Metotrexat Ebewe 10 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Prospect Metotrexat Ebewe 10 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Producator: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,

Clasa ATC: imunosupresoare, alte imunosupresoare, cod ATC: L04AX03

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11706/2019/01-12 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Metotrexat Ebewe 10 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml soluţie conţine 10 mg metotrexat (sub formă de metotrexat disodic 10,97 mg).

Fiecare seringă preumplută a 0,75 ml conţine 7,5 mg metotrexat.

Fiecare seringă preumplută a 1 ml conţine 10 mg metotrexat.

Fiecare seringă preumplută a 1,5 ml conţine 15 mg metotrexat.

Fiecare seringă preumplută a 2 ml ml conţine 20 mg metotrexat.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare ml soluție injectabilă conține sodiu 0,16 mmol (3,8 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede, de culoare galbenă, lipsită de particule libere.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

• Poliartrită reumatoidă activă, la pacienţi adulţi,
• Forme severe poliartritice ale artritei juvenile idiopatice (AJI) active (copii cu vârstă mai mare

de 3 ani), când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost

inadecvat,

• Forme severe, recalcitrante şi dezabilitante de psoriazis, care nu răspund adecvat la alte forme de

tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii şi artrita psoriazică severă la pacienţii

adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Atenţionări importante referitoare la dozarea metotrexatului:

În tratamentul artritei reumatoide, artritei idiopatice juvenile activă (JIA) și psoriazisului Metotrexat

Ebewe (metotrexat) trebuie utilizat doar o dată pe săptămână. Erorile de dozare în utilizarea

Metotrexat Ebewe (metotrexat) pot duce la reacții adverse grave, inclusiv decesul. Vă rugăm să

citiți foarte atent acest punct al rezumatului caracteristicilor produsului.

Metotrexat Ebewe trebuie prescris numai de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și o

înțelegere completă a riscurilor terapiei cu metotrexat. Metotrexat Ebewe se administrează injectabil, o

dată pe săptămână.

Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metotrexat Ebewe se administrează

numai o dată pe săptămână.

Medicul trebuie să precizeze o anumită zi din săptămână ca „zi pentru injecţie”.

Administrarea de rutină trebuie făcută de personalul medical. Dacă starea clinică permite, în anumite

situaţii, medicul poate decide ca pacientul să-şi autoadministreze medicamentul. În aceste cazuri, este

obligatorie instruirea detaliată a pacientului, efectuată de către medic, în vederea administrării

medicamentului.

Pacienții trebuie informați și instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, în cazul

autoadministrării de metotrexat. Prima injecție cu Metotrexat Ebewe trebuie efectuată sub

supraveghere medicală directă.

Doze la pacienţi cu artrită reumatoidă:

Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea

terapiei, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat, o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat,

fie intramuscular sau intravenos. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de

tolerabilitatea manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu câte 2,5 mg pe

săptămână. Alternativ, se poate utiliza o doză inițială mai mare. Doza medie săptămânală este de 15

mg – 20 mg de metotrexat. Nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care

depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu

supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni.

După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă

eficace de întreţinere posibilă.

Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Doze la copii (> 3 ani) şi adolescenţi cu forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice:

Doza recomandată este 10 – 15 mg /m2 suprafaţă corporală (BSA)/săptămână. În cazurile refractare la

tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală /săptămână.

Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării tratamentului.

Din cauza datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea

parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară.

Pacienţii cu AJI trebuie să se adreseze totdeauna unităţilor de reumatologie specializate în tratamentul

copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată, din cauza datelor insuficiente privind

siguranţa şi eficacitatea administrării la această grupă de pacienţi ( vezi pct. 4.4).

Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică:

Doza inițială recomandată (în raport cu un adult cu greutate corporală medie de 70 kg): Este

recomandată o doză test unică de 2,5-5 mg este pentru evaluarea toxicității.

Dacă parametrii de laborator rămân nemodificați 1 săptămână mai târziu, se va continua cu o doză de

aproximativ 7,5 mg. Doza este crescută treptat (cu creșteri de 5-7,5 mg pe săptămână), în timp ce se

monitorizează parametrii de laborator, până la obținerea unui rezultat optim al tratamentului. În

general, nu trebuie depășită o doză săptămânală de 25 mg metotrexat.

După obținerea rezultatului dorit, doza trebuie redusă treptat, pe cât posibil, până la cea mai mică doză

de întreținere eficientă pentru fiecare pacient individual.

Răspunsul la terapie apare în general după 4-8 săptămâni. După aceea, terapia este continuată sau

întreruptă în funcție de tabloul clinic și modificările parametrilor de laborator.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Metotrexat Ebewe trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală.

În tabelul următor sunt enumerate dozele recomandate pentru pacienții cu insuficiență renală; datorită

variabilității farmacocinetice pronunțate de la o persoana la alta, poate fi necesară o ajustare

suplimentară a dozei.

Clearance-ul creatinine (ml / min) % din doza standard recomandată

> 80 100

~ 60-80 ~ 63-75

<60 Utilizarea unei terapii alternative

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală

hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special indusă de consumul de alcool etilic.

Metotrexatul este contraindicat dacă valorile bilirubinemiei sunt > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).

Vârstnici

Trebuie luată în considerare reducerea dozelor la pacienţii vârstnici din cauza reducerii funcţiilor

hepatice şi renale, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă.

Utilizarea la pacienţi cu al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)

Deoarece la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie timpul de înjumătăţire plasmatică al Metotrexat

Ebewe poate fi prelungit de 4 ori față de valoarea normală, pot fi necesare reducerea dozei sau în unele

cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).

Durată şi mod de administrare:

Medicamentul este numai pentru o singură utilizare.

Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi injectat pe cale intramusculară, intravenoasă sau

subcutanată.

La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.

Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare.

Trebuie utilizată numai soluţia limpede, lipsită de particule vizibile.

Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare,

zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vezi pct. 6.6.

Tratamentul cu Metotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul

vulgar sever şi artrita psoriazică este pe termen lung.

Poliartrita reumatoidă

Răspunsul la tratament la pacienţii cu artrită reumatoidă este de aşteptat să apară după 4-8 săptămâni.

Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.

Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică

În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau

întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.

Notă:

Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o

reducere a dozelor, din cauza biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.

Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu

acid folic sau folinic.

4.3 Contraindicaţii

Metotrexat Ebewe este contraindicat în:

• hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţi prezentați la pct. 6.1,
• insuficienţă hepatică severă,
• consum mare de alcool etilic (dependența de alcool sau alte boli cronice hepatice),
• afecțiuni renale severe (clearance-ul creatininei < 60 ml/min, vezi, de asemenea, pct 4.2),
• afecțiuni preexistente ale sistemului hematopoietic,
• imunodeficienţă,
• infecţii severe, acute sau cronice,
• stomatită, ulceraţii ale tractului gastro-intestinal
• sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6),

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenționări speciale

Medicul trebuie să specifice ziua de administrare a medicamentului pe prescripția medicală.

Medicul trebuie să se asigure că pacienții înțeleg că metotrexatul trebuie administrat doar o dată

pe săptămână.

Pacienții trebuie instruiți cu privire la importanța administrării medicamentului doar o dată pe

săptămână.

Pacienţii trebuie informaţi în mod clar că medicamentul se administrează o dată pe săptămână, iar

administrarea accidentală zilnică a dozei recomandate de metotrexatului poate duce la apariția unor

reacții adverse grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.2 și 4.9). În special la vârstnici, au fost raportate

decese ca urmare a utilizării accidentale zilnice a dozei săptămânale.

Metotrexatul trebuie prescris numai de medici care au o experiență suficientă în tratarea bolii cu

metotrexat.

Fertilitate și reproducere

Fertilitate

S-a raportat că metotrexatul a cauzat apariția oligospermiei, disfuncției menstruale și amenoreei, în

timpul terapiei la om și pentru o perioadă scurtă după întreruperea tratamentului, și a redus fertilitatea,

afectând spermatogeneza și ovogeneza în perioada de administrare – efecte care par a fi reversibile la

întreruperea tratamentului.

Teratogenitate – Riscul asupra reproducerii

S-a raportat că metotrexatul produce la om embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Prin urmare,

aspectele privind efectele posibile asupra reproducerii, avortul și malformațiile congenitale trebuie

discutate cu pacientele aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte

de utilizarea metotrexatului. În cazul tratamentului femeilor aflate la vârstă fertilă, măsurile de

contracepție eficace trebuie utilizate în timpul tratamentului și cel puțin șase luni după întreruperea

acestuia.

Pentru recomandări privind contracepția la bărbați, vezi pct. 4.6.

Toxicitate

Psoriazis

Datorită posibilității unor reacții toxice severe (care pot fi letale), metotrexatul trebuie utilizat numai la

pacienții cu psoriazis sever, care nu răspund adecvat la alte tratamente.

Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați cu atenție, astfel încât semnele de posibile efecte

toxice sau reacții adverse să poată fi detectate și evaluate cât mai repede.

Paciențiilor trebuie să li se aducă la cunoștința beneficiile și riscurile posibile (inclusiv semnele

precoce și simptomele de toxicitate) ale terapiei cu metotrexat. În plus, aceștia trebuie să fie informați

despre necesitatea consultării imediate a medicului dacă apar simptome de intoxicație cât și despre

monitorizarea ulterioară a simptomelor de intoxicație (inclusiv teste de laborator).

Întreruperea metotrexatului nu duce întotdeauna la o remisiune completă a reacțiilor adverse.

Metotrexatul este eliminat încet din acumularea patologică a lichidului în cavitățile corporale

(„spațiul al treilea”), cum ar fi ascitele sau efuziunile pleurale, ceea ce duce la prelungirea timpului de

înjumătățire plasmatică prin eliminare și a toxicității neașteptate. Exfuziile pleurale și ascita trebuie

evacuate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat.

Sistemul hematopoietic

Metotrexatul poate suprima hematopoieza, provocând anemie, anemie aplastică, pancitopenie,

leucopenie, neutropenie și / sau trombocitopenie. Primele semne de complicații care pot pune viața în

pericol pot fi: febră, durere în gât, ulcerații ale mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei,

epuizare puternică, epistaxie și dermatoragie.

În special în timpul terapiei pe termen lung la pacienții geriatrici s-a raportat anemie megaloblastică.

Funcția hepatică

Din cauza potențialului său efect hepatotoxic, se recomandă să nu se administreze concomitent un alt

medicament hepatotoxic sau medicamente considerate hepatotoxice și se recomandă încetarea

consumului de alcool sau reducerea la minim în timpul tratamentului cu metotrexat.

Metotrexatul poate provoca un risc potențial de hepatită acută și hepatotoxicitate cronică cu

potențial letal (fibroză și ciroză), care poate apărea în mod obișnuit numai după o utilizare prelungită.

Creșteri acute ale enzimelor hepatice sunt frecvent observate. Acestea sunt de obicei tranzitorii și

asimptomatice și nu prezintă semne de boli hepatice ulterioare.

Toxicitatea cronică apare de obicei după o utilizare prelungită (în general, după 2 ani sau mai mult) și

după o doză cumulată totală mai mare de 1,5 g. În studiile efectuate la pacienți cu psoriazis s-a

constatat că hepatotoxicitatea este asociată cu doza totală cumulată, iar toxicitatea este mărită de

abuzul de alcool, obezitate, diabet și vârsta înaintată. Biopsiile hepatice efectuate după utilizarea

prelungită au prezentat adesea modificări histologice; de asemenea, raportarea fibrozei și a cirozei.

Reactivarea indusă de metotrexat a infecției cu virusul hepatitei B sau agravarea infecțiilor cu

virus hepatitic C, poate avea rezultate letale în unele cazuri. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B

au apărut după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru evaluarea bolii hepatice preexistente

clinic la pacienții cu infecție anterioară cu hepatită B sau C, trebuie efectuate teste clinice și de

laborator. Ca urmare, tratamentul cu metotrexat se poate dovedi a fi inadecvat pentru unii pacienți.

În plus, în prezența unei infecții cronice inactive, cum ar fi herpes zoster sau tuberculoză, este necesară

o atenție deosebită datorită unei posibile reactivări.

