Prospect Metorthrit 10 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
Producator:
Clasa ATC: agenți antitumorali și imunomodulatori, alte imunosupresoare. Codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14256/2022/01-12 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Metorthrit 10 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg.
1 seringă preumplută cu 0,75 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 7,5 mg.
1 seringă preumplută cu 1 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg.
1 seringă preumplută cu 1,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 15 mg.
1 seringă preumplută cu 2 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,8 mg/ml (0,16 mmoli sodiu).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţie limpede, practic lipsită de particule vizibile, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Metorthrit este indicat pentru tratamentul:
artritei reumatoide active la pacienţii adulţi,
formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme
de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la
pacienţii adulţi.
4.2 Doze și mod de administrare
Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experienţă în utilizarea metotrexatului şi care
înţeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.
Avertisment important cu privire la dozarea Metorthrit (metotrexat):
În tratamentul artritei reumatoide, al artritei juvenile idiopatice active, al psoriazisului și al artritei
psoriazice, care necesită administrarea dozei o dată pe săptămână, Metorthrit (metotrexat) trebuie să
fie utilizat o dată pe săptămână. Erorile de administrare a Metorthrit (metotrexat) pot provoca reacţii
adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiţi cu multă atenţie această secţiune a Rezumatului
caracteristicilor produsului.
Metorthrit se administrează injectabil o dată pe săptămână.
Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metorthrit se administrează numai o
dată pe săptămână.
Se recomandă precizarea unei anumite zile din săptămână ca „zi pentru administrarea injecţiei”.
Pacienții trebuie sa fie educați si instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, atunci cand își
autoadministrează metotrexat. Prima administrare a Metorthrit trebuie facută sub strictă supraveghere
medicală.
Doze
Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă
Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea
tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.
Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În
funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea manifestată de către pacient,
doza iniţială poate fi crescută treptat cu 2,5 mg pe săptămână. Nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe
săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere
semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de
aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice dorite, doza
trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala
după întreruperea tratamentului.
Tratamentul cu metotrexat al poliartritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată.
Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică
(AIJ)
Doza recomandată este de 10-15 mg/m2 suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile
refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală (SC)/
o dată pe săptămână.
Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a
tratamentului.
Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea
parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară.
Pacienţii cu AIJ trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul
copiilor/adolescenţilor.
Singuranţa şi eficacitatea Metorthrit la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu
există date disponibile.
Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică
Se recomandă administrarea parenterală a unei doze de testare de 5-10 mg, cu o săptămână înainte de
iniţierea tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice.
Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat,
fie intramuscular sau intravenos. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de necesităţi, dar nu trebuie
depăşită o doză săptămânală maximă de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână
pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase.
Răspunsul la tratament este de aşteptat, în general, după aproximativ 2-6 săptămâni. Tratamentul este
continuat sau întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.
După obţinerea răspunsului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace
de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele
cazuri excepţionale, însă ea nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat
deoarece toxicitatea va creşte foarte mult.
Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgar şi al artritei psoriazice constituie un tratament de
lungă durată.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Metorthrit trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dozele trebuie ajustate după cum urmează:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză
≥60 100%
30-59 50%
<30 Metorthrit nu trebuie utilizat
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală
hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special datorată consumului de alcool etilic.
Administrarea metotrexatul este contraindicată în cazul în care valorile bilirubinei sunt >5 mg/dl (85,5
mol/l) (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Trebuie luată în considerare reducerea dozei la pacienţii vârstnici din cauza funcţiilor hepatice şi
renale reduse, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă (vezi pct.
4.4, 4.5, 4.8 sau 5.2).
Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită)
Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al Metorthrit poate fi prelungit de 4 ori faţă de valoarea
normală, la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie, poate fi necesară reducerea dozei sau în unele
cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4).
Mod de administrare:
Medicamentul este numai pentru o singură administrare.
Metorthrit soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale subcutanată, intramusculară sau intravenoasă.
La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.
Pentru instrucţiuni suplimentare de utilizare şi manipulare, vezi pct. 6.6.
Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.
Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia
limpede, care nu prezintă particule.
Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare,
zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6.
Notă
Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o
reducere a dozelor, datorită biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală.
Conform ghidurilor actuale de tratament poate fi luată în considerare administrarea de suplimente cu
acid folic sau folinic.
4.3 Contraindicații
Metorthrit este contraindicat în:
hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1;
insuficienţă hepatică severă, dacă bilirubina serică este >5 mg/dl (85,5 μmol/l) (vezi pct. 4.2);
abuz de alcool etilic;
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), (vezi pct. 4.2 şi
pct. 4.4);
discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia,
trombocitopenia sau anemia semnificativă;
infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de
imunodeficienţă;
stomatită, ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă cunoscută;
sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6);
vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe
săptămână, nu zilnic. Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina reacții adverse
severe, inclusiv reacții adverse cu potențial fatal. Profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții
trebuie informați în mod complet.
Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele
unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp
posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror
instruire şi experienţă includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora.
Datorită riscului unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacientul trebuie informat în mod complet
de către medic cu privire la riscurile implicate (incluzând semne şi simptome precoce ale toxicităţii) şi
la măsurile de siguranţă recomandate.
Aceştia trebuie să fie informaţi asupra necesităţii consultului medical imediat la apariţia semnelor de
toxicitate precum şi de necesitatea monitorizării semnelor de intoxicaţie (incluzând teste de laborator
repetate la intervale regulate de timp).
Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu creşterea semnificativă a toxicităţii, în
special a suprimării funcţiei măduvei osoase.
Fertilitatea și capacitatea de reproducere
Fertilitatea
La om, s-au raportat oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree cauzate de metotrexat în timpul
tratamentului și pentru o scurtă perioadă după oprirea acestuia, precum și afectarea fertilității,
afectarea spermatogenezei și a ovogenezei pe durata administrării sale; aceste efecte par să fie
reversibile odată cu întreruperea tratamentului.
Teratogenitate. Riscul asupra capacității de reproducere
La om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Din aceste motive, este
necesar să se discute cu pacientele cu potențial fertil posibilele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de
reproducere, riscului de avort și de malformații congenitale (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie
confirmată înainte de utilizarea Metorthrit. În cazul tratamentului aplicat femeilor aflate la vârsta
maturității sexuale, trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de
cel puţin şase luni după întreruperea acestuia.
Pentru recomandări privind măsurile contraceptive la bărbați, vezi pct. 4.6.
Trebuie evitat contactul metotrexatului cu tegumentul şi mucoasele. În cazul contaminării, zonele
afectate trebuie clătite cu apă din abundenţă.
Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate:
Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză:
Trebuie efectuate hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor
sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale
renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.
În timpul tratamentului:
Testele enumerate mai jos trebuie efectuate săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la
interval de două săptămâni pentru următoarea lună, apoi în funcţie de numărul de leucocite şi de
stabilitatea pacientului cel puţin o dată pe lună în următoarele şase luni şi în continuare o dată la 3 luni.
În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţei monitorizării. În mod special,
pacienţii vârstnici trebuie examinaţi la intervale scurte de timp pentru depistarea precoce a semnelor
de toxicitate.
1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui: pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.
2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine:
Supresia hematopoietică determinată de metotrexat poate să apară brusc şi la doze aparent sigure.
Orice scădere marcată a numărului de leucocite sau de plachete sanguine implică întreruperea imediată
a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie
instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care
utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu, leflunomidă) trebuie să fie
monitorizaţi îndeaproape în ceea ce priveşte hemoleucograma şi numărul de plachete sanguine.
În timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuate biopsii osoase.
3. Teste funcţionale hepatice:
Trebuie acordată atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice. Tratamentul nu trebuie instituit sau
trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale
testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la
normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului.
La 13-20% dintre pacienţi se observă creşteri tranzitorii ale transaminazelor de 2-3 ori faţă de limita
superioară a valorilor normale. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice şi/sau scăderea
albuminei serice pot fi indicatori ai hepatotoxicităţii severe.
