile pulmonare au

furnizat diferite constatări (de exemplu, edem interstițial, infiltrate mononucleare sau granulome, fără

cazeificare). În caz de suspiciune a acestor complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt

imediat și este necesară o investigație amănunțită, care să excludă infecțiile și tumorile. Afecțiunile

pulmonare induse de metotrexat pot să apară în orice moment al tratamentului, nu sunt întotdeauna

complet reversibile și au fost raportate la doze mici de 7,5 mg/săptămână.

În plus, hemoragia pulmonară alveolară a fost raportată la administrarea metotrexatului în indicații

reumatologice sau corelate cu acestea. Acest eveniment poate fi, de asemenea, asociat cu vasculită și

alte comorbidități. Investigațiile prompte trebuie luate în considerare atunci când este suspectată

hemoragie pulmonară alveolară pentru a confirma diagnosticul.

Piele și țesut subcutanat

Reacțiile cutanate grave, uneori letale, cum sunt sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică

toxică (sindromul Lyell), au fost raportate după administrarea unică sau continuă a metotrexatului.

Leziunile psoriazice pot fi exacerbate din cauza radiațiilor UV în timpul tratamentului concomitent cu

metotrexat. Dermatita și arsurile solare cauzate de radiații pot să reapară în timpul utilizării

metotrexatului (așa-numitele reacții de „recall”).

Sistem imunitar

Infecțiile cu microorganisme oportuniste, cu potențial letal, inclusiv pneumonia cu Pneumocystis

jirovecii, pot apărea în timpul tratamentului cu metotrexat. La pacienții care prezintă simptome

pulmonare, trebuie luată în considerare și posibilitatea apariției pneumoniei cu Pneumocystis

jirovecii.

Din cauza efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate să afecteze răspunsul la

vaccinări și interferează cu rezultatele testelor imunologice (proceduri pentru evaluarea reacției

imune).

Vaccinările în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi ineficiente.

Din cauza riscului crescut de infecție, vaccinurile care conțin virusuri vii nu trebuie utilizate în

timpul tratamentului cu metotrexat.

Neoplazii

La pacienții cu tumori cu creștere rapidă, metotrexatul, similar altor medicamente citostatice, poate

induce un sindrom de liză tumorală. Măsurile farmacologice și de susținere adecvate pot preveni sau

reduce aceste complicații.

Apariția limfoamelor maligne a fost raportată, mai puțin frecvent, în timpul utilizării metotrexatului

în doze reduse; acestea s-au diminuat în unele cazuri, după ce terapia cu metotrexat a fost întreruptă.

Dacă apar limfoame, tratamentul cu metotrexat trebuie oprit și numai dacă limfomul nu dispare,

trebuie inițiată o terapie adecvată. Într-un studiu mai recent, nu a putut fi detectată o incidență crescută

a limfoamelor în timpul tratamentului cu metotrexat.

Afecțiuni musculo-scheletice, ale țesutului conjunctiv și ale sistemului osos

În timpul utilizării metotrexatului, radioterapia poate crește riscul de apariție a necrozei țesutului

moale sau a țesutului osos.

Suplimentare cu acid folic

Deficitul de folat poate crește toxicitatea metotrexatului (vezi pct. 4.5).

Utilizarea acidului folic sau a acidului folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptome

gastrointestinale, stomatită, alopecie și creștere a valorilor enzimelor hepatice).

Înainte de a lua preparate cu acid folic, este recomandabil să se verifice concentrația plasmatică de

vitamină B , deoarece aportul de acid folic poate masca deficitul de vitamina B , mai ales la adulți cu

12 12

vârsta de peste 50 ani.

Examinări recomandate și măsuri de siguranță

Următoarele investigații trebuie efectuate înainte de terapie:

• hemoleucograma completă cu formula leucocitară,
• enzime hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP),
• bilirubinemie,
• albumină serică,
• test de retenție renală (dacă este necesar, cu clearance-ul creatininei),
• serologie hepatită (A, B, C),
• dacă este necesar, excluderea tuberculozei, precum și radiografie toracică.

Testele funcției pulmonare pot fi benefice dacă este suspectată o boală pulmonară (de exemplu,

pneumonie interstițială) sau dacă există valori de referință relevante de la prima examinare.

Este necesară monitorizarea concentrației plasmatice a metotrexatului, în funcție de doză sau

protocolul de tratament utilizat, în special în timpul și după tratamentul cu metotrexat în doze mari

(vezi, de asemenea, pct. 4.9). Prin ajustarea dozei de metotrexat și punerea în aplicare a măsurilor

adecvate, toxicitatea și mortalitatea asociate tratamentului cu metotrexat pot fi reduse semnificativ.