La pacienții cu diabet zaharat dependenți de insulină, trebuie să se acorde o atenție sporită, deoarece,

în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică s-a dezvoltat în cazuri izolate fără creșterea

intermitentă a transaminazelor.

Funcția renală

Deoarece metotrexatul este excretat în principal la nivel renal, la pacienții cu funcția renală afectată,

apar concentrații serice crescute pe termen lung, ceea ce poate duce la reacții adverse grave.

La pacienții cu insuficiență renală (de exemplu pacienții vârstnici), metotrexatul trebuie utilizat cu

precauție și în doze mici, din cauza eliminării întârziate a acestuia la nivel renal (vezi pct. 4.2).

Atunci când sunt prezenți factori de risc, cum ar fi disfuncțiile renale, inclusiv insuficiență renală

ușoară, nu este recomandată administrarea concomitentă cu medicamente antiinflamatorii

nesteroidiene.

Terapia cu metotrexat poate determina deteriorarea funcției renale, cu o creștere a anumitor valori de

laborator (creatinină, uree, acid uric seric) care pot determina insuficiență renală acută cu oligurie /

anurie. Aceasta se datorează, probabil, precipitării metotrexatului și a metaboliților săi în tubulii renali.

Toxicitate gastro-intestinală

Condițiile care conduc la deshidratare, cum ar fi emeză, diaree, stomatită pot crește toxicitatea

metotrexatului datorită nivelurilor crescute de metotrexat. În aceste cazuri, trebuie inițiată o terapie de

susținere și utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă până la încetarea simptomelor.

Dacă apare stomatita ulcerativă sau diareea, hematemeza, scaun de culoare neagră sau prezența

sângelui în scaun, tratamentul trebuie întrerupt, deoarece poate să apară enterita hemoragică și

decesul datorat perforării intestinale.

Sistem imunitar

Din cauza efectului său asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate induce rezultate false ale

vaccinurilor și ale testelor de laborator (proceduri imunologice pentru înregistrarea reacției imune).

Vaccinările în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi ineficiente.

Datorită riscului crescut de infecție, vaccinurile care conțin vaccinuri vii nu trebuie utilizate în timpul

tratamentului cu metotrexat.

Funcția pulmonară

Se recomandă o atenție specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.

Urmatoarele simptome pot apărea în timpul tratamentului cu metotrexat si pot fi semne ale unor

afecțiuni grave cu potențial letal: complicații pulmonare, revărsare pleurală, alveolita sau

pneumonie cu simptome cum ar fi tuse uscată, febră, stare generală de rău, tuse, durere toracică,

dispnee, hipoxemie și infiltrate pulmonare observate pe radiografia toracică sau pneumonie

nespecifică.

Biopsiile biologice au furnizat descoperiri diferite (de exemplu, edem interstițial, infiltrate

mononucleare sau granulome fără cazeificare).

La suspiciunea acestor complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și este necesară

o investigație aprofundată, excluzând infecțiile și tumorile.

Bolile pulmonare induse de metotrexat pot să apară în orice moment al tratamentului, nu au fost

întotdeauna complet reversibile și au fost raportate la doze mici de 7,5 mg pe săptămână.

În plus, s-a raportat hemoragie alveolară pulmonară atunci când s-a administrat metotrexat în indicații

reumatologice sau corelate cu acestea. Acest eveniment poate fi, de asemenea, asociat cu vasculita și

alte comorbidități. Investigațiile trebuie să fie luate în considerare atunci când se suspectează că

hemoragia alveolară pulmonară confirmă diagnosticul.

În timpul tratamentului cu metotrexat, pot apărea infecții oportuniste letale, inclusiv pneumonia cu

pneumocystis-jirovecii. La pacienții care prezintă simptome pulmonare, trebuie luată în considerare și

posibilitatea apariției pneumoniei cu pneumocystis-jirovecii.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Au fost raportate reacții cutanate grave, ocazional letale, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și

necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) după administrarea unică sau continuă de metotrexat.

Dermatita indusă de radiații sau arsuri solare poate reapărea în timpul tratamentului cu metotrexat

(reacție de reactivare). Leziunile psoriazice se pot exacerba în timpul iradierii UV și a administrării

concomitente de metotrexat.

Tumori

Apariția de limfoame maligne a fost raportată mai puțin frecvent în timpul utilizării metotrexatului în

doze reduse; s-au diminuat în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cazul

apariției limfoamelor, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt și numai dacă limfomul nu scade,

trebuie inițiată o terapie adecvată.

Sistemul nervos

Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate determina encefalită acută și encefalopatie acută

cu rezultate letale.

S-au raportat cazuri de leukoencefalopatie la pacienții care au primit metotrexat pe cale orală.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu

metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP

poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși

cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Folosirea acidului folic

Deficitul de folat poate crește toxicitatea metotrexatului (vezi pct. 4.5).

Utilizarea acidului folic sau a acidului folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptome

gastro-intestinale, stomatită, alopecie și creșterea enzimelor hepatice).

Înainte de a lua preparate pe bază de acid folic, se recomandă verificarea nivelului de vitamina B12,

deoarece aportul de folat poate masca deficiența de vitamina B12, în special la adulții cu vârsta peste

50 de ani.

Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului cu metotrexat. Monitorizarea include

hidratarea adecvată, alcalinizarea urinei, determinarea nivelului de metotrexat seric și evaluarea

funcției renale, pentru a detecta rapid simptomele de intoxicație.

Înainte de inițierea terapiei se evaluează:

• Hemoleucograma completă cu formula leucocitară

• Enzimele hepatice (ALT [GPT], AST [GOT]), bilirubina

• Albumina serică

• Radiografia toracică dacă este necesar

• Teste ale funcției pulmonare dacă este necesar

• Teste ale funcției renale (dacă este necesar clearence-ul creatininei)

• Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se va exclude tuberculoza

• Serologie hepatită (A, B, C)

În cursul terapiei (săptămânal în primele două săptămâni, apoi la interval de două săptămâni în prima

lună, apoi în funcţie de numărul de leucocite şi de stabilitatea pacientului aproximativ în fiecare lună:

În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţei monitorizării (spre exemplu

datorită deshidratării, toxicității crescute a metotrexatului).

1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

Tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat dacă apare o scădere semnificativă a globulelor

sanguine.

