Methotrexat Ebewe 20 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Prospect Methotrexat Ebewe 20 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

Producator: Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG

Clasa ATC: Agenți Antineoplazici și Imunomodulatori; Imunosupresoare, Alte

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7328/2015/01-120 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Methotrexat Ebewe 20 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg (sub formă de metotrexat disodic 21,94 mg).

Fiecare seringă preumplută a 0,375 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 7,5 mg.

Fiecare seringă preumplută a 0,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg.

Fiecare seringă preumplută a 0,625 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 12,5 mg.

Fiecare seringă preumplută a 0,75 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 15 mg.

Fiecare seringă preumplută a 0,875 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 17,5 mg.

Fiecare seringă preumplută a 1 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg.

Fiecare seringă preumplută a 1,125 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 22,5 mg.

Fiecare seringă preumplută a 1,25 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 25 mg.

Fiecare seringă preumplută a 1,375 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 27,5 mg.

Fiecare seringă preumplută a 1,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 30 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare ml soluție injectabilă conţine 0,18 mmol/ml sodiu (4,13 mg/ml sodiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie injectabilă limpede, de culoare gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

• Poliartrită reumatoidă activă (PR) la pacienţii adulţi.
• Forme poliartritice ale artritei juvenile idiopatice active (AJI), severe, când răspunsul la medicamentele

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

• Forme de psoriazis severe, invalidante, refractare la tratament, care nu răspund adecvat la alte tipuri de

tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii şi artrită psoriazică severă la pacienții adulți.

4.2 Doze şi mod de administrare

Atenționare importantă privind administrarea Methotrexat Ebewe (metotrexat)

Methotrexat Ebewe (metotrexat) trebuie administrat doar o dată pe săptămână în tratamentul

artritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice (AJI) și psoriazisului. Erorile de dozare la administrarea

de Methotrexat Ebewe (metotrexat) pot duce la reacții adverse grave, inclusiv deces.

Vă rugăm să citiţi cu atenţie această secțiune din Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

Methotrexat Ebewe trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în administrarea metotrexatului și

care înțeleg complet riscurile terapiei cu metotrexat.

Methotrexat Ebewe se injectează o dată pe săptămână.

Această informaţie trebuie să fie în mod explicit precizată pacientului, că Methotrexat Ebewe se administrează

doar o dată pe săptămână. Se recomandă precizarea unei anumite zile a săptămânii ca „zi pentru injecţie”.

Pacienții trebuie educați și instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, în cazul autoadministrării de

metotrexat. Prima injecție cu Methotrexat Ebewe trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă.

Doze la pacienţii cu poliartrită reumatoidă

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat,

intramuscular sau intravenos. În funcţie de modul individual de manifestare a afecțiunii şi de tolerabilitatea

manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută. În general, nu trebuie depăşită doza săptămânală

de 25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu toxicitate crescută

semnificativ, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după aproximativ

4-8 săptămâni. După obţinerea rezultatelor terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă

eficace de întreţinere posibilă.

Doze la copii şi adolescenţi sub 16 ani cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică

Doza recomandată este de 10-15 mg/m2 suprafață corporală şi săptămână. În cazul tratamentului cazurilor

refractare, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafață corporală şi săptămână. Cu toate

acestea, în cazul creşterii dozei este indicată o creştere a frecvenţei monitorizării tratamentului.

Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea parenterală

este limitată la injectarea pe cale subcutanată sau intramusculară.

Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul

copiilor/adolescenţilor.

Utilizarea la copii cu vârsta <3 ani nu este recomandată, datorită datelor insuficiente privind eficacitatea şi

siguranţa la acest grup de pacienți.

Doze la pacienţii cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică

Se recomandă administrarea parenterală a unei doze de testare de 5-10 mg, cu o săptămână înainte de terapia

iniţială, în scopul de a decela efectele adverse idiosincrazice.

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat,

intramuscular sau intravenos.

Doza va fi crescută treptat, dar nu trebuie, în general, să depăşească o doză săptămânală de 25 mg de

metotrexat. Dozele mai mari de 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii,

în special supresia măduvei osoase.

Răspunsul la tratament poate fi, în general, de aşteptat după aproximativ 2 – 6 săptămâni. După ce rezultatul

terapeutic dorit a fost atins, doza trebuie redusă treptat până la cea mai mică doză eficace, adică doza de

întreţinere.

Doza trebuie crescută după cum este necesar, dar nu trebuie să depăşească, în general, doza maximă

recomandată săptămânal de 25 mg. În câteva cazuri excepţionale, o doză mai mare ar putea fi justificată

clinic, dar nu trebuie să depăşească o doză maximă săptămânală de 30 mg de metotrexat deoarece toxicitatea

va creşte semnificativ.

Insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică

Methotrexat Ebewe trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficiență renală. Dozele trebuie adaptate

după cum urmează:

% din doză care trebuie administrată

Clearance al creatininei (ml/min):

>50 100%

20-50 50 %

<20 Methotrexat Ebewe nu trebuie utilizat.

Dacă este absolut necesar, metotrexat trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu afectare hepatică

semnificativă activă sau în antecedente, în special în cazul etiologiei alcoolice. Administrarea metotrexatului

este contraindicată în cazul în care bilirubina are valori > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

La pacienții vârstnici se va lua în considerare reducerea dozei din cauza funcțiilor hepatică și renală

reduse, precum și a reducerii rezervelor de folat care apar pe măsura înaintării în vârstă.

Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spațiu de distribuție (revărsat pleural, ascită)

Întrucât timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori față de normal la

pacienţii care prezintă al treilea spațiu de distribuție, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri,

întreruperea administrării de metotrexat (vezi pct. 5.2 şi 4.4).

Durata şi modul de administrare

Medicamentul este numai pentru utilizare unică.

Methotrexat Ebewe soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale intramusculară, intravenoasă sau

subcutanată (la copii şi adolescenţi se va administra numai subcutanat sau intramuscular).

La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus.

De asemenea, vă rugăm să citiţi la pct. 6.6.

Durata totală a tratamentului este decisă de către medic.

Soluţia va fi analizată vizual înainte de utilizare.

Numai soluţiile limpezi, practic fără particule trebuie să fie utilizate.

Contactul direct al metotrexatului cu pielea și cu mucoasa trebuie să fie evitat! În caz de contaminare, părţile

în cauză trebuie să fie clătite imediat cu apă din abundenţă! Vezi pct. 6.6.

Tratamentul cu Methotrexat Ebewe în poliartrita reumatoidă, artrita juvenilă idiopatică, psoriazisul vulgar

sever şi artrita psoriazică este de lungă durată.

Poliartrită reumatoidă

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după 4-8 săptămâni de

tratament. Simptomele pot să reapară după întreruperea tratamentului.

Forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică

În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat după 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau întrerupt

în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator.

Notă:

Dacă se face trecerea de la administrare orală la administrare parenterală poate fi necesară o reducere a

dozelor datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrare pe cale orală.

Conform ghidurilor actuale de tratament trebuie luată în considerare administrarea de suplimente cu acid

folic sau folinic.

4.3 Contraindicaţii

Methotrexat Ebewe este contraindicat în:

• hipersensibilitate la metotrexat sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1,
• insuficienţă hepatică severă, dacă bilirubina serică este > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (de asemenea, vezi pct.

4.2),

• abuz de alcool etilic,
• insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min), sau valori ale creatininei serice

mai mari de 2 mg/dl (de asemenea, vezi pct 4.2 și 4.4),

• discrazie sanguină pre-existentă cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie sau

anemie semnificativă,

• imunodeficiență,
• infecţii grave, acute sau cronice cum sunt tuberculoza şi HIV,
• stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă diagnosticată,
• sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6),
• vaccinarea concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul trebuie administrat o dată pe săptămână, nu zilnic.

Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina reacții adverse severe cu potențial fatal. Personalul

medical și pacienţii trebuie informați în mod complet.

În special la pacienții vârstnici au fost raportate rezultate fatale la administrarea accidentală zilnică a dozei

săptămânale.

Din cauza efectului potențial toxic la nivel hepatic, medicamentele hepatotoxice suplimentare nu trebuie

administrate pe parcursul tratamentului decât dacă este în mod evident necesar și consumul de alcool trebuie

evitat sau redus semnificativ (vezi pct. 4.5).

Funcția renală

În prezența factorilor de risc, cum este funcția renală afectată (chiar la valori limită), nu se recomandă

administrarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (posibilă creștere a toxicității).

La pacienții cu funcție renală afectată, tratamentul cu metotrexat trebuie efectuat numai cu precauție crescută

și cu doze mici din cauza eliminării întârziate a metotrexatului (vezi pct. 4.2).

Deoarece metotrexat se elimină în principal pe cale renală, este de așteptat apariția unor concentrații plasmatice

crescute în caz de insuficiență renală, ceea ce poate determina reacții adverse severe cum sunt progresia

afectării renale până la insuficiență renală. În cazul administrării medicamentelor antiinflamatoare

nesteroidiene au fost raportate reacții adverse severe inclusiv deces.

Pe parcursul tratamentului cu metotrexat se poate produce exacerbarea funcției renale odată cu creșterea

anumitor valori de laborator (creatinină, uree și acid uric în ser).

Toxicitate gastro-intestinală

Tulburările care pot duce la deshidratare (emeză, diaree, stomatită) pot potența, de asemenea, toxicitatea

metotrexatului din cauza creșterii concentrațiilor plamatice. În aceste cazuri tratamentul cu metotrexat trebuie

întrerupt până la dispariția simptomelor.