Pacienții care au efuziuni pleurale, ascită, ocluzie la nivelul tractului gastro-intestinal, cei tratați

anterior cu cisplatină, cei cu deshidratare, pH urinar redus sau cu insuficiență renală prezintă, cu

precădere, un risc de a dezvolta concentrații plasmatice mari de metotrexat sau întârzieri ale scăderii

concentrațiilor plasmatice de metotrexat; acestea trebuie să fie strict monitorizate. Unii pacienți pot

prezenta, de asemenea, eliminare întârziată a metotrexatului, chiar și fără motivele enumerate mai sus.

Este important să se identifice acești pacienți în decurs de 48 ore de la începerea tratamentului,

deoarece, în caz contrar, toxicitatea asociată metotrexatului poate fi ireversibilă.

În timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie monitorizată continuu hemoleucograma, inclusiv

numărul de trombocite și leucocite (zilnic, până la o dată pe săptămână).

Înainte de începerea unei terapii asociate, incluzând metotrexat în doză mare, numărul leucocitelor și

trombocitelor trebuie să fie peste valorile minime prevăzute în protocolul de tratament relevant

(leucocite de la 1000 la 1500/μl, trombocite de la 50000 la 100000/μl).

Numărul minim de leucocite circulante, neutrofile și trombocite apare, de obicei, între 5 și 13 zile după

o administrare i.v. a metotrexatului (cu recuperare între 14 și 28 zile). Leucocitele și neutrofilele pot

prezenta ocazional două momente de scădere, prima aparând la 4-7 zile și o a doua la 12-21 zile,

urmată de revenire.

Trebuie efectuate, la intervale regulate, teste ale funcțiilor hepatică și renală, precum și sumar de

urină.

Tratamentul nu trebuie inițiat sau trebuie întrerupt dacă sunt prezente sau apar rezultate anormale

persistente sau semnificative ale testelor funcționale hepatice, ale altor investigații neinvazive privind

fibroza hepatică sau ale biopsiei hepatice.

La pacienți au fost raportate creșteri temporare ale transaminazelor de două sau de trei ori față de limita

superioară a valorilor normale, cu o frecvență de 13-20%. Creșteri constante ale enzimelor hepatice și/sau

scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicității severe. În cazul unei creșteri

persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar

întreruperea tratamentului.

Este posibil ca modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică să nu fie precedate de

rezultate anormale ale testelor funcționale hepatice. Există situații, în caz de ciroză, când valorile

serice ale transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute în vedere metodele de

diagnosticare neinvazive pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar față de testele

funcționale hepatice. Biopsia hepatică trebuie avută în vedere de la caz la caz, luând în considerare

comorbiditățile pacientului, antecedentele medicale și riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc pentru

hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistența creșterii

enzimelor hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni

hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la

medicamente sau substanțe chimice hepatotoxice, precum și tratamentul cu metotrexat pe o perioadă

mare de timp.

Nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat

decât dacă este în mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Trebuie efectuată o monitorizare atentă a enzimelor hepatice la pacienții care utilizează concomitent

alte medicamente hepatotoxice.

Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în

cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poate dezvolta fără nicio

creștere a valorilor transaminazelor.

Monitorizarea creatininei, ureei și electroliților este recomandată în zilele 2 și 3, pentru a

diagnostica într-un stadiu incipient o tulburare iminentă de excreție a metotrexatului.

Dacă există dovezi de afectare a funcției renale (de exemplu, reacții adverse marcante ale terapiei

anterioare cu metotrexat sau obstrucție urinară), trebuie determinat clearance-ul creatininei.

Dacă valorile creatininei sunt crescute, doza trebuie redusă; în cazul unor valori serice ale creatininei

>2 mg/dl, nu trebuie inițiată terapia cu metotrexat. În cazul funcției renale la limită (de exemplu, la

vârsta mai înaintată), monitorizarea trebuie să fie atentă. Acest lucru se aplică în special atunci când se

administrează concomitent medicamente care pot afecta excreția metotrexatului, pot provoca

nefrotoxicitate (de exemplu, antiinflamatoare nesteroidiene) sau pot duce la tulburări hematopoietice.

Cavitatea bucală și faringele trebuie inspectate zilnic pentru a depista modificări ale mucoaselor.