3 . Monitorizarea enzimelor hepatice:

S-au raportat creșteri tranzitorii ale transaminazelor, de două până la de trei ori, cu o frecvență de 13-

20% dintre pacienți. Acesta nu este, de obicei, un motiv pentru schimbarea regimului de tratament.

Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice și / sau scăderea albuminei serice pot fi indicative

pentru hepatotoxicitate severă.

Diagnosticul pe baza valorilor enzimelor hepatice nu permite o predicție corectă a dezvoltării unei

hepatotoxicități morfologice detectabile, adică chiar și în cazul transaminazelor normale, fibroza

hepatică poate fi identificată doar histologic sau mai rar poate fi prezentă și hepatocirhoza.

Dacă persistă creșterea valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau

întreruperea tratamentului. La pacienții cu insuficiență hepatică persistentă, tratamentul cu metotrexat

trebuie întrerupt definitiv. Pentru cele mai severe forme de psoriazis, consultați și punctul 4 „Biopsia

hepatică”.

4. Biopsia hepatică:

Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata sa, sunt prezente sau

apar rezultate anormale persistente sau semnificative ale testelor funcţionale hepatice, ale altor

investigații neinvazive privind fibroza hepatică sau ale biopsiei hepatice.

La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale valorilor serice ale transaminazelor de două sau de

trei ori faţă de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13-20%. Creșteri constante ale

valorilor serice ale enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai

hepatotoxicității severe. În cazul unei creșteri persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice,

trebuie avută în vedere reducerea dozei sau chiar întreruperea tratamentului.

Este posibil ca modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică să nu fie precedate de

rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice. Există situații, în caz de ciroză, când valorile

serice ale transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute în vedere metodele de

diagnosticare neinvazive pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar față de testele

funcționale hepatice. Biopsia hepatică trebuie avută în vedere de la caz la caz, luând în considerare

comorbiditățile pacientului, antecedentele medicale și riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc

pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii

valorilor serice ale enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni hepatice, antecedentele

heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele

de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice, precum şi tratamentul

cu metotrexat pe o perioadă mare de timp.

Nu trebuie utilizate suplimentar medicamente hepatotoxice în timpul tratamentului cu metotrexat,

decât dacă este în mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Trebuie efectuată o monitorizare atentă a valorilor serice ale enzimelor hepatice la pacienţii care

utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice.

Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în

cazuri izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică se poate dezvolta fără nicio

creștere a valorilor serice ale transaminazelor.

5. Monitorizarea funcției renale / valorile serice ale creatininei

Funcția renală trebuie monitorizată prin teste funcționale renale și analize de urină.

Dacă valorile creatininei serice sunt crescute, doza trebuie redusă. La valori ale creatininei de peste 2

mg / dl și cu o rată a clearancului creatininei serice mai mică de 60 ml / min, nu trebuie efectuat

niciun tratament cu metotrexat.

În cazurile de posibilă insuficiență renală (de exemplu la pacienții vârstnici), este necesară o

monitorizare mai atentă. Acest lucru se aplică în mod deosebit la administrarea concomitentă de

medicamente care afectează excreția metotrexatului, provoacă leziuni renale (de exemplu,

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot duce la tulburări hematopoietice.

6. Evaluarea sistemului respirator

Investigarea pacientului cu privire la posibilele disfuncții pulmonare, evaluarea funcției pulmonare

atunci când este suspectată o boală pulmonară (de exemplu, pneumonie interstițială) mai ales dacă

există valori de referință relevante de la prima examinare.

Sunt necesare verificări mai frecvente

• în faza inițială de tratament

• când doza este schimbată

• în timpul episoadelor cu risc crescut de creștere a nivelului sanguin al metotrexatului (de exemplu,

deshidratare, afectare a funcției renale, doze suplimentare sau crescute de medicamente administrate

concomitent, cum ar fi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene).

Utilizare la vârstnici

Pacienții vârstnici trebuie examinați la intervale scurte pentru semnele precoce de toxicitate. Doza de

metotrexat trebuie adaptată datorită vârstei mai mari și funcției hepatice și renale reduse (vezi pct.

4.2).

Copii și adolescenți

La copii și adolescenți, metotrexatul trebuie introdus și monitorizat numai de către specialiști cu

experiență suficientă în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor în cauză.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) sodiu per doză, adică practic „nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra folatului, ducând la creșterea

toxicității, cum ar fi mielosupresia severă neprevăzută și stomatita. Deși acest efect poate fi redus prin

administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă de protoxid de azot și metotrexat trebuie

evitată.

L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente cu

metotrexat.

În experimentele pe animale, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul

salicilic, au determinat reducerea secreției tubulare de metotrexat și, în consecință, au crescut efectele

sale toxice.

Prin urmare, administrarea acestor medicamente concomitent cu doze mici de metotrexat trebuie

utilizată cu precauție. Au fost raportate efecte secundare grave, incluzând decese, supresia puternică și

bruscă a măduvei osoase, anemia aplastică și toxicitate gastrointestinală, în cazul utilizării

concomitente a AINS și metotrexat, în special la doze mari.

În prezența factorilor de risc, de exemplu funcția renală compromisă, utilizarea concomitentă a AINS

și a metotrexatului nu este recomandată.

Utilizarea combinată a metotrexatului cu DMARD (de exemplu, sărurile de aur, penicilamină,

hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină) nu a fost studiată și nu poate fi exclusă o

creștere a toxicității metotrexatului.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol,

lansoprazol) poate duce la eliminarea renală întârziată sau inhibată a metotrexatului și poate duce la

creșterea valorilor plasmatice ale metotrexatului cu semne clinice și simptome de toxicitate. La

pacienții cu insuficiență renală trebuie luate măsuri de precauție.

Hepatotoxicitatea metotrexatului poate fi crescută în timpul consumului regulat de alcool sau la

administrarea altor medicamente hepatotoxice, de ex. azatioprină, leflunomidă, retinoizi,

sulfasalazină. Pacienții care iau în plus medicamente hepatotoxice trebuie monitorizați cu atenție.

Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat.