Metotrexatul și efuziunea pleurală/ascite

La pacienții cu acumulare patologică de lichide în cavități ale corpului („al treilea spațiu” de distribuție) cum

ar fi ascita sau exsudatul pleural, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru metotrexat este

prelungit ducând la toxicitate neașteptată.

Efuziunea pleurală și ascita trebuie drenate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat.

Se recomandă prudență la pacienții cu diabet zaharat insulinodependent precum și cu funcție pulmonară

afectată.

Infecții sau afecțiuni imunologice

Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate

influenţa rezultatele testelor imunologice (proceduri imunologice pentru determinarea reacției imune).

Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții care urmează tratament cu metotrexat. S-au raportat

infecții cu variolă după vaccinarea antivariolică la pacienții cărora li se administrează tratament cu metotrexat.

Metotrexat induce reactivarea infecției cu hepatită B sau agravează infecția cu hepatită C, în unele cazuri cu

evoluție letală. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B pot să apară după întreruperea tratamentului cu

metotrexat. Pentru a evalua afectarea hepatică preexistentă la pacienții cu hepatită B sau C preexistentă trebuie

efectuate teste clinice și de laborator. Ca rezultat, tratamentul cu metotrexat poate fi neadecvat pentru anumiți

pacienți.

În plus, în prezența unei infecții cronice inactive cum este herpes zoster sau tuberculoza se recomandă prudență

deoarece aceasta se poate reactiva.

Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apărea infecții oportuniste inclusiv pneumonia cu Pneumocistis

carinii care poate avea evoluție letală.

Toxicitate pulmonară

Pe parcursul tratamentului cu metotrexat pot apărea complicațiile pulmonare, exsudatul pleural, alveolita sau

pneumonita cu simptome precum stare generală de rău, tuse uscată iritativă, dispnee de efort până la dispnee

de repaus, tuse, durere toracică, febră, hipoxemie și infiltrate pe radiografia pulmonară, care pot fi semne ale

unei afectări severe cu evoluție posibil letală.

Afecțiunile pulmonare determinate de metotrexat, cum este pneumonita, pot apărea în orice moment al

tratamentului, nu sunt întotdeauna complet reversibile și au fost deja raportate pentru toate dozele (inclusiv

doze mici de 7,5 mg/săptămână).

Dacă sunt suspectate aceste complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și trebuie realizat

diagnosticul diferențial al infecțiilor (incluzând pneumonia).

Suplimentar, a fost raportată hemoragia alveolară pulmonară în asociere cu utilizarea de metotrexat pentru

indicațiile reumatologice și conexe. Aceasta poate fi asociată, de asemenea, cu vasculita și alte comorbidități.

Pentru a confirma diagnosticul trebuie luate în considerare investigațiile prompte atunci când hemoragia

alveolară pulmonară este suspectată.

Toxicitate cutanată

Pot să apară reacții alergice severe, ocazional fatale, cum sunt sindromul Stevens-Johnson și necroliza

epidermică toxică (sindrom Lyell).

În timpul tratamentului cu metotrexat pot să reapară dermatita indusă de iradiere și de expunerea solară (reacție

de recall). Leziunile psoriazice se pot exacerba pe parcursul iradierii UV și a administrării simultane de

metotrexat.

La pacienții cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot apărea ocazional limfoame maligne, care

regresează în unele cazuri după întreruperea tratamentului. Dacă limfoamele nu regresează spontan este

necesară inițierea tratamentului citotoxic. Într-un studiu recent efectuat nu s-a observat o creștere a incidenței

limfomului sub tratament cu metotrexat.

Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate determina encefalită acută (inflamație a creierului) și

encefalopatie acută (modificări anormale ale creierului) cu evoluție letală.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu metotrexat,

în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală și

trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut nou sau agravare

a simptomelor neurologice.

Utilizare la vârstnici

În special la pacienții vârstnici s-au raportat evoluții letale în cazul administrării zilnice accidentale a unei doze

săptămânale. În plus, pacienții vârstnici trebuie examinați la intervale frecvente pentru detectarea semnelor

precoce de toxicitate. Doza de metotrexat trebuie adaptată datorită vârstei avansate și a funcției renale și

hepatice reduse (vezi pct.4.2).

Copii și adolescenți

La copii și adolescenți tratamentul cu metotrexat trebuie inițiat și monitorizat numai de către medici specialiști

cu suficientă experiență în diagnosticul și tratamentul afecțiunii.

Fertilitatea și funcția de reproducere

Fertilitatea

S-a raportat că metotrexatul determină la om oligospermie, disfuncţii menstruale şi amenoree, în cursul

tratamentului şi pentru o scurtă perioadă după întreruperea acestuia, și determină afectarea fertilității,

afectarea spermatogenezei și ovogenezei în timpul tratamentului – efecte care par a fi reversibile după

întreruperea tratamentului.