Diagnosticul enzimatic nu oferă predicţii adecvate ale instalării hepatotoxicităţii detectabile prin
examen morfopatologic; chiar şi în cazul valorilor normale ale transaminazelor hepatice pot fi
prezente fibroza hepatică detectabilă numai prin examen histopatologic şi, mult mai rar, ciroză
hepatică.
În indicaţiile reumatologice, nu există date care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru
monitorizarea hepatotoxicităţii. La pacienţii cu psoriazis, necesitatea efectuării biopsiei înainte şi în
timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă
seriile de teste biochimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într-
un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată diferenţiat în fiecare caz şi trebuie să
facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum
sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice,
antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni hepatice transmisibile
genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau
substanţe chimice hepatotoxice şi tratament de lungă durată cu metotrexat sau doze cumulative de 1,5
g sau mai mari.
În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea
dozelor sau întreruperea tratamentului.
Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte medicamente
hepatotoxice suplimentare în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este absolut necesar, iar
consumul de alcool etilic trebuie evitat sau redus în mare măsură (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o
monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente
hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acest lucru trebuie avut în vedere şi în cazul administrării
concomitente de medicaţie hematotoxică (de exemplu, leflunomidă).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent deoarece în timpul
tratamentului cu metotrexat, în cazuri izolate, ciroza hepatică se poate dezvolta fără creşterea
tranzitorie a transaminazelor hepatice.
4. Funcţia renală trebuie monotorizată prin teste funcţionale renale şi analize de urină (vezi pct. 4.2
şi 4.3):
În cazul creşterii creatininei serice doza trebuie redusă. În cazul creşterii creatininemiei peste 2 mg/dl
nu trebuie efectuat tratament cu metotrexat.
Având în vedere că metotrexatul se elimină predominant pe cale renală, este de aşteptat o creştere a
concentraţiilor serice în caz de insuficienţă renală, care poate determina apariţia reacţiilor adverse
severe. În cazul unei posibile insuficienţe renale (de exemplu, la pacienţii vârstnici), se recomandă o
monitorizare mai frecventă. Aceasta este valabilă în special în cazul administrării concomitente de
medicamente care afectează excreţia metotrexatului, determină afectare renală (exemplu
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor
figurate sanguine. În prezenţa factorilor de risc, cum sunt insuficienţa renală, administrarea
concomitentă a medicamentelor nesteroidiene nu se recomandă. Deshidratarea poate, de asemenea,
creşte toxicitatea metotrexatului.
5. Aparatul respirator:
Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă
este necesar, se vor efectua teste funcţionale pulmonare. Poate să apară pneumonie interstiţială acută
sau cronică, deseori asociată cu eozinofilie sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta.
Simptomele pulmonare tipice induse de metotrexat includ dispnee, tuse (în special tuse seacă,
neproductivă), durere toracică şi febră pentru care pacienţii trebuie monitorizaţi la fiecare vizită de
control. Pacienţii trebuie informaţi despre riscul pneumoniei şi sfătuiţi să-şi anunţe imediat medicul
dacă manifestă tuse persistentă sau dispnee.
În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu
metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea,
cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare
alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării
diagnosticului.
Metotrexatul trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu simptome pulmonare şi aceştia trebuie investigaţi
atent (inclusiv prin radiografii toracice) pentru a exclude existenţa infecţiilor şi a tumorilor. Dacă sunt
suspectate afecţiuni pulmonare induse de metotrexat trebuie iniţiat tratament cu corticosteroizi iar
tratamentul cu metotrexat nu se va relua.
Afecţiunile pulmonare induse de metotrexat nu au fost întotdeauna complet reversibile.
Simptomele pulmonare necesită un diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat.
Afecţiunile pulmonare determinate de metotrexat, aşa cum este pneumonita, pot să apară în mod subit
în orice etapă a tratamentului, nu au fost întotdeauna complet reversibile şi au fost raportate la orice
doză (incluzând doze mici de 7,5 mg pe săptămână).
În timpul tratamentului cu metotrexat pot să apară infecţii oportuniste, incluzând pneumonie cu
Pneumocistis jiroveci care poate avea evoluţie letală. Dacă un pacient prezintă simptome pulmonare
trebuie avut în vedere diagnosticul de pneumonie cu Pneumocistis jiroveci.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă pulmonară.