Monitorizarea deosebit de strictă a pacientului este necesară în caz de radioterapie intensivă

anterioară, stare generală precară, precum și la vârsta mică sau înaintată.

Verificări mai frecvente pot fi necesare la inițierea tratamentului, la modificarea dozei sau în timpul

episoadelor cu risc crescut de creștere a concentrațiilor plasmatice de metotrexat (de exemplu,

deshidratare, afectare a funcției renale, administrare asociată sau concomitentă de medicamente, cum

sunt antiinflamatoarele nesteroidiene).

Fertilitate

S-a raportat că metotrexatul determină tulburări de fertilitate, oligospermie, disfuncție menstruală și

amenoree la om, în timpul tratamentului și pentru o perioadă scurtă de timp după întreruperea

tratamentului, afectând spermatogeneza și ovogeneza în timpul perioadei de administrare – efecte care

par să fie reversibile la întreruperea tratamentului.

Teratogenicitate – risc de toxicitate asupra funcție de reproducere

Metotrexatul cauzează embriotoxicitate, avort și malformații congenitale la om. Prin urmare, efectele

posibile asupra reproducerii, pierderea sarcinii și malformațiile congenitale trebuie discutate cu

pacientele aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.6). În indicațiile non-oncologice, absența sarcinii trebuie

confirmată înainte de utilizarea Metotrexat Sandoz 2,5 g mg comprimate. Dacă sunt tratate femei

aflate la o vârstă sexuală matură, trebuie utilizate măsuri de contracepție eficiente în timpul

tratamentului și timp de cel puțin șase luni după tratament.

Pentru recomandări privind contracepția la bărbați, vezi pct. 4.6.

Utilizare la copii și adolescenți

În tratamentul copiilor trebuie acordată o atenție specială atunci când se utilizează metotrexat.

Tratamentul trebuie să se ghideze după protocoalele de tratament dezvoltate special pentru copii.

Utilizarea la pacienții vârstnici

O atenție specială este necesară și la pacienții cu vârstă înaintată. Pacienții trebuie examinați la

intervale scurte de timp pentru a detecta precoce semnele de toxicitate.

Farmacologia clinică a metotrexatului la vârstnici nu a fost încă investigată complet. Doza de

metotrexat trebuie ajustată pe baza funcțiilor hepatică și renală reduse din cauza vârstei înaintate.

Protocoalele de tratament parțial modificate, de exemplu, pentru tratamentul ALL, au fost dezvoltate

pentru pacienții cu vârsta înaintată (începând cu vârsta de 55 ani).

Metotrexat Sandoz 2,5 mg comprimate conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de

intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia

acest medicament.

Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de administrarea Metotrexat 2,5 mg comprimate.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente cu

metotrexat.

Colestiramina poate crește eliminarea non-renală a metotrexatului, din cauza întreruperii circulației

enterohepatice.

Administrarea concomitentă a concentratelor eritrocitare și a metotrexatului necesită o monitorizare

specială a pacienților, deoarece poate apărea o toxicitate crescută, din cauza concentrațiilor plasmatice

mari, pe perioade prelungite de timp ale metotrexatului.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor care cauzează deficit de folat (de exemplu, sulfonamide,

trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la creșterea toxicității metotrexatului. Prin urmare, este

necesară o atenție specială și în caz de deficit de acid folic deja existent.

Pe de altă parte, administrarea concomitentă a medicamentelor care conțin acid folic, precum și

preparatele de vitamine care conțin acid folic sau derivații lor pot afecta eficacitatea

metotrexatului.

Hepatotoxicitatea metotrexatului poate fi crescută în timpul consumului regulat de alcool sau al

administrării altor medicamente hepatotoxice, de exemplu azatioprină, leflunomidă, retinoizi,

sulfasalazină. Pacienții care utilizează concomitent medicamente hepatotoxice trebuie să fie

monitorizați îndeaproape. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat.

În cazuri izolate, corticosteroizii administrați în asociere cu metotrexat au dus la herpes zoster

diseminat la pacienții cu herpes zoster sau nevralgie post-herpetică.

Utilizarea concomitentă a metotrexatului cu leflunomidă poate crește riscul de pancitopenie.

Utilizarea concomitentă a mercaptopurinei și metotrexatului poate crește concentrația plasmatică a

mercaptopurinei, astfel încât ajustarea dozei poate fi necesară în timpul utilizării concomitente.

Într-un studiu la animale, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul

salicilic, au dus la o reducere a secreției tubulare de metotrexat și, astfel, la o creștere a toxicității sale,

din cauza creșterii concentrației plasmatice de metotrexat. Prin urmare, se recomandă prundență în

cazul administrării AINS în asociere cu metotrexat.