Teratogenicitate – Risc asupra reproducerii

Metotrexatul determină la om embriotoxicitate, avort şi malformații fetale. Ca urmare, riscurile posibile

asupra reproducerii, a avortului și a malformațiilor congenitale trebuie discutate cu pacienţii de sex feminin

cu potenţial fertil (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de a utiliza Methotrexat Ebewe.

În cazul femeilor aflate la vârstă fertilă care urmează acest tratament trebuie să se utilizeze măsuri

contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului.

Pentru măsurile contraceptive recomandate pentru bărbați, a se vedea pct. 4.6.

Examinări recomandate şi măsuri de siguranţă:

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului cu metotrexat, prin urmare simptomele de

intoxicație trebuie urmărite cu atenție.

Înainte de începerea tratamentului:

• hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine,

• enzimele hepatice (ALAT (GPT), ASAT (GOT)), bilirubina,

• albumina serică,

• dacă este necesar, radiografia toracică,

• testele funcţionale renale (dacă este necesar, clearance-ul creatininei),

• serologia hepatitei (A, B, C),

• dacă este necesar, excluderea tuberculozei.

În timpul terapiei (săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la două săptămâni în luna următoare;

după care, în funcţie de numărul de leucocite şi de starea de stabilitate a pacientului; după aceea cel puţin o

dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni):

În cazul creşterii dozelor sau a concentrațiilor agenților (prin deshidratare, creșterea toxicității metotrexat)

trebuie luată în considerare, de asemenea, şi creşterea frecvenţei de monitorizare.

1. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase.

2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine.

3. Teste pentru evaluarea funcției hepatice

Tratamentul nu trebuie inițiat sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata sa, sunt prezente sau apar

rezultate anormale persistente sau semnificative ale testelor funcţionale hepatice, ale altor investigații

neinvazive privind fibroza hepatică sau ale biopsiei hepatice.

La pacienţi au fost raportate creşteri temporare ale valorilor transaminazelor de două sau de trei ori faţă

de limita superioară a valorilor normale, cu o frecvenţă de 13-20%. Creșteri constante ale enzimelor

hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot constitui indicatori ai hepatotoxicității severe. În cazul

unei creșteri persistente a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie avută în vedere reducerea

dozei sau chiar întreruperea tratamentului.

Este posibil ca modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică să nu fie precedate de rezultate

anormale ale testelor funcţionale hepatice. Există situații, în caz de ciroză, când valorile serice ale

transaminazelor sunt normale. Prin urmare, trebuie avute în vedere metodele de diagnosticare neinvazive

pentru monitorizarea statusului hepatic, suplimentar față de testele funcționale hepatice. Biopsia hepatică

trebuie avută în vedere de la caz la caz, luând în considerare comorbiditățile pacientului, antecedentele

medicale și riscurile asociate biopsiei. Factorii de risc pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de

consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecţiuni

hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecţiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat,

obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice,

precum şi tratamentul cu metotrexat pe o perioadă mare de timp.

Nu trebuie utilizate medicamente hepatotoxice suplimentare în timpul tratamentului cu metotrexat decât

dacă este în mod evident necesar. Consumul de alcool etilic trebuie evitat (vezi pct. 4.3 și 4.5). Trebuie

efectuată o monitorizare atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte

medicamente hepatotoxice.

Este necesară precauție suplimentară la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece, în cazuri

izolate, în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică s-a dezvoltat fără nicio creștere a valorilor

transaminazelor.

4. Monitorizarea funcției renale/valorile serice ale creatininei

Dacă creatinina serică este crescută, doza trebuie redusă. Dacă valorile creatininei serice sunt peste 2

mg/dl tratamentul cu metotrexat nu trebuie efectuat.

În cazul unei funcții renale la limită (de exemplu la vârste înaintate) monitorizarea trebuie efectuată mai

frecvent (cu atenție). Acest lucru este aplicabil în cazul în care se administrează medicamente

suplimentare care pot afecta eliminarea metotrexatului, pot determina nefrotoxicitate (medicamente

antiinflamatoare nesteroidiene) sau pot determina tulburări hematopoetice.

5. Chestionarea pacientului cu privire la posibilele disfuncții pulmonare, dacă este necesar, testare

funcțională pulmonară.

Note

Din cauza riscului de reacții toxice severe sau chiar letale, pacienții trebuie informați în detaliu de către

medic referitor la riscuri (inclusiv semne timpurii și simptome de toxicitate) și la măsurile de siguranță

recomandate. Pacienții trebuie informați cu privire la necesitatea consultării imediate a medicului dacă apar

simptomele de intoxicație precum și cu privire la necesitatea monitorizării ulterioare a simptomelor de

intoxicație (inclusiv teste de laborator regulate).

Dozele mai mari de 20 mg/săptămână pot fi asociate cu creșterea semnificativă a toxicității, în special

supresia măduvei spinării.