6. Efecte asupra sistemului imunitar:
Se recomandă prudenţă specială în prezenţa infecţiilor cronice, inactive (de exemplu, herpes zoster,
tuberculoză, hepatită cu virus B sau C) din cauza unei eventuale activări.
Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi
poate influenţa rezultatele testelor imunologice. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie
efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii.
La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în
care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară
instituirea tratamentului citotoxic.
La pacienţii cu acumulare patologică de lichid în cavităţi ale corpului („al treilea spaţiu” de distribuţie)
cum sunt ascita sau revărsatul pleural, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
metotrexatului este prelungit. Exudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea terapiei
cu metotrexat.
Afecţiuni care determină deshidratare cum sunt emeza, diareea, stomatita, pot determina creşterea
toxicităţii metotrexatului datorită concentraţiilor plasmatice crescute de substanţă activă. În aceste
cazuri, utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă până la dispariţia simptomelor.
Este important să se identifice pacienţii cu valori ale metotrexatului posibil crescute timp de 48 ore de
la tratament, deoarece altfel toxicitatea metotrexatului poate deveni ireversibilă.
Diareea şi stomatita ulcerativă pot fi efecte toxice care necesită întreruperea terapiei, altfel pot să apară
enterită hemoragică şi deces prin perforaţie intestinală.
Dacă apar hematemeză, melenă sau hematochezie, tratamentul trebuie întrerupt.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu
metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP
poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși
cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.
Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care conţin acid folic sau acid folinic sau derivaţi ai
acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului.
Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot să reapară în cursul terapiei cu metotrexat (reacţii de
reactivare). Leziunile psoriazice pot fi exacerbate sub acţiunea radiaţiilor UV şi a metotrexatului
administrate concomitent.
Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată având în vedere că sunt disponibile date
insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.2).
Encefalopatia/leucoencefalopatia au fost raportate la pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a
administrat tratament cu metotrexat și acestea nu pot fi excluse în cazul tratamentului cu metotrexat în
patologia non-neoplazică.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic
„nu conţine sodiu”.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
AINS inclusiv acidul salicilic
În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic, au determinat
scăderea secreţiei tubulare a metotrexatului şi, ca o consecinţă, creşterea efectului toxic al acestuia.
Totuşi, în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită
reumatoidă în asociere cu metotrexatul, nu s-a remarcat creşterea reacţiilor adverse. Tratamentul
poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu doze mici de
metotrexat, dar numai sub o atentă supraveghere medicală.
Hepatotoxicitate
Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte
probabilitatea efectelor toxice ale metotrexatului.
Pacienţii care utilizează metotrexat în asociere cu medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu,
leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină, retinoizi) trebuie să fie atent monitorizaţi pentru posibila
creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu
Metorthrit.
Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi, cum sunt acitretinul şi etretinatul, creşte riscul de
hepatotoxicitate.
Medicamente hematotoxice
Administrarea medicamentelor cu efect hematotoxic adiţional (de exemplu, metamizol) creşte
posibilitatea efectelor hematotoxice severe ale metotrexatului.
Interacțiuni farmacocinetice
Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice dintre metotrexat, medicamente
anticonvulsivante (scad concentraţia metotrexatului în sânge) şi 5-fluorouracil (creşte timpul de
înjumătăţire al 5-fluorouracilului).
Modificări ale biodisponibilității metotrexatului
Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,
derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe
locurile de legare de albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a
dozei).
Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi,
astfel, să determine o creştere indirectă a dozei.
Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot, în
cazuri izolate, să reducă clearance-ul metotrexatului şi astfel pot determina concentraţii serice crescute
ale metotrexatului, cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală.
Antibioticele cu administrare orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele
neabsorbabile cu spectru larg, pot reduce absorbţia intestinală a metotrexatului sau să interfere cu
circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului bacterian.
Colestiramina poate creşte eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulaţiei entero-
hepatice. În cazul asocierii cu alte medicamente citostatice trebuie luată în considerare diminuarea
clearance-ului metotrexatului.