Cu toate acestea, în studiile clinice, în cazul în care AINS și acidul salicilic au fost administrate ca

medicație concomitentă la pacienții cu poliartrită reumatoidă, nu a fost observată nicio creștere a

incidenței reacțiilor adverse. Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi

continuat în timpul terapiei cu metotrexat în doze mici, dar numai sub supraveghere medicală atentă.

Reacții adverse grave, inclusiv deces, suprimarea măduvei osoase neașteptat de puternică, anemia

aplastică și toxicitatea gastrointestinală, au fost raportate în asociere cu utilizarea concomitentă a

AINS și metotrexat, în special în doză mare.

În prezența factorilor de risc, de exemplu, funcție renală la limită, nu se recomandă utilizarea

concomitentă a AINS și a metotrexatului.

Utilizarea concomitentă a metotrexatului și a terapeuticelor de bază (de exemplu, compuși de aur,

penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină) nu a fost studiată și nu poate

fi exclusă o creștere a efectelor toxice ale metotrexatului.

Utilizarea concomitentă a metotrexatului cu sulfasalazină poate spori efectul metotrexatului, deoarece

sulfasalazina provoacă inhibarea sintezei acidului folic. Aceasta poate duce la un risc crescut de

reacții adverse, deși acest lucru a fost observat numai în cazuri singulare, în cadrul mai multor studii.

Antibioticele cu administrare orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele cu

spectru larg non-absorbabile, pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot interfera cu

circulația enterohepatică, din cauza inhibării florei intestinale sau suprimării metabolismului bacterian.

Penicilinele și sulfonamidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului în cazuri izolate, astfel

încât pot apărea concentrații plasmatice crescute de metotrexat, cu toxicitate hematologică și

gastrointestinală simultană.

Secreția tubulară renală este redusă de ciprofloxacină; utilizarea metotrexatului concomitent cu acest

medicament trebuie monitorizată cu atenție.

Pirimetamina sau cotrimoxazolul utilizate concomitent cu metotrexat pot provoca pancitopenie, cel

mai probabil prin inhibarea suplimentară a reductazei acidului dihidrofolic, din cauza asocierii dintre

aceste substanțe și metotrexat (pentru interacțiunile dintre sulfonamide și metotrexat, vezi mai sus).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol)

poate duce la eliminarea renală întârziată sau inhibată a metotrexatului și, astfel, la creșterea

concentrației plasmatice de metotrexat, cu semne clinice și simptome de toxicitate asociate

metotrexatului. Este necesară prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, concentrațiile plasmatice de teofilină

trebuie monitorizate, atunci când aceasta se utilizează concomitent cu metotrexat.

Următoarele medicamente pot crește biodisponibilitatea metotrexatului (creșterea indirectă a dozei) și

îi pot crește toxicitatea, din cauza deplasării metotrexatului de la nivelul proteinelor plasmatice:

derivate de amidopirină, acid para-aminobenzoic, barbiturice, doxorubicină, contraceptive orale,

fenilbutazonă, fenitoină, probenecid, salicilați, sulfonamide, tetracicline, tranchilizante, sulfoniluree,

peniciline, pristinamicină și cloramfenicol. Prin urmare, utilizarea concomitentă cu metotrexat trebuie

monitorizată cu atenție.

Următoarele medicamente pot provoca o reducere a secreției tubulare și, în consecință, o toxicitate

crescută a metotrexatului, în special la administrarea în doze mici: acid para-aminohipuric,

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid, salicilați, sulfonamide și alți acizi organici

slabi. Prin urmare, utilizarea concomitentă cu metotrexat trebuie monitorizată cu atenție.

În timpul (pre)tratamentului cu medicamente care prezintă posibile reacții adverse asupra

măduvei osoase (de exemplu, derivați de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină,

sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, citostatice), trebuie luată în considerare posibilitatea

apariției unor tulburări hematopoietice marcante cauzate de tratamentul cu metotrexat.

În administrarea concomitentă de triamteren și metotrexat au fost raportate supresia măduvei osoase

și valori scăzute ale folatului.

În timpul tratamentului cu metotrexat, nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii

(vezi pct. 4.4).

S-a raportat că administrarea concomitentă a levetiracetamului cu metotrexat scade clearance-ul

metotrexatului, rezultând o concentrație plasmatică crescută/eliminare prelungită de metotrexat, până

la valori potențial toxice. Concentrațiile plasmatice ale metotrexatului și levetiracetamului trebuie

monitorizate cu atenție la pacienții tratați concomitent cu cele două medicamente.

Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului,

generând o toxicitate crescută, cum sunt mielosupresie și stomatită severă, imprevizibilă și, în cazul

administrării intratecale, neurotoxicitate crescută severă și imprevizibilă. Deși acest efect poate fi

redus prin administrarea de folinat de calciu, trebuie evitată utilizarea concomitentă a oxidului de azot

și a metotrexatului.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina:

Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă

sarcina apare în timpul tratamentului cu metotrexat și până la șase luni după oprirea acestuia, trebuie

să se facă recomandări medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra copilului, asociate cu

tratamentul și trebuie efectuate examinări ecografice pentru a confirma dezvoltarea fetală normală. În

studiile la animale, metotrexatul a demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, în special în

primul trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; s-a raportat că

provoacă moarte fetală, avorturi și/sau malformații congenitale (de exemplu, malformații

craniofaciale, malformații cardiovasculare, malformații ale sistemului nervos central și extremităților).

Metotrexatul este un agent teratogen puternic la om, cu un risc crescut de avorturi spontane, restricții

de creștere intrauterină și malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii.

• Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% dintre femeile gravide expuse la tratament cu

metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână), în comparație cu o rată de 22,5%

raportată la pacientele cu aceleași afecțiuni, tratate cu alte medicamente din aceeași clasă ca

metotrexat.

• Malformațiile congenitale majore la naștere au apărut la 6,6% dintre nașteri la femeile gravide

expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu aproximativ 4% dintre

nașterile raportate la pacientele tratate cu alte medicamente din aceeași clasă ca metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii la doze mai mari

de 30 mg/săptămână, dar se așteaptă rate mai mari de avorturi spontane și malformații congenitale, în

special pentru dozele utilizate în mod obișnuit în indicațiile oncologice.

Când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt înainte de concepție, au fost raportate sarcini normale.

Atunci când este utilizat în indicațiile oncologice, metotrexatul nu trebuie administrat în timpul

sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. În fiecare caz în parte, beneficiul tratamentului

trebuie evaluat în raport cu riscul posibil pentru făt. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii

sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia metotrexat, aceasta trebuie informată cu privire la

riscul potențial pentru făt.

Femeile cu potențial fertil / contracepție la femei

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat și trebuie utilizate metode

eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct.

4.4). Înainte de inițierea tratamentului, femeile cu potențial fertil trebuie să fie informate cu privire la

riscul de malformații congenitale asociate cu metotrexat și posibilitatea existenței unei sarcini trebuie

exclusă prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele

de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice situație în care nu

s-a folosit contracepția). Pacientele cu potențial fertil trebuie să fie consiliate în ceea ce privește

prevenirea și planificarea sarcinii.

Contracepție la bărbați

Nu se știe dacă metotrexatul este prezent în materialul seminal. S-a demonstrat că metotrexatul este

genotoxic în studiile la animale, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu

poate fi complet exclus.

Datele clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan, ca urmare a

expunerii paterne la metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari,

nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații congenitale sau avort spontan ca

urmare a expunerii paterne.

Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin activi sexual sau partenerelor lor li se recomandă

să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel

puțin 3 luni după încetarea administrării metotrexatului. Bărbații nu trebuie să doneze material seminal

în timpul tratamentului sau timp de 3 luni după întreruperea terapiei cu metotrexat.

Alăptarea:

Deoarece metotrexatul trece în laptele matern și poate provoca toxicitate la sugarii alăptați, alăptarea

este contraindicată în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Dacă se ia în considerare utilizarea în timpul

alăptării, alăptarea trebuie oprită înainte de începerea tratamentului.

Fertilitatea:

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că

metotrexatul provoacă oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor aceste

efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului. În indicațiile oncologice, femeile care

intenționează să rămână gravide sunt sfătuite să se adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă

este posibil, înainte de tratament, iar bărbații trebuie să solicite sfaturi cu privire la posibilitatea de

stocare a spermei înainte de începerea tratamentului, deoarece metotrexatul poate fi genotoxic la doze

mai mari (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Deoarece în timpul utilizării metotrexatului pot apărea reacții adverse la nivelul sistemului nervos

central, cum sunt oboseala și amețelile, capacitatea de a conduce vehicule și/sau de a folosi utilaje

poate fi afectată, în cazuri izolate. Acest lucru se aplică într-o măsură mai mare în combinație cu

consumul de alcool.