Următoarele medicamente pot crește biodisponibilitatea metotrexatului (creșterea indirectă a dozei) și

pot determina creșterea toxicității sale din cauza deplasării metotrexatului legat de proteinele

plasmatice: derivații de amidopirină, acidul para-aminobenzoic, barbituricele, doxorubicina,

contraceptivele orale, fenilbutazona, fenitoina, probenecidul, salicilații, sulfonamidele, tetraciclinele,

tranchilizantele, sulfonilureele, penicilinele, pristinamicina și cloramfenicolul. Utilizarea concomitentă

cu metotrexat trebuie monitorizată cu atenție.

Următoarele medicamente pot determina o reducere a secreției tubulare și, în consecință, creșterea

toxicității metotrexatului (prin creșterea indirectă a dozei), în special la doze mici: acid para-

aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid, salicilați, sulfonamide și alți

acizi organici slabi. Prin urmare, utilizarea concomitentă cu metotrexat trebuie monitorizată cu

atenție. Penicilinele și sulfonamidele pot, în cazuri individuale, să reducă clearance-ul renal al

metotrexatului, astfel încât pot apărea concentrații serice crescute de metotrexat cu toxicitate

hematologică și gastro-intestinală simultană.

Secreția renală tubulară este redusă de ciprofloxacină. Utilizarea metotrexatului cu acest medicament

trebuie monitorizată cu atenție.

Antibioticele orale cum ar fi tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele non-absorbabile cu

spectru larg pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot interfera cu circulația

enterohepatică datorită inhibării florei intestinale sau suprimării metabolismului bacterian.

Sub (pre-) tratament cu medicamente care pot avea efecte adverse asupra măduvei osoase (de

exemplu, derivații de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină, sulfonamide, trimetoprim-

sulfametoxazol, citostatice), trebuie luată în considerare posibilitatea apariției tulburărilor

hematopoietice marcate cauzate de tratamentul cu metotrexat.

Administrarea concomitentă cu medicamente care determină deficiență de folat (de exemplu

sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate duce la creșterea toxicității metotrexatului. Prin

urmare, trebuie să se acorde o atenție deosebită prezenței deficitului de acid folic.

Pe de altă parte, administrarea concomitentă a medicamentelor care conțin acid folinic sau a

preparatelor cu vitamine care conțin acid folic sau derivați, poate afecta eficacitatea

metotrexatului.

Deși combinația dintre metotrexat și sulfasalazină poate crește eficacitatea metotrexatului prin

inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină, rezultând creşterea riscului de reacții adverse,

acestea au fost observate numai la câte un singur pacient în cadrul mai multor studii.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. De aceea, concentrațiile sanguine de teofilină

trebuie monitorizate atunci când se administrează concomitent cu metotrexat.

Utilizarea excesivă a băuturilor care conțin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care

conțin cafeină, ceai negru) trebuie evitată în timpul tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea

metotrexatului poate fi redusă din cauza posibilei interacțiuni între metotrexat și metilxantine la

nivelul receptorilor de adenozină.

Utilizarea combinată a metotrexatului și a leflunomidei poate crește riscul de pancitopenie.

Metotrexatul conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice de mercaptopurine. Prin urmare,

combinația dintre acestea poate necesita ajustarea dozelor.

În administrarea concomitentă de triamteren și metotrexat au fost raportate supresia măduvei osoase

și niveluri scăzute ale folatului.

Amiodarona a determinat ulcerarea leziunilor cutanate la pacienții care au primit metotrexat pentru

tratamentul psoriazisului.

La unii pacienți cu psoriazis s-a raportat cancer de piele la administrarea de metotrexat și terapia cu

PUVA.

Radioterapia efectuată pe parcursul tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a

ţesuturilor moi sau a oaselor.

În timpul tratamentului cu metotrexat, nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri vii (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat că administrarea concomitentă a levetiracetamului cu metotrexat scade clearance-ul

metotrexatului, ducând la creșterea/prelungirea concentrației de metotrexat din sânge până la niveluri

potențial toxice. Nivelul metotrexatului și al levetiracetamului din sânge trebuie monitorizat cu atenție

la pacienții tratați concomitent cu cele două medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potențial fertil/Contracepția

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat și trebuie să utilizeze

măsuri contraceptive eficiente în timpul terapiei și cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului

(vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului femeile cu potențial fertil trebuie informate cu privire

la riscul malforațiilor asociate cu metotrexat și trebuie să excludă existența unei sarcini prin măsuri

adecvate, de exemplu teste de sarcină. În timpul tratamentului testele de sarcină trebuie repetate

conform recomandărilor clinice (de exemplu după orice eroare legată de măsurile de contracepție).

Femeile cu potențial fertil trebuie consiliate cu privire la prevenția sarcinii și planificare.

Contracepția la bărbați

Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. În studiile la animale s-a demonstrat că

metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu

poate fi exclus. Datele clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort după

expunerea tatălui la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/săptămână). După expunerea tatălui

la doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort.

Ca măsuri de precauție, bărbaților activi sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze

măsuri contraceptive sigure în timpul terapiei și timp de cel puțin 3 luni după întreruperea

tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze lichid seminal în timpul terapiei și timp de 3

luni după întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Sarcina

Metotrexat Ebewe este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct 4.3). În

caz de apariție a sarcinii în timpul tratamentului și după 6 luni de la inițiere, se recomandă evaluare

medicală cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra copilului asociate cu tratamentul și trebuie

efectuate examene ultrasonografice pentru a confirma dezvoltarea normală a fătului.

În studiile efectuate la animale, metotrexat a demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, în

special în timpul primului trimestru de sarcină (a se vedea pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexatul

este teratogen la om; s-au raportat cazuri de deces fetal, avort și/sau malformații congenitale (de

exemplu craniofaciale, cardiovasculare, ale sistemului nervos central și asociate extremităților).

Metotrexatul are un efect teratogen marcat la om, determinând un risc crescut de avorturi spontane,

restricție de creștere intrauterină și malformații congenitale, în cazul expunerii în timpul sarcinii.

• Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% dintre femeile gravide expuse la doze mici de

metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele tratate

cu medicamente, altele decât metotrexat.