Administrarea în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul
poate determina interacţiuni medicamentoase. Administrarea concomitentă a metotrexatului şi
omeprazolului a determinat o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un singur caz, când
metotrexatul s-a administrat în asociere cu pantoprazolul, s-a observat inhibarea eliminării renale a
metabolitului 7- hidroximetotrexat, care s-a manifestat prin mialgii şi frisoane.
Medicamente care pot avea reacții adverse asupra măduvei osoase
În cazul administrării de medicamente care pot determina reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de
exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie avut în
vedere riscul major de tulburări hematopoietice.
Metabolismul folatului
Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu,
sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea toxicităţii metotrexatului. De
aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic. Pe de altă
parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu vitamine
care conţin acid folic sau derivaţi, poate afecta eficacitatea metotrexatului.
Utilizarea protoxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra folatului, ducând la creșterea
toxicității, cum ar fi forme severe și imprevizibile de mielosupresie și stomatită. Deși acest efect poate
fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă de protoxid de azot și
metotrexat trebuie evitată.
Alte medicamente antireumatice
În general, în cazul administrării de Metorthrit în asociere cu alte medicamente antireumatice (de
exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină) nu
sunt anticipate creşteri ale efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazină poate să crească eficacitatea metotrexatului prin
inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină, rezultând creşterea riscului de apariţie a
reacţiilor adverse, ceea ce s-a observat în cadrul câtorva studii, la un număr redus de pacienţi.
Ciclosporină
Ciclosporina poate potența eficacitatea și toxicitatea metotrexatului. Există un risc crescut de
disfuncție renală. În plus, există o plauzibilitate biologică a imunosupresiei excesive și a complicațiilor
asociate acesteia.
Teofilină și cafeină
Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentraţiile teofilinei
trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul.
Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai
negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate
fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.
Leflunomidă
Utilizarea metotrexatului în asociere cu leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie.
Metotrexatul determină creşterea concentraţiei plasmatice a mercaptopurinelor. De aceea, asocierea
acestora poate necesita ajustarea dozelor.
Medicamente imunomodulatoare
În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecţii este mare,
asocierea de metotrexat cu medicamente imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie.
Radioterapie
Radioterapia efectuată pe durata tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a
ţesuturilor moi sau celei osoase.
Vaccinuri
Având în vedere posibilul efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica răspunsul la
vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedurilor imunologice pentru
înregistrarea reacţiilor imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea
cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă/ contracepţia la femei
Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul terapiei cu metotrexat și trebuie utilizate măsuri
contraceptive eficace în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct.
4.4). Înainte de inițierea terapiei, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate cu privire la
riscul de malformații asociat cu metotrexatul și trebuie exclusă cu certitudine existența unei sarcini
prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de
sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice discontinuitate în
folosirea măsurilor contraceptive).
Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la prevenirea și planificarea
sarcinii.
Contracepția la bărbați
Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. Studiile pe animale au demonstrat că
metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi
exclus în totalitate. Dovezile clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan
după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai
mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort spontan după
expunerea paternă.
Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor
lor li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului pacientului de sex
masculin și timp de cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să
doneze spermă în timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 6 luni după întreruperea acesteia.
Sarcina
Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicații non-oncologice (vezi pct. 4.3).
Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni după acesta, trebuie
oferite recomandări medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul,
și trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltării normale a fătului.
În studiile pe animale, metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, în special în timpul
primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a
raportat că a cauzat moartea fătului, avorturi spontane și/sau anomalii congenitale (de exemplu,
craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central și de extremități).
Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, întârziere a creșterii
intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii.
• Au fost raportate avorturi spontane la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat
în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu
aceeași boală care au fost tratate cu alte medicamente decât metotrexat.
• Malformațiile majore au apărut la 6,6% din nou-născuții vii la femeile expuse la tratamentul cu
metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ
4% din nou-născuții vii la pacientele cu aceeași boală tratate cu alte medicamente decât metotrexat.
Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari
de 30 mg/săptămână, dar sunt de așteptat rate mai mari ale avorturilor spontane și malformațiilor
congenitale.