4.8 Reacții adverse

Apariția și severitatea reacțiilor adverse depind de doză, modul și durata administrării metotrexatului.

Cu toate acestea, deoarece reacțiile adverse severe pot apărea chiar și la doze mai mici, în orice

moment, este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienții în mod regulat, la intervale scurte.

Cele mai multe reacții adverse sunt reversibile, dacă sunt identificate precoce.

Cu toate acestea, unele dintre reacțiile adverse grave enumerate mai jos pot duce la moarte subită în

cazuri foarte rare.

Dacă apar reacții adverse, în funcție de severitatea și intensitatea acestora, doza trebuie redusă sau

tratamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Dacă se reia

tratamentul cu metotrexat, administrarea trebuie continuată cu precauție, cu o evaluare atentă a

necesităţii tratamentului și cu vigilență crescută pentru posibila reapariție a toxicității.

Mielosupresia și mucozita sunt, de obicei, efectele toxice care impun limitarea dozei. Severitatea lor

depinde de doză, modul și durata de utilizare a metotrexatului. Mucozita apare la aproximativ 3-7 zile

după utilizarea metotrexatului, leucopenia și trombocitopenia apar la 5-13 zile după utilizarea

metotrexatului.

Mielosupresia și mucozita sunt, în general, reversibile în decurs de 14 zile la pacienții cu mecanisme

de eliminare neperturbate.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt trombocitopenie, leucopenie, cefalee, vertij, tuse,

pierdere a apetitului alimentar, diaree, dureri abdominale, greață, vărsături, stomatită ulcerativă (în

special în primele 24-48 ore după administrarea metotrexatului), creștere a valorilor enzimelor

hepatice și a bilirubinemiei, alopecie, clearance redus al creatininei, oboseală și stare generală de rău.

Stomatita ulcerativă este, de obicei, primul semn de toxicitate.

Frecvențele din acest tabel sunt definite, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10),

frecvente (≥1/100 și <1>

foarte rare (<1>

Detalii suplimentare sunt prezentate în tabelul de mai jos.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravității.

Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență

frecvente frecvente necunoscută

Infecții Herpes Infecții cu Sepsis; Hepatită Pneumonie;

și zoster microorganisme (inclusiv herpetică (herpes r eactivare a

infestări oportuniste, sepsis letal) Simplex); infecției cu

care pot infecții virusul

să fie letale criptococice, hepatitei B;

histoplasmozice, exacerbare a

infecție cu infecției cu

citomegalovirus, virusul

inclusiv hepatitei C

pneumonie;

herpes

simplex

diseminat,

nocardioză;

pneumonie cu

Pneumocystis

jirovecii

*

Tumori Limfom malign*

benigne,

maligne şi

nespecificate

(incluzând

chisturi şi

polipi)

Tulburări TrombocitopeniAnemie; Anemie Anemie

hematologice e; pancitopenie; megalo- aplastică;

şi limfatice* leucopenie mielosupresie blastică eozinofilie;

; neutropenie,

agranulocitoz limfadenopatie

ă; (parțial

reversibilă);

tulburări

limfo-

proliferative

(vezi

«descrierea»

mai jos)

(parțial

reversibile);

Tulburări ale Reacții alergice Hipogama-

sistemului până la șoc globulinemie

imunitar* anafilactic;

imunosupresie

Tulburări Diabet zaharat

metabolice și

de nutriție

Tulburări Depresie Fluctuații

psihice ale

dispoziției;

tulburări

tranzitorii

de percepție

Tulburări ale Cefalee, Somnolență, Hemipareză; Pareză; Miastenie Neurotoxicita

sistemului vertij parestezie confuzie tulburări de și durere, la te;

nervos vorbire nivelul arahnoidită;

inclusiv extremităților; paraplegie;

disartrie disgeuzie stupoare,

și afazie; (gust metalic); ataxie,

leucoence- meningită demență;

falopatie aseptică acută; creștere a

meningism presiunii

(paralizie, lichidului

vărsături); cefalorahidian

sindrom de nerv

cranian;

parestezie/

hipoestezie

Tulburări Conjunctivită Afectare a Edem

oculare vederii periorbital;

(parțial blefarită;

severă); epiforă;

tromboză fotofobie;

severă a orbire

venei tranzitorie;

retiniene pierdere a vederii

Tulburări Pericardită;

cardiace efuziune

pericardică,

tamponadă

pericardică

Tulburări Vasculită; Hipotensiun

vasculare vasculită alergică e arterială;

evenimente

tromboemb

olice

(inclusiv

tromboză

arterială,

tromboză

cerebrală,

tromboflebit

ă, tromboză

venoasă

profundă)