• Malformațiile congenitale majore au apărut la 6,6% dintre nou-născuții vii ai gravidelor

expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu aproximativ 4% la

pacientele tratate cu medicamente, altele decât metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente pentru expunerea la metotrexat în timpul sarcinii la doze mai mari

de 30 mg/săptămână, dar sunt așteptate procente mai mari de avorturi spontane și malformații

congenitale.

Când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale.

Alăptarea

Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii toxice la sugar, tratamentul

este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este

absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea înainte de tratament.

Fertilitatea

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate să scadă fertilitatea. La om, s-a raportat

că metotrexatul poate determina oligospermie, tulburări menstruale și amenoree. În cele mai multe

cazuri aceste reacții au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece, în timpul utilizării metotrexatului, pot apărea reacții adverse la nivelul sistemului nervos

central, cum ar fi oboseală și vertij, capacitatea de a conduce vehicule și / sau de a folosi utilaje poate

fi afectată în cazuri izolate (vezi pct. 4.8). Acest lucru se aplică într-o măsură mai mare în combinație

cu alcoolul.

4.8 Reacţii adverse

Incidența şi severitatea reacţiilor adverse depind de obicei de valorile dozelor şi frecvenţa administrării

de metotrexat. Având în vedere că reacțiile adverse pot să apară chiar şi la doze mici, în orice moment

pe parcursul tratamentului, este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la

intervale scurte.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Cu toate acestea, unele

reacții adverse menționate mai jos pot conduce la deces în cazuri foarte rare. Dacă apar astfel de reacţii

adverse, doza trebuie redusă sau terapia trebuie întreruptă, în funcție de severitatea simptomelor şi

trebuie instituite măsurile corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrată cu

precauţie, sub o evaluare atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila

recidivă a toxicităţii.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt trombocitopenia, leucopenia, cefalee, vertij, tuse,

pierderea apetitului, diaree, dureri abdominale, greață, vărsături, stomatită ulcerativă (în special în

primele 24-48 de ore după administrarea metotrexatului) creștere a valorilor enzimelor hepatice și a

bilirubinei, alopecie, scăderea clearance-ului creatininei, oboseală și stare de rău.

Stomatita ulcerativa este de obicei primul semn de toxicitate

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarele convenţii:

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

(≥1/10000 şi <1>

estimată din datele disponibile)

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență

frecevente frecvente necunoscută

Infecţii şi Herpes zoster Infecții Sepsis Herpes simplex, Pneumonie,

infestări * oportuniste (inclusiv hepatită, reactivarea

(pot fi letale letal) histoplasmoză, infecției cu

în unele criptococcoză, virusul

cazuri) infecție cu hepatitei B

citomegalovirus și agravarea

(inclusiv infecției cu

pneumonie), virusul

herpes simplex hepatitei C

diseminat,

nocardioză,

pneumonie cu

pneumocystis-

jiroveci*

Neoplasme Limfoame Cancer de

benigne, maligne* piele (vezi și

maligne și secțiunea

nespecifica 4.5)

te (inclusiv

chisturi și

polipi)

Tulburări Leucopenie, Anemie, Anemie Anemie aplastică,

hematologi trombocitop pancitopenie, megaloblas eozinofilie,

ce şi enie mielosupresie, tică neutropenie,

limfatice agranulocitoză limfadenopatia

* (parțial

reversibilă),

afecțiunile

limfoproliferative

(vezi „descriere”

de mai jos).

Tulburări Reacţii Hipogamaglobuli

ale alergice, care nemie

sistemului pot ajunge

imunitar * până la şoc

anafilactic,

imunosupresi

e

Tulburări Diabet

metabolice zaharat

şi de

nutriţie

Tulburări Depresie Tulburări

psihice ale

dispoziţiei,

tulburări de

percepție

tranzitorii

Tulburări Cefalee, Somnolență, Hemipareză, Pareză, Durerea și Neurotoxicit

ale vertij parestezii confuzie, tulburări de miastenie la ate,

sistemului convulsii, vorbire, extremități , arahnoidita,

nervos leucoencefal inclusiv disgeuzie (gust paraplegie,

opatie/encefa dizartrie și metalic), amorțire,

lopatie* afazie meningită ataxie,

aseptică acută, demență,

meningism creșterea

(paralizie, presiunii

vărsături), fluidului

sindromul cefalorahidi

nervului cranian, an

parestezie/hipoest

ezie

Tulburări Conjuctivită Tulburări Edem periorbital, Retinopatie

oculare vizuale blefarită, epiforă,

(parțial fotofobie, orbire

severe), tranzitorie,

tromboză pierderea vederii

venoasă

retiniană

Tulburări Pericardită,

cardiace efuziunea

pericardică,

tamponada

pericardică

Tulburări Vasculită, Hipotensiu

vasculare vasculită ne arterială,

alergică evenimente

trombembo

lice

(incluzând

tromboză

cerebrală şi

arterială,

tromboflebi

te,

tromboza

venelor

profunde)

Tulburări Tuse Complicaţii Fibroză Faringită, Boala pulmonară Hipoxie,

respiratorii pulmonare pulmonară, dificultăți interstițială Hemoragie

, toracice determinate de efuziune respiratorii, cronică, reacții alveolară

şi alveolita pulmonară embolism asemănătoare pulmonară

mediastina interstiţială/pn pulmonar astmului bronșic

le eumonită şi cu tuse, dispnee,

decese în constatări

relaţie cu patologice în

acestea testul funcției

(independent pulmonare

de doză şi

durata

tratamentului

cu

metotrexat).