Atunci când administrarea metotrexatului a fost întreruptă înainte de concepție, s-au raportat sarcini
normale.
Alăptarea
Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii adverse la sugar,
tratamentul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3).
Dacă tratamentul cu metotrexat este absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă
alăptarea înainte de tratament.
Fertilitatea
Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că
metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor, aceste
efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Metorthrit are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. În timpul tratamentului pot să apară simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC), cum
sunt fatigabilitate şi ameţeli.
4.8 Reacții adverse
Sinteza profilului de siguranță
Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de doză şi frecvenţa administrării de Metorthrit.
Totuşi, având în vedere că efectele adverse pot să apară chiar şi la doze mici, este absolut necesar ca
medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte.
Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de
reacţii adverse, doza trebuie redusă sau terapia trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsurile
corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrată cu precauţie, sub o evaluare
atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.
Lista reacțiilor adverse
Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarele convenţii: foarte frecvente (1/10),
frecvente (1/100 şi <1>
foarte rare (<1>
Informaţii suplimentare sunt oferite în tabelul următor. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Pot apărea următoarele reacţii adverse:
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
Infecţii şi Sepsis, infecţii
infestări oportuniste
(pot fi letale în
unele cazuri),
infecţii produse
de
Cytomegalovir
us.
În plus, au fost
raportate
nocardioză,
histoplasmoză
şi micoză
criptococică,
herpes simplex
diseminat.
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
Tulburări Pericardită,
cardiace revărsat
pericardic,
tamponadă
cardiacă.
Tulburări Leucopenie, Pancitopenie, Anemie Evoluţii severe
hematolog trombocitope- agranulocitoz megaloblastică. de deprimare
ice şi nie, anemie. ă, tulburări medulară,
limfatice hematopoieti anemie
ce. aplastică,
limfadenopatie,
tulburări
limfoproliferati
ve (vezi
„descrierea” de
mai jos),
eozinofilie şi
neutropenie.
Primele semne
ale acestor
complicaţii
care pun în
pericol viaţa
sunt febră,
durere în gât,
ulceraţii orale,
simptome
asemănătoare
gripei,
epistaxis şi
dermatoragie.
Utilizarea
metotrexatului
trebuie
întreruptă
imediat dacă
numărul
celulelor
sanguine scade
semnificativ.
Tulburări Reacţii Imunosupresie,
ale alergice, şoc hipogamaglobu
sistemului anafilactic. linemie,
imunitar anemie,
vasculită
alergică.
Tulburări Agravarea
metabolice diabetului
şi de zaharat.
nutriţie
Tulburări Depresie. Tulburări ale Insomnie.
psihice dispoziţiei.
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
Tulburări Cefalee, Vertij, stare Dureri, astenie Encefalopatie/
ale fatigabilitate, de confuzie, musculară, leucoencefalop
sistemului somnolenţă. crize parestezie/hipo atie
nervos convulsive. estezie,
modificări ale
simţului
gustativ (gust
metalic),
convulsii,
meningită
acută aseptică,
meningism,
paralizie.
Tulburări Tulburări severe Conjunctivită,
oculare de vedere. retinopatie.
Tumori Limfom (a se
benigne, vedea
maligne şi secţiunea
nespecific „Descrierea
ate reacţiilor
(incluzând adverse
chisturi şi selecţionate”
polipi) de mai jos).
Tulburări Vasculită (ca Hipotensiune
vasculare simptome arterială,
toxice evenimente
severe). trombembolice
(incluzând
tromboză
cerebrală şi
arterială,
tromboflebite,
tromboza
venelor
profunde,
tromboza venei
retiniene,
embolism
pulmonar).
Tulburări Complicaţii Fibroză Faringită, apnee, Pneumonie cu Epistaxis,
respiratorii pulmonare pulmonară. reacţii de astm Pneumocystis hemoragie la
, toracice datorate bronşic cu tuse, jiroveci şi alte nivelul
şi alveolitei dispnee şi teste infecţii alveolelor
mediastina interstiţiale/ anormale ale pulmonare, pulmonare.
le pneumonită şi funcţiei dispnee, boală
decese în pulmonare. pulmonară
relaţie cu obstructivă,
acestea revărsat
(independent pleural.
de doză şi
durata
tratamentului
cu metotrexat).