Notă specială

Trebuie evitat contactul metotrexatul cu pielea si mucoasele. În cazul contaminării, părțile corpului în cauză

trebuie clătite cu multă apă.

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile la animale au arătat că antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul salicilic, determină

scăderea secreţiei tubulare a metotrexatul şi, în consecinţă, cresc efectelor toxice ale acestuia. Cu toate acestea,

în studiile clinice în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate concomitent pacienţilor cu artrită

reumatoidă, nu s-a observat creşterea frecevnței reacţiilor adverse. Tratamentul artritei reumatoide cu astfel de

medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu metotrexat cu doză mica, dar numai sub o atentă

supraveghere medicală.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor de pompă de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) poate

determina încetinirea sau inhibarea eliminării renale a metotrexatului și poate determina creșterea

concentrațiilor plasmatice de metotrexat cu semne și simptome ale toxicității metotrexatului. În cazul

pacienților cu funcție renală afectată se recomandă prudență.

Consumul regulat de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice cresc

probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice.

Pacienţii care utilizează alte medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină,

sulfasalazină şi retinoizi) concomitent cu tratamentul cu metotrexat trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru

posibila creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu

Methotrexat Ebewe.

Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele,

derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe locurile de

legare pe albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a dozei).

Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi astfel să

determine o creştere indirectă a dozei.

Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, şi cefalotina pot, în cazuri izolate, să scadă

clearance-ul renal al metotrexatului şi astfel pot produce creşterea concentraţiei serice de metotrexat cu

toxicitate simultană hematologică şi gastro-intestinală.

Ciprofloxacina reduce secreția tubulară renală. Utilizarea metotrexat împreună cu acest medicament trebuie

realizată cu atenție.

Antibioticele cu administrare pe cale orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele

neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbţia intestinală de metotrexat sau să interfere cu circulaţia

enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau supresia metabolismului bacteriilor.

Sub (pre-)tratament cu substanţe care pot avea reacţii adverse care afectează măduva osoasă (de exemplu

sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie luat în considerare riscul

major de tulburări hematopoietice.

Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu sulfonamide,

trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea, trebuie acordată o

atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic.

Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu vitamine

care conţin acid folic sau derivaţi, pot afecta eficacitatea metotrexatului.

În cazul administrării concomitente de Methotrexat Ebewe şi alte medicamente antireumatice (de exemplu

compuşi cu aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină), în general nu este

de aşteptat creşterea efectelor toxice ale metotrexatului.

În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazina poate să crească eficacitatea metotrexatului prin inhibarea

sintezei acidului folic de către sulfasalazină şi astfel se poate ajunge la creşterea riscului de reacţii adverse;

această situaţie a fost observată în cazuri izolate în cursul câtorva studii clinice.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. De aceea, concentraţia sanguină de teofilină trebuie

monitorizată în cursul administrării concomitente cu metotrexat.

Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai negru)

trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă prin

posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici.

Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul determină

creşterea concentraţiei plasmatice de mercaptopurine. Ca urmare, asocierea acestora poate necesita ajustarea

dozelor.

Utilizarea protoxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducând la

creșterea toxicității, cum ar fi forme severe și imprevizibile de mielosupresie și stomatită. Deși acest efect

poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă de protoxid de azot și

metotrexat trebuie evitată.

În cursul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3

și 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice

Trebuie să fiți informați cu privire la interacțiunile farmacocinetice dintre metotrexat, medicamentele

anticonvulsivante (concentrații reduse de metotrexat în sânge) și 5-fluorouracil (creșterea t½ a 5-

fluorouracil).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metotrexat este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct. 4.3). În caz de apariție

a sarcinii în timpul tratamentului cu metotrexat și timp de cel puțin șase luni după întreruperea acestuia, se

recomandă consilierea medicală cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra copilului asociate cu

tratamentul și trebuie efectuate examene ultrasonografice pentru a confirma dezvoltarea normală a fătului.

În studiile efectuate la animale, metotrexat a demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, în special

în timpul primului trimestru de sarcină (a se vedea pct. 5.3). S-a demonstrat că metotrexat este teratogenic la

om; s-au raportat cazuri de deces fetal, avort și/sau malformații congenitale (de exemplu craniofaciale,

cardiovasculare, ale sistemului nervos central și asociate extremităților).

Metotrexat este un agent cu efect teratogen puternic la om, cu o creștere a riscului de avorturi spontane,

restricții ale creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii.

• Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu

metotrexat în doză mică (<30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele

tratate cu alte medicamente decât metotrexat.

• Malformațiile congenitale majore la naștere au apărut la 6,6% din nașterile cu feți vii la femeile

expuse tratamentului cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii,

comparativ cu aproximativ 4% din nașterile cu feți vii la pacientele tratate cu alte medicamente decât

metotrexat.