Tulburări Pierdere a Ulceraţii şi Enterită, Hematemeză, Peritonită

gastro- apetitului hemoragii la melenă, non-

intestinale alimentar, nivelul gingivită infecțioasă,

* diaree (în tractului megacolon

special în gastro- toxic,

cursul intestinal, perforație

primelor 24- pancreatită intestinală,

48 ore după glosită

administrare

a de

metotrexat),

greaţă,

vărsături,

dureri

abdominale,

inflamaţii şi

ulceraţii ale

mucoasei

bucale şi

faringiene

(în special

în cursul

primelor 24-

48 ore după

administrare

a de

metotrexat

Tulburări Creştere a Hepatotoxicit Hepatită Necroză hepatică

hepatobilia valorilor ate, steatoză acută acută, degenerare

re (vezi de serice ale hepatică, hepatică acută,

asemenea enzimelor fibroză insuficiență

notele hepatice hepatică hepatică

privind (ALAT, cronică

biopsia ASAT, și

hepatică la fosfataza hepatociroză,

pct. 4.4). alcalină şi scăderea

bilirubină) albuminei

serice

Afecţiuni Alopecie Exantem, Ca fenomene Acnee, Paronichie acută, Reacție

cutanate şi eritem, prurit, toxice peteșii, furunculoză, medicament

ale fotosensibilitat severe: echimoze, telangiectazii. oasă cu

ţesutului e, ulcerații la erupție eritem eozinofilie

subcutanat nivelul pielii herpetiformă polimorf, și simptome

a pielii, erupții sistemice

sindrom cutanate (DRESS),

Stevens- eritematoas dermatită,

Johnson *, e, descuamare

necroliză modificări a pielii/

epidermică pigmentare dermatită

toxică ale exfoliativă

(sindrom unghiilor,

Lyell) *, onicoliză.

urticarie,

pigmentare

pronunțată a

pielii,

noduloză,

perturbarea

vindecării

rănilor,

leziuni

dureroase ale

plăcilor

psoriazice

Tulburări Artralgii, Fracturi de Osteonecroz

musculo- mialgii, stres ă,osteonecro

scheletice osteoporoză za

şi ale maxilarului

ţesutului (secundară

conjunctiv tulburărilor

limfoprolife

rative)

Tulburări Scăderea Nefropatie, Hiperurice Proteinurie

renale şi clearence- insuficiență mia, Hematurie

ale căilor ului renală, cistită concentrații

urinare creatininei cu ulcerații crescute de

(posibil cu uree și

hematurie), creatinină,

tulburare de azotemie

golire a

vezicii

urinare,

disurie,

oligurie,

anurie

Malformații Avort Moarte fetală

Sarcină, fetale

lehuzie și

condiții

perinatale

Tulburări Inflamaţii şi Oligosperm Ovogeneză / Disfuncție

ale ulceraţii ale ie spermatogeneză urogenitală

aparatului vaginului tranzitorie, perturbată *,

genital şi tulburări infertilitate *,

sânului menstruale tulburări de ciclu

tranzitorii menstrual,

pierderea

libidoului,

impotență,

ginecomastie,

scurgeri

vaginale

Tulburări Astenie Pirexie Dureri în

generale şi piept,

la nivelul frisoane,

locului de necroză la

administrar locul

e injectării,

edem

* Pentru reacții adverse grave, vezi pct. 4.4

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Limfom/Tulburări limfoproliferative: au existat rapoarte de cazuri individuale de limfom și alte

tulburări limfoproliferative, care au apărut odată cu întreruperea tratamentului.

Atunci când metotrexatul este administrat intramuscular, reacţiile adverse locale (senzaţie de arsură)

sau afectarea ţesuturilor local (formarea de abcese sterile sau distrugerea ţesutului adipos) pot să apară

frecvent. Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. Pe parcursul

tratamentului s-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare ce s-au redus în intensitate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

a) Simptome ale supradozajului

Experiența după comercializare a arătat că supradozajul cu metotrexat a apărut, în general, după

administrarea orală, dar și după administrarea intravenoasă sau intramusculară. În rapoartele privind

supradozajul oral, doza săptămânală a fost luată din greșeală zilnic (sub formă de doză totală sau divizată

în mai multe doze).

Simptomele supradozajului vizează în principal sistemul hematopoietic şi gastrointestinal. Simptomele

includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie a măduvei osoase,

mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii gastrointestinale şi sângerări

gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.

Există raportări privind decese ca rezultat al supradozajului. În aceste cazuri s-au raportat și sepsis, şoc

septic, insuficienţă renală şi anemie aplastică.

b) Tratamentul supradozajului

Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.

Dacă leucocitele scad la doze mici de metotrexat, se poate injecta, de exemplu, 6-12 mg folinat de

calciu, intravenos sau intramuscular cât mai curând posibil, administrarea de folinat se repetă de mai

multe ori (cel puțin de 4 ori) cu aceleași doze, la intervale de 3-6 ore.

Cu creșterea intervalului de timp dintre utilizarea metotrexatului și a folinatului de calciu, eficacitatea

celui din urmă scade. Pentru determinarea dozei și duratei optime a utilizării folinatului de calciu, este

necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice de metotrexat.

În cazul unui supradozaj masiv, poate fi necesară hidratare şi alcalinizarea urinii, pentru a preveni

precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali.

În cazul în care intoxicația este cauzată de o eliminare considerabil întârziată (nivelurile de ser de

metotrexat), de ex. ca urmare a insuficienței renale acute, pot fi luate în considerare hemodializa și /

sau hemoperfuzia.

S-a raportat că se poate realiza un clearance eficace al metotrexatului prin hemodializa acută,

intermitentă, utilizându-se dializorul cu flux înalt.

S-a demonstrat că nici hemodializa, nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea

metotrexatului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, alte imunosupresoare, cod ATC: L04AX03

Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care aparţine clasei de cunoscute sub numele de

antimetaboliţi. Este parțial preluat printr-un sistem de transport activ pentru acid folic redus în celulă și

legat ferm acolo. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat-reductază,

inhibând astfel sinteza de ADN și ARN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea metotrexatului în

tratamentul artritei reumatoide se datorează unui efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv.

Dihidrofolatul trebuie redus la tetrahidrofolat de această enzimă înainte de a putea fi folosit ca purtător

pentru grupele C1 în sinteza nucleotidelor purinice și timidilatelor. Prin urmare, metotrexatul produce o

acumulare de folați celulari și inhibă sinteza ADN-ului, refacerea ADN-ului și replicarea celulelor.