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
Simptomele
tipice pot fi:
stare generală
alterată, tuse
uscată iritativă,
dispnee
progresând la
dispneea de
repaus, dureri
toracice, febră.
Dacă se
suspicionează
astfel de
complicaţii se
întrerupe
administrarea
de metotrexat
imediat şi
trebuie excluse
infecţiile
(inclusiv
pneumonia).
Tulburări Pierderea Diaree (în Ulceraţii şi Enterită, melenă, Hematemeză,
gastro- apetitului special în hemoragii la gingivită, megacolon
intestinale alimentar, cursul primelor nivelul malabsorbţie. toxic.
greaţă, 24-48 ore după tractului
vărsături, administrarea gastro-
dureri metotrexatului. intestinal.
abdominale,
inflamaţii şi
ulceraţii ale
mucoasei
bucale şi
faringiene (în
special în
cursul
primelor 24-
48 ore după
administrarea
metotrexatu-
lui),
stomatită,
dispepsie.
Tulburări Creşterea Apariţia Hepatită acută şi Reactivarea
hepatobiliavalorilor steatozei, hepatotoxicitate. hepatitei
re enzimelor fibrozei şi cronice,
hepatice cirozei degenerare
(ALAT, hepatice (apar acută hepatică,
ASAT, frecvent chiar insuficienţă
fosfataza dacă se face hepatică. Mai
alcalină şi monitorizarea mult, s-au
bilirubină). regulată a remarcat
valorilor hepatită cu
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
normale ale herpes simplex
enzimelor şi insuficienţă
hepatice). hepatică (a se
Scăderea vedea
albuminelor secţiunea
serice. despre biopsia
hepatică de la
pct. 4.4).
Afecţiuni Exantem, Urticarie, Accentuarea Paronichie Descuamarea
cutanate şi eritem, prurit. fotosensibiliz pigmentării acută, pielii/dermatită
ale are, unghiilor, furunculoză, exfoliativă
ţesutului accentuarea onicoliză, telangiectazii,
subcutanat pigmentării peteşii, hidradenită.
tegumentelor, echimoze, eritem
căderea multiform,
părului, erupţii
vindecare eritematoase
anormală a cutanate
rănilor,
creşterea
nodulilor
reumatici,
herpes zoster,
leziuni
dureroase la
nivelul plăcii
psoriazice
(leziunile
psoriazice se
pot exacerba
datorită
radiaţiilor UV
pe parcursul
tratamentului
concomitent
cu metotrexat
(vezi de
asemenea pct.
4.4), reacţii
toxice severe,
vasculită,
erupţii
herpetiforme
pe tegumente,
sindrom
Stevens
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică
(sindrom
Lyell).
Tulburări Artralgii, Fracturi de stres. Osteonecroza
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
musculo- mialgii, maxilarului
scheletice osteoporoză. (tulburări
şi ale secundare până
ţesutului la
conjunctiv limfoproli-
ferative).
Tulburări Inflamaţii şi Insuficienţă Proteinurie.
renale şi ulceraţii ale renală, oligurie,
ale căilor vezicii anurie, azotemie.
urinare urinare
(posibil cu
hematurie),
disurie.
Tulburări După Febră. Necroză la
generale şi administrarea Administrarea locul injectării.
la nivelul intramuscular subcutanată a Edem.
locului de ă a metotrexatului
administra metotrexatulu arată toleranţă
re i la locul de locală bună.
injectare pot Până în prezent
apărea reacţii s-au observat
adverse numai reacţii
locale locale uşoare
(senzaţie de care s-au redus
arsură) sau pe parcursul
afectarea tratamentului.
ţesuturilor
(formarea de
abcese sterile,
distrugerea
ţesutului
adipos).
Tulburări Inflamaţii şi Oligospermie, Scăderea
ale ulceraţii ale tulburări ale libidoului,
aparatului vaginului. menstruaţiei. impotenţă,
genital şi secreţii
sânului vaginale,
infertilitate,
ginecomastie.