Sunt disponibile date insuficiente cu privire la expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari de

30 mg/săptămână, însă sunt așteptate rate mai mari ale avortului spontan și ale malformațiilor congenitale.

Au fost raportate sarcini normale dacă se întrerupe tratamentul cu metotrexat înainte de concepție.

Femei cu potențial fertil/Contracepția la femei

Femeile trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu metotrexat, prin urmare trebuie să se utilizeze

mijloace eficace de contracepție în timpul tratamentului cu metotrexat și timp cel puțin 6 luni după

întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă

trebuie informate cu privire la riscul malformațiilor asociate cu utilizarea metotrexat și existența oricărei

sarcini trebuie exclusă cu certitudine prin măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. Pe parcursul

tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate conform cerințelor clinice (de exemplu după orice decalaj al

contracepției). Pacientele cu potențial fertil trebuie consiliate cu privire la prevenția sarcinii și metodele de

planificare familială.

Contracepția la bărbați

Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în materialul seminal. În studiile la animale, metotrexatul a

demonstrat genotoxicitate, astfel că riscul efectelor genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi complet

exclus. Datele clinice limitate nu indică o creștere a riscului de malformații sau de avort după expunerea

paternă la doze mici de metotrexat (mai mici de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, nu există date

suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort după expunerea paternă.

Ca măsuri de precauție, pacienților activi sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze măsuri

contraceptive sigure în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel puțin 3 luni după

întreruperea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze lichid seminal în timpul tratamentului

și timp de 3 luni după întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Alăptarea

Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii toxice la sugar, tratamentul este

contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este absolut

necesar în perioada de alăptare, se va întrerupe alăptarea înainte de administrarea medicamentului.

Fertilitatea

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate duce la scăderea fertilității. La om, s-a raportat

că metotrexat poate determina oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree. În cele mai multe cazuri

aceste reacții au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece pe parcursul utilizării de metotrexat pot să apară reacții adverse la nivelul sistemului nervos central

cum sunt fatigabilitate și vertij acestea pot afecta în cazuri izolate capacitatea de a conduce vehicule și/sau de

a manevra utilaje (vezi pct. 4.8). Acest lucru este accentuat de asocierea cu alcool.

4.8 Reacţii adverse

Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de mărimea dozelor şi frecvenţa administrării de Methotrexat

Ebewe. Totuşi, având în vedere că apar reacţii adverse severe chiar şi la doze mai mici, este absolut necesar ca

medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de reacţii

adverse, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt şi instituite măsurile corespunzătoare (vezi pct.

4.9). Terapia cu metotrexat trebuie făcută cu precauţie, sub o evaluare atentă a necesităţii tratamentului şi cu o

preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii.

Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa manifestărilor utilizându-se următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>

(≥1/10000 și <1>

disponibile).

Detalii suplimentare sunt prezentate în tabel.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Pot să apară următoarele reacţii adverse:

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență

frecvente frecvente necunoscută

Infecţii şi Herpes Zoster Sepsis Herpes simplex, Infecții

infestări hepatită oportuniste (pot

fi letale în unele

cazuri), sepsis

letal, micoză cu

histoplasma și

cryptoccoc,

nocardioză,

herpes simplex

diseminat,

infecții

determinate de

citomegalovirus,

incluzând

pneumonie,

reactivarea unei

hepatite B și

agravarea unei

hepatite C

Tumori Cazuri

benigne, individuale de

maligne şi limfoame1

nespecifica

te

(incluzând

chisturi şi

polipi)

Tulburări Leucopenie Pancitopenie, Anemie Cicluri de Limfadenopatie,

hematologi , agranulocitoză, megaloblasti supresie eozinofilie şi

ce şi trombocito tulburări că medulară neutropenie2.

limfatice penie, hematopoietice. severă, anemie

anemie aplastică,

tulburări

limfoproliferativ

e (a se vedea

mai jos

„descrierea”)

Tulburări Reacţii alergice Hipogamaglobul Imunosupresie,

ale severe până la inemie febră3, vasculită

sistemului şoc anafilactic alergică

imunitar

Tulburări Diabet zaharat

metabolice

şi de

nutriţie

Tulburări Depresie Instabilitate

psihice emoțională,

tulburări

tranzitorii ale

percepției

Tulburări Cefalee, Hemipareză, Pareză, Dureri, astenie

ale fatigabilitat vertij, stare de tulburări de musculară la

sistemului e, confuzie, vorbire nivelul

nervos somnolenţă convulsii, incluzând extremităţilor,

, parestezii leucoencefalopa disartrie și modificări ale

tie/ afazie simţului gustativ

encefalopatie (în (gust metalic),

administrarea meningită

parenterală) aseptică acută

cu meningism

(paralizii,

vărsături),

parestezie/

hipoestezie

Tulburări Tulburări Conjunctivită

oculare severe de

vedere

(vedere

încețoșată),

disopie (de

etiologie

necunoscută)

Tulburări Hipotensiune Pericardită,

cardiace arterială exsudat

pericardic,

tamponadă

pericardică

Tulburări Vasculită (ca Evenimente

vasculare simptom toxic tromboembol

sever) ice4

Tulburări Complicaţii Fibroză Faringită, Pneumonie cu Hemoragie

respiratori pulmonare pulmonară, stop Pneumocystis alveolară

i, toracice determinate exsudat pleural respirator carinii, afecțiuni pulmonară

şi de alveolită pulmonare

mediastina interstiţială/ obstructive

le pneumonită cronice,

şi decese în Astm bronșic

relaţie cu

acestea5

Tulburări Pierderea Diaree7 Ulceraţii şi Enterită, Hematemeză Peritonită

gastro- apetitului hemoragii la melenă, neinfecțioasă

intestinale6 alimentar, nivelul tractului gingivită

greaţă, gastro-intestinal,

vărsături, pancreatită

dureri

abdominale,

inflamaţii şi

ulceraţii ale

mucoasei

bucale şi

faringiene

Tulburări Creşterea Apariţia Hepatită Necroză Insuficiență

hepatobilia valorilor steatozei, acută şi hepatică acută hepatică

re enzimelor fibrozei şi hepatotoxicit

hepatice cirozei ate

(ALAT, hepatice8;

[GPT], ASAT, scăderea

[GOT], albuminelor

fosfataza serice.

alcalină şi

bilirubină)

Afecţiuni Exantem, Urticarie, Accentuarea Paronichie Vindecare

cutanate şi eritem, fotosensibilitate, pigmentării acută, deficitară,

ale prurit accentuarea unghiilor, furunculoză, descuamarea

ţesutului pigmentării onicoliză, telangiectazii pielii/dermatită

subcutanat tegumentelor, acnee, exfoliativă

căderea părului, peteşii,

noduloză, echimoze,

herpes zoster, eritem

leziuni polimorf,

dureroase la erupţii

nivelul eritematoase

placardului cutanate

psoriazic, reacţii

toxice severe,

erupţii

herpetiforme pe

tegumente,

sindrom

Stevens-

Johnson,

necroliză

epidermică

toxică (sindrom

Lyell)

Tulburări Artralgii, Fracturi de Osteonecroza

musculo- mialgii, stres maxilarului

scheletice osteoporoză (secundar

şi ale tulburărilor

ţesutului limfoproliferativ

conjunctiv e)

Tulburări Inflamaţii şi Azotemie Proteinurie

renale şi ulceraţii la

ale căilor nivelul vezicii

urinare urinare (posibil

cu hematurie),

disurie.

Sarcina, Malformații Avort Deces fetal

starea fetale

puerperală

și

condițiile

perinatale

Sistem de Inflamație și Oligospermie Tulburări ale

reproduce ulcerații ale , tulburări ovogenezei,

re și vaginului menstruale, spermatogenezei

afecțiuni care se , pierdere a

ale sânului ameliorează libidoului,

la finalul impotență,

tratamentului scurgere

vaginală,

infertilitate

Tulburări După utilizarea Febră9 Necroză la locul

generale și intramusculară a de injectare,

la nivelul metotrexat, edem

locului de reacțiile adverse

administra locale (senzație

re de arsură) sau

afectare

(formarea de

abcese sterile,

distrucția

țesutului adipos)

pot să apară la

nivelul locului

de injectare

1 redus într-un număr de cazuri când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt.

2 primele semne ale acestor complicații care pun viața în pericol pot fi: febră, dureri în gât, ulcerații la nivelul

mucoasei orale, simptome asemănătoare gripei, epuizare puternică, epistaxis și dermatoragie. Utilizarea

metotrexat trebuie întreruptă imediat dacă numărul de celule sanguine scade semnificativ.

3 necesită clarificarea septicemiei bacteriene și micotice!

4 inclusiv tromboză arterială și cerebrală, tromboflebită, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă

retiniană, embolie pulmonară.

5 independent de doză și durata tratamentului cu metotrexat.

6 dacă diareea sau ulcerațiile apar în zona orală și faringiană, poate fi necesară întreruperea tratamentului

datorită riscului de perforație gastrointestinală sau enterită hemoragică.

7 în special în timpul primelor 24-48 ore după administrarea Methotrexat Ebewe.

8 apare frecvent în ciuda monitorizării periodice, valori normale ale enzimelor hepatice.

9 administrarea subcutanată a metotrexatului prezintă o bună toleranță locală. Până în prezent au fost

observate numai reacții locale moderate, iar numărul acestora a scăzut pe parcursul tratamentului.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Limfom/Tulburări limfoproliferative: au existat rapoarte de cazuri individuale de limfom și alte tulburări

limfoproliferative care au apărut într-un număr de cazuri odată cu întreruperea tratamentului cu metotrexat.

Reacțiile adverse observate în cazul utilizării dozelor crescute de metotrexat în oncologie includ:

Mai puțin frecvente: Nefropatie severă, insuficiență renală

Foarte rare: Senzație craniană neobișnuită, orbire temporară/cecitate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

a) Simptome ale supradozajului

Experiența post-marketing a evidențiat că, în general, supradozajul cu metotrexat apare după administrarea

orală, dar se poate produce și în cazul administrării intravenoase sau intramusculare. În rapoartele cu privire

la supradozarea pe cale orală, doza săptămânală a fost administrată zilnic (ca doză totală sau divizată în mai

multe doze unice).

Simptomele supradozajului pe cale orală afectează în principal sistemul hematopoietic şi tractul

gastrointestinal. Simptomele includ leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie,

supresie a măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii

gastrointestinale şi hemoragii gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj.

Există raportări privind decese ca urmare a supradozajului. În aceste cazuri au fost raportate, de asemenea,

sepsis, şoc septic, insuficienţă renală şi anemie aplastică.

b) Măsuri terapeutice în caz de supradozaj

Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacțiilor adverse toxice ale

metotrexatului.

Dacă leucocitele se reduc în cazul dozelor mici de metotrexat, se administrează cât de curând posibil 6-12

mg de folinat de calciu intravenos sau intramuscular, urmat de aceeași doză la interval de 3-6 ore repetată de

mai multe ori (cel puțin de 4 ori).

În cazul de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinei pentru a preveni precipitarea

metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa și nici dializa

peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al metotrexatului

poate fi obținut prin hemodializă intermitentă acută, intermitentă, utilizând un dializorul cu flux rapid.

La pacienţii diagnosticați cu artrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică poliarticulară, artrită psoriazică

sau psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptomele

gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, alopecie şi creşterea valorilor enzimelor hepatice), vezi pct. 4.5.

Înainte de a se utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată monitorizarea nivelului de vitamină B ,

deoarece administrarea acidul folic poate masca un deficit preexistent de vitamină B , cu precădere la pacienții

adulţi cu vârsta peste 50 ani.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți Antineoplazici și Imunomodulatori; Imunosupresoare, Alte

Imunosupresoare, codul ATC: L04AX03.

Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute

sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat-reductaza

şi, astfel, inhibă sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea metotrexatului în tratamentul

psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice, se datorează unui efect antiinflamator sau unuia

imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de

metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Când se

administrează doze mici (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a

biodisponibilităţii metotrexatului este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variaţii inter- şi intra-individuale

semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore.

Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt similare.

Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile

organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat, rinichi şi splină,

care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze mici, metotrexatul trece

în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300 mg/kg), s-au constatat în fluide concentraţii de 4 şi 7

μg/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6 – 7 ore şi prezintă un grad semnificativ de

variabilitate (3 – 17 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit de până la 4 ori faţă de valoarea

normală la pacienţii care prezintă un “al treilea spaţiu” de distribuţie (revărsat pleural, ascită). Aproximativ

10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-

hidroximetotrexat.

Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare glomerulară

şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7- hidroximetotrexat se

elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat.

În caz de insuficienţă renală, eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de afectare al

eliminării în caz de insuficienţă hepatică.

Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate cronică

Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au indicat efecte toxice cum sunt

leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate.

Potenţial mutagen şi carcinogen

În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat un potenţial tumorigen

al metotrexatului. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vivo cât şi in vitro. Se

presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan, şoarece,

iepure, pisică). Testele efectuate la maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt similare cu cele de

la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. Vezi pct. 6.6.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pentru condițiile de păstrare după prima deschidere a recipientului, vezi pct. 6.3.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Methotrexat Ebewe este disponibil în seringi preumplute cu capacitate de 1,25 ml (cu volum de 0,375 ml, 0,5

ml, 0,625 ml, 0,75 ml şi 0,875 ml), 2,25 ml (cu volum de 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml şi 1,375 ml) şi 3,0 ml (cu

volum de 1,5 ml) din sticlă incoloră (tip I în conformitate cu Farmacopeea Europeană), cu un capac tip

elastomer şi un piston din elastomer.

Fiecare cutie conţine 1 seringă preumplută cu 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml,

1,25 ml, 1,375 ml sau 1,5 ml soluţie injectabilă, ace de unică folosinţă pentru injectare cu sau fără canulă de

siguranță şi tampoane cu alcool.

Ambalajele multiple conțin 4, 5, 6, 12 sau 30 seringi preumplute (1 seringă preumplută per cutie).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte citostatice, în conformitate

cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze

Methotrexat Ebewe.

Numai pentru o singură utilizare. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7328/2015/01-120

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data reînnoire autorizație: Ianuarie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2024