Sinteza timidilatului este inhibată de concentrații extracelulare de metotrexat liber de la 10-8 mol/l și

sinteza purinei de la 10-7 mol/l. Afinitatea dihidrofolat-reductazei pentru metotrexat este semnificativ

mai mare decât afinitatea sa pentru acid folic sau acid dihidrofolic, astfel încât chiar și cantități mari de

acid folic administrate la aceeași cantitate de metotrexat nu inversează efectele metotrexatului. În plus,

metotrexatul pare să provoace o creștere a deoxadenozinei trifosfat intracelular, despre care se crede că

inhibă reducerea ribonucleotidelor și polinucleotida ligaza, o enzimă implicată în sinteza și repararea

ADN-ului. Proliferarea activă a țesuturilor, cum ar fi celulele maligne, măduva osoasă, celulele fetale,

mucoasa orală și intestinală, spermatogonia și celulele vezicii urinare sunt, în general, mai sensibile la

acest efect al metotrexatului.

În psoriazis, rata de producție a celulelor epiteliale ale pielii este mult crescută față de pielea normală.

Această rată de proliferare diferențială constituie baza utilizării metotrexatului pentru controlul

procesului psoriatic

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbția

După administrare pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Când se

administrează doze reduse (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a

biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, deşi sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-

individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.

Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt

similare.

După administrare intramusculară, este absobit rapid și complet. Concentrația plasmatică maximă

înregistrară a fost la 0,25-2 ore.

Distribuția

După administrarea intravenoasă, volumul inițial de distribuție este de aproximativ 0,18 l / kg (18% din

greutatea corporală) și în condiții de echilibru de aproximativ 0,4-0,8 l / kg (40-80% din greutatea

corporală). Metotrexatul se află în competiție cu folații reduși pentrucelulele purtătoare care mediază

transportul transmembranar activ.. La concentrații serice de peste 100 μmol/l, difuziunea pasivă devine

calea principală de transport, prin care se pot realiza concentrații intracelulare eficiente.Aproximativ

50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. Metotrexatul atinge cele mai mari concentrații la

nivelul rinichilor, vezicii biliare, splinei, ficatului, pielii și în intestinul gros și subțire. Metotrexatul trece

lent în așa-numitul „al treilea spațiu” (revărsatul pleural și ascită) și este eliberat cu această întârziere

(ceea ce poate duce la o posibilă creștere a toxicității). Metotrexatul trece în LCR numai în cantități

minime în doze mici. La doze mari (300 mg/kg corp), au fost măsurate în LCR concentrații între 4 și 7

μg/ml.

Niveluri scăzute de metotrexat au fost găsite în salivă și în laptele matern și, de asemenea, trece și prin

bariera placentară.

Biotransformarea

La doze mici, metotrexatul nu pare a fi supus unei metabolizări semnificativă. În doze mari, metotrexatul

este metabolizat intrahepatic la 7-hidroximetotrexat și acid 2,4-diamino-10-metilpteroic, precum și

intracelular la poliglutamat de metotrexat, care poate fi retransformat de enzimele hidrolaze în

metotrexat. Metaboliții poliglutamatului sunt inhibitori ai dihidrofolat reductazei și timidilat-sintetazei.

Cantități mici de poliglutamat de metotrexat pot rămâne în țesut mai mult timp. Reținerea și acțiunea

prelungită a acestor metaboliți activi variază între diferite celule, țesuturi și tumori.

Timpul de înjumătățire final este de aproximativ 3-10 ore când se utilizează doze de metotrexat [ 30

mg / m2 KOF (suprafața corpului)]. În terapia cu doze mari, timpul de înjumătățire final este de 8-15

ore.

Pacienții pediatrici care au primit metotrexat pentru artrita juvenilă idiopatică (3,75-26,2 mg / m2

KOF) au avut un timp de înjumătățire plasmatică final de 0,9-2,3 ore.

Eliminarea

Eliminarea metotrexatului se face în principal la nivel renal prin filtrare glomerulară și secreție activă în

tubii proximali și depinde de concetrația și tipul de aplicare. După administrarea intravenoasă, 80-90%

din doza administrată este excretată nemetabolizată în urină în 24 de ore. Eliminarea biliară este limitată

la maximum 10% din doza administrată. Metotrexatul este supus unei circulații enterohepatice

pronunțate, astfel încât maximum de 10% din doza administrată este excretată prin fecale. După

administrarea intravenoasă, metotrexatul este eliminat după câteva minute de distribuție în timpul unei

a doua faze de 12-24 ore, cu o durată de înjumătățire plasmatică de 2-3 ore și în timpul celei de-a treia

faze cu o perioadă de înjumătățire plasmatică de 12-24 ore. Dacă funcția renală este afectată, se poate

preconiza eliminarea întârziată, ceea ce poate duce la efecte secundare severe. S-a găsit o corelație bună

între clearance-ul metotrexatului și clearance-ul endogen al creatininei. Clearance-ul total al

metotrexatului mediu este de 12 l/h, dar variază mult și este, în general, scăzut la doze mai mari.

Eliminarea întârziată este una dintre principalele cauze ale toxicității metotrexatului. În prezent, nu se

cunosc limitări ale excreției funcției hepatice afectate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate cronică

Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice

cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.

Potenţial mutagen şi carcinogen

În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial

tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi

in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,

şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate la maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt

similare cu cele de la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Vezi pct. 6.6.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

A nu se păstra la temperaturi peste 250C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Metotrexat Ebewe soluţie injectabilă este disponibil în seringi preumplute, din sticlă incoloră (tip I în

conformitate cu Ph. Eur) cu o capacitate de 1,25 ml, 2,25 ml sau 3,00 ml, cu un capac tip elastomer şi

un piston din elastomer.

Mărimi de ambalaj:

1 x 0,75 ml, 4 x 0,75 ml, 5 x 0,75 ml

1 x 1,0 ml, 4 x 1,0 ml, 5 x 1,0 ml

1 x 1,5 ml, 4 x 1,5 ml, 5 x 1,5 ml

1 x 2,0 ml, 4 x 2,0 ml, 5 x 2,0 ml

Ace de unică folosinţă pentru injectare şi tampoane cu alcool.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă cu cea utilizată pentru alte citostatice,

în conformitate cu cerinţele locale. Cadrele medicale gravide nu trebuie să manipuleze şi/sau să

administreze Metotrexat Ebewe.

Pentru o singură administrare. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale

pentru produsele citotoxice.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,

Mondseestraße 11, Unterach, Unterach Am Attersee, Oberösterreich 4866

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11706/2019/01-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2023