Tulburări Tuse Complicație Fibroză Faringită; Boala pulmonară Hemoragie

respiratorii, pulmonară pulmonară; stop interstițială pulmonară

toracice şi cauzată de efuziune pleurală r espirator; cronică ; alveolară**,

mediastinale* alveolita embolie Reacții similare dureri

interstițială pulmonară astmului bronșic, t oracice,

/pneumonită cu tuse, hipoxie

și decese dispnee și

asociate constatări

(indiferent patologice

de doză și în cadrul testelor

durata de pulmonare

tratament funcționale

cu

metotrexat).

Tulburări Pierdere a Ulcere gastro- Enterită; Hematemeză Peritonită

gastro- apetitului intestinale și gingivită; neinfecțioasă;

intestinale* alimentar; hemoragii; melenă; perforație

diaree pancreatită intestinală;

(în special glosită

în

primele 24-48

ore după

administrarea

metotrexatului);

durere

abdominală;

greață;

vărsături;

stomatită

ulcerativă

(în special

în

primele 24-48

ore după

administrarea

metotrexatului).

Tulburări Creștere a Hepatotoxicitate; Hepatită Necroză hepatică

hepato- valorilor hepatosteatoză; acută acută; degenerare

biliare* enzimelor fibroză hepatică hepatică acută;

hepatice (ALAT cronică și ciroză; insuficiență

[GPT], ASAT scădere a valorii hepatică

[GOT], albuminei serice

fosfatază

alcalină și

bilirubină).

Afecţiuni Alopecie Exantem; Sindrom Stevens Acnee; Furunculoză; Reacție la

cutanate şi ale eritem; -Johnson*, peteșii; Telangiectazie; medicamente

ţesutului prurit; necroliză echimoze; paronichie acută cu

subcutanat* fotosensibilitaepidermică eritem eozinofilie

te; ulcerație toxică polimorf; și simptome

cutanată (sindromul erupții sistemice

Lyell)* cutanate (DRESS);

ca eritematoase Dermatită;

fenomene toxice ; exfoliere

severe; hiperpigmen cutanată/

erupții cutanate tare a dermatită

herpetiforme; unghiilor, exfoliativă

urticarie; onicoliză

hiperpigmentare

a pielii;

noduli;

vindecare

afectată a rănilor

Tulburări Artralgie; Fractură de Osteonecroză

musculo- Mialgie; stres mandibulară

scheletice şi osteoporoză (secundară

ale ţesutului tulburărilor

conjunctiv limfoprolifera

tive)

Tulburări Hipocreatinine Nefropatie; Hiperurice Hematurie;

renale și mie insuficiență mie; proteinurie

urinare* renală; hiperuremie

cistită cu și hiper-

ulcerații creatininemi

(posibil e;

cu azotemie

hematurie);

tulburare de

micturiție,

disurie;

oligurie;

anurie

Condiţii în Malformații Avort Moarte fetală

legătură cu congenitale

sarcina,

perioada

puerperală şi

perinatală

Tulburări ale Inflamație și Oligospermi O vogeneză/ Disfuncție

aparatului ulcerație e tranzitorie; spermatogeneză urogenitală

genital şi vaginală tulburări afectată*;

sânului menstruale infertilitate*;

tranzitorii tulburări ale

ciclului

menstrual;

pierderea

libidoului;

impotență;

secreții vaginale;

ginecomast

ie

Tulburări Oboseală, Pirexie Frisoane,

generale şi la stare generală edem

nivelul locului de rău

de

administrare

*Pentru informații privind reacțiile adverse grave, vezi pct. 4.4

**(a fost raportat pentru metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Au fost raportate cazuri de supradozaj, uneori letale, din cauza administrării greșite, zilnice, în loc de

administrarea orală săptămânală de metotrexat. În aceste cazuri, simptomele care au fost frecvent

raportate sunt reacții hematologice și gastro-intestinale.

De exemplu, au apărut leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, mielosupresie,

mucozită, stomatită, ulcere în cavitatea orală, greață, vărsături, precum și ulcerații gastro-intestinale și

hemoragii. În unele cazuri, nu au existat semne de intoxicare.

Există, de asemenea, rapoarte privind decese ca urmare a supradozajului. În aceste cazuri, au fost

raportate și sepsis, șoc septic, insuficiență renală și anemie aplastică.