Descrierea reacțiilor adverse selecționate
Limfom/tulburări limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom și alte tulburări
limfoproliferative care au dispărut în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat.
Gradul şi forma severităţii reacţiilor adverse depind de doză şi de frecvenţa administrării. Prin urmare,
deoarece reacţiile adverse severe pot apărea şi la doze mici, este absolut necesar ca pacienţii să fie
monitorizaţi de către medic la intervale scurte de timp.
Atunci când metotrexatul este administrat intramuscular, reacţiile adverse locale (senzaţie de arsură)
sau afectarea ţesuturilor locale (formarea de abcese sterile sau distrugerea ţesutului adipos) se pot
manifesta frecvent. Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. Pe
parcursul tratamentului s-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare ce s-au redus în intensitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
a) Simptome ale supradozajului
Efectul toxic al metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic şi gastrointestinal.
Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie a
măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii
gastrointestinale şi sângerări gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.
Există raportări privind decese datorate sepsisului, şocului septic, insuficienţei renale şi anemiei
aplastice.
b) Tratamentul supradozajului
Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului.
În cazul unui supradozaj accidental, o doză de folinat de calciu egală cu sau mai mare decât doza
nocivă de metotrexat, trebuie administrată intravenos sau intramuscular în decurs de o oră,
continuându-se apoi până ce concentraţia serică de metotrexat ajunge sub valoarea de 10-7 mol/l.
În cazul unei supradoze masive, poate fi necesară hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni
precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a demonstrat că nici
hemodializa, nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se
poate realiza un clearance eficace al metotrexatului prin hemodializa acută, intermitentă, utilizându-se
dializorul cu flux înalt.
La pacienţii cu artrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau psoriazis vulgar,
administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptomele
gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, căderea părului şi creşterea valorilor enzimelor hepatice)
(vezi pct. 4.5). Înainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată monitorizarea
concentraţiei vitaminei B12, deoarece acidul folic poate masca existenţa unei deficienţe de vitamină
B12, în special la adulţii cu vârsta peste 50 ani.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antitumorali și imunomodulatori, alte imunosupresoare. Codul ATC:
L04AX03
Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care aparţine clasei de medicamente citotoxice
cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei
dihidrofolat-reductază, inhibând astfel sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea
metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice se datorează unui
efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei
extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste
efecte.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. Când se
administrează doze reduse (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a
biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, deşi sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra-
individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore.
Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt
similare.
Distribuţie
Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile
organismului, se regăsesc concentraţii mari în ficat, rinichi şi splină sub formă de poliglutamaţi, care
pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze mici, metotrexatul
trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300 mg/kg greutate corporală), s-au constatat
în fluide concentraţii de 4 şi 7g/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire poate fi
prelungit de până la 4 ori faţă de cel normal. Timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi de până la 4
ori mai mare faţă de valoarea sa normală la pacienţii care prezintă un “al treilea spaţiu” de distribuţie
(revărsat pleural, ascită).
Metabolizare
Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul
principal este 7-hidroximetotrexat.
Eliminare
Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare
glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7-
hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.
În caz de insuficienţă renală eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de
afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică.
Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitate cronică
Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice
cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.
Potenţial mutagen şi carcinogen
În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial
tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi
in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan,
şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate pe maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt
similare cu cele de la om.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
În absenţa unor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte
medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
După ambalarea pentru comercializare – 2 ani
După prima deschidere – se utilizează imediat. Vezi pct. 6.6.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care
conţine 0,75 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml,
care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml,
care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care
conţine 1 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml,
care conţine 1 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml,
care conţine 1 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml,
care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25
ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare
subcutanată.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25
ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare
subcutanată.
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml,
care conţine 2 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată.
Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25
ml, care conţine 2 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare
subcutanată.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25
ml, care conţine 2 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare
subcutanată.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte medicamente
citotoxice, în conformitate cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să
manipuleze şi/sau să administreze Metorthrit.
Metorthrit este de unică folosinţă. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale privind agenţii citotoxici.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
S.C. Rompharm Company S.R.L.
Str. Eroilor nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14256/2022/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Ianuarie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2022
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.