Prospect Meropenem Steriscience 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Producator: Steriscience B.V.
Clasa ATC: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14539/2022/01-02 Anexa 2
14540/2022/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem Steriscience 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Meropenem Steriscience 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem Steriscience 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Fiecare flacon conține meropenem trihidrat echivalent cu meropenem 500 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare flacon conține 45 mg sodiu (sub formă de carbonat de sodiu).
Meropenem Steriscience 1000 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Fiecare flacon conține meropenem trihidrat echivalent cu 1000 mg meropenem.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare flacon conține sodiu 90 mg (sub formă de carbonat de sodiu)
Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.
O pulbere de culoare albă până la galben pal și fără aglomerări vizuale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem Steriscience este indicat în tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi
copii cu vârsta de 3 luni și peste (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată cu ventilația
asistată;
• Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică;
• Infecţii complicate ale tractului urinar;
• Infecţii complicate intra-abdominale;
• Infecţii intra- şi post-partum;
• Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi;
• Meningită bacteriană acută.
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este posibil asociată cu oricare
dintre infecţiile de mai sus.
Meropenem Steriscience poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie care prezintă
febră suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană.
Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tabelele de mai jos prezintă recomandări generale privind schemele de tratament.
Doza a de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să fie în funcție de tipul infecţiei
tratate, inclusiv severitatea acesteia şi răspunsul clinic.
În tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cum sunt cele datorate determinate de speciibacteriene mai
puțin susceptibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa sau Acinetobacter
sp.) sau unor infectii foarte severe, o doză de până la 2000 mg de trei ori pe zi la adulţi şi
adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg de trei ori pe zi la copii pot fi adecvate în mod special.
Aspecte suplimentare privind schema de tratament trebuie luate în considerare în cazul pacienţilor cu
insuficienţă renală (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza administrată la interval
de 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi 500 mg sau 1000 mg
pneumonie asociată ventilaţiei asistate
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2000 mg
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1000 mg
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1000 mg
Infecţii intra- sau post-partum 500 mg sau 1000 mg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 500 mg sau 1000 mg
Meningită bacteriană acută 2000 mg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 1000 mg
În general, Meropenem Steriscience este administrat prin perfuzie intravenoasă timp de
aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, doze de până la 1000 mg pot fi administrate prin injecţie intravenoasă în bolus într-un
interval de aproximativ 5 minute. Sunt disponibile date limitate privind siguranţa în ceea ce priveşte
administrarea unei doze de 2000 mg la adulţi prin injectare intravenoasă în bolus.
Insuficienţă renală
Doza la adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată când clearance-ul creatininei este mai mic de 51
ml/min, aşa cum este prezentat mai jos. Există date limitate care să susțină ajustarea similară a
dozelor în cazul unei unități de doză de 2000 mg.
Clearance-ul Doză (pe baza intervalului de „unitate” de Frecvenţă
creatininei doză de 500 mg, 1000 mg sau 2000 mg, vezi mai
(ml/min) sus)
26-50 o unitate de doză la interval de 12
ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 12
ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la interval de 24
ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată
după terminarea şedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări privind dozele în cazul administrării la pacienţii care efectuează ședințe de
dializă peritoneală.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valorile ale
clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min.
Copii cu vârsta sub 3 luni
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3
luni, iar schema de administrare optimă nu a fost stabilită. Cu toate acestea, date
farmacocinetice limitate sugerează că o doză de 20 mg/kg la interval de 8 ore poate fi o schemă
de administrare adecvată (vezi pct. 5.2).
Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 11 ani şi cu greutate corporală până la 50 kg
Schemele de administrare recomandate sunt indicate în tabelul următor:
Infecţie Doza de administrat la
interval de 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi 10 sau 20 mg/kg
pneumonie asociată ventilaţiei asistate
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii şi adolescenţi cu greutatea peste 50 kg
Trebuie administrată doza recomandată la adulţi.
Nu există experienţă la copiii cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
În general, Meropenem Steriscience se administrează prin perfuzie intravenoasă timp de
aproximativ 15 până la 30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, doze de Meropenem
Steriscience de până la 20 mg/kg pot fi administrate în bolus intravenos timp de aproximativ 5
minute. Există date limitate privind siguranţa care să susțină administrareaunei doze de 40 mg/kg
la copii, prin injectare intravenoasă în bolus.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din clasa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt
tip de antibiotic betalactamic (de exemplu, penicilină sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea Meropenem Steriscience pentru tratamentul unui pacient trebuie să ia în considerare
utilizarea adecvată a unui antibiotic din clasa carbapenemelor în funcţie de severitatea infecţiei,
prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a tulpinilor
bacteriilor rezistente la carbapeneme.
Rezistența la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp
Resistanță la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter variază în
cadrul Uniunii Europene.. Medicii care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare prevalenţala nivel
local a rezistenței acestor bacterii la peneme.
Reacții de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor betalactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi
ocazional, cazuri letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice
betalactamice pot fi, hipersensibili la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu
meropenem, trebuie realizată o anamneză atentă privind reacţiile anterioare de hipersensibilitate la
antibioticele betalactamice.
În cazul în care apare o reacţie alergică severă, trebuie întreruptă administrarea medicamentului şi
trebuie administrate măsurile adecvate. Reacții adverse cutanate severe (RACS), precum
sindromul Steven-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (NET), reacția medicamentoasă
cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS), eritemul multiform (EM) și pustuloza
exantematoasă acută generalizată (PEAG) au fost raportate la pacienții cărora li se
administrează meropenem (vezi pct. 4.8.). Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste
reacții, meropenemul trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament
alternativ.
Colita asociată utilizării de antibiotice
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul
utilizării majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi pot varia ca severitate de la o formă
uşoară până la o formă care poate pune viaţa în pericol. Ca urmare, este important să se ia în
considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de
meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului şi administrarea
terapiei specifice pentru Clostridium difficile. Medicamentele care inhibă peristaltismul nu
trebuie administrate.
Convulsii
Rar, au fost raportate crize convulsive în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv
meropenem (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcției hepatice
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent pe durata tratamentului cu meropenem din cauza
riscului de toxicitate hepatică (afectarea funcţiei hepatice cu colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: în cazul pacienţilor cu tulburări hepatice
preexistente li se va monitoriza funcţia hepatică în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este
necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).
Seroconversie la testul antiglobulinic direct(test Coombs)
În timpul tratamentului cu meropenem este posibilă obţinerea unui rezultat pozitiv la testul Coombs
direct sau indirect.
Utilizarea concomitentă cu acid valproic
/valproat de sodiu/ valpromidă nu se recomandă (vezi pct. 4.5).
Meropenem Steriscience conține sodiu.
Meropenem Steriscience 500 mg: Acest medicament conține 45 mg sodiu per flacon de 500 mg,
echivalent cu 2,25% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.
Meropenem Steriscience 1000 mg: Acest medicament conține 90 mg sodiu per flacon de 1000 mg,
echivalent cu 4,5% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2000 g de sodiu pentru un
adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase , altele exceptînd probenecid.
Probenecid se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi inhibă
astfel excreţia renală a meropenemului, având ca efect creşterea timpului de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare şi a concentraţiilor plasmatice ale meropenemului. Se recomandă
precauţie în cazul administrării concomitente de meropenem şi probenecid.
Nu a fost studiat efectul potenţial al meropenemului asupra legării la proteine sau metabolizării
altor medicamente. Cu toate acestea, proporţia legării la proteine este atât de mică încât nu se
aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alţi compuşi ca urmare a acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentraţiilor serice