Măsuri terapeutice în caz de supradozaj

Folinatul de calciu este disponibil ca antidot specific, pentru a preveni și trata reacțiile adverse toxice

ale metotrexatului.

În cazul unei scăderi a numărului leucocitelor după administrarea unei doze mici de metotrexat, se pot

injecta imediat, i.v. sau i.m. 6-12 mg folinat de calciu, cu administrare repetată a aceleiași doze (de cel

puțin 4 ori), la intervale de 3-6 ore.

Eficacitatea folinatului de calciu scade odată cu creșterea intervalului dintre administrarea

metotrexatului și administrarea folinatului de calciu. Pentru a determina doza și durata optimă pentru

administrarea folinatului de calciu, este necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice de

metotrexat.

În cazul unui supradozaj masiv, poate fi necesară hidratarea și alcanalizarea urinei, pentru a evita

precipitarea metotrexatului și/sau a metaboliților acestuia în tubulii renali.

Dacă intoxicația este cauzată de o eliminare considerabil întârziată (concentrații plasmatice crescute de

metotrexat), de exemplu ca urmare a insuficienței renale acute, se pot lua în considerare hemodializa

și/sau hemoperfuzia.

O eliminare eficientă a metotrexatului a fost realizată printr-o hemodializă cu un dispozitiv de dializă

cu flux ridicat. Nici hemodializa standard, nici dializa peritoneală nu au dus la o eliminare

îmbunătățită a metotrexatului.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită idiopatică juvenilă poliarticulară, artrită psoriazică sau

psoriazis vulgaris, administrarea de acid folic sau acid folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului

(simptomele gastrointestinale, inflamația mucoasei orale, căderea părului și creșterea valorilor

enzimelor hepatice), vezi pct. 4.5. Înainte de a utiliza produse care conțin acid folic, se recomandă

monitorizarea concentrațiilor plasmatice de vitamină B , deoarece acidul folic poate masca un deficit

existent de vitamina B , în special la adulții cu vârsta peste 50 de ani.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresoare, cod ATC: L04AX03

Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliți, acid folic și analogi, cod ATC: L01BA01

Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care aparține clasei de agenți citotoxici cunoscuți sub

numele de antimetaboliți. Acesta acționează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat

reductază și, astfel, inhibă sinteza ADN. Nu s-a clarificat încă dacă eficacitatea metotrexatului, în

tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice și poliartritei cronice, este determinată de efectul

antiinflamator sau imunosupresor și în ce măsură creșterea indusă de metotrexat a concentrației de

adenozină extracelulară, în zonele afectate de inflamație, contribuie la aceste efecte.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

După administrarea pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. Când se

administrează în doze mici (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafață corporală), metotrexatul are o

biodisponibilitate medie de aproximativ 70%, deși sunt posibile variații interindividuale și

intraindividuale considerabile (25-100%). Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.

Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt

similare. Aproximativ 50% din metotrexat este legat de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în

ţesuturile organismului, pot fi identificate concentrații mari, în special în ficat, rinichi și splină, sub

formă de poliglutamați, care pot persista timp de săptămâni sau luni. Când se administrează în doze

mici, metotrexatul trece în cantități minime în lichidul cefalorahidian; în cazul administrării de doze

mari (300 mg/kg corp) au fost măsurate concentrații între 4 și 7 μg/ml în lichidul cefalorahidian.

Timpul mediu de înjumătățire este de 6-7 ore și prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17

ore). Timpul de înjumătățire poate fi prelungit până la 4 ori față de cel normal la pacienții care prezintă

al treilea spațiu de distribuție (efuziune pleurală, ascită). Aproximativ 10% din metotrexatul

administrat este metabolizat intrahepatic. Metabolitul major este 7-hidroximetotrexat. Excreția are loc,

în principal, în formă nemodificată, în special pe cale renală, prin filtrare glomerulară și secreție activă

în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat și 1-5% din 7- hidroximetotrexat se elimină pe

cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.

În cazul insuficienței renale, eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de

afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

Metotrexatul traversează bariera placentară la șobolani și maimuțe.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate cronică

Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice,

cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.

Potențialul mutagen și cancerigen

În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial

tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi

in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.

Toxicitate asupra funcție de reproducere

S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,

şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate la maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii, care nu sunt

similare cu cele observate la om.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister din PVC-PVDC sigilat cu folie de aluminiu

Ambalaje cu 20, 25, 30, 50 și 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459

București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

14217/2021/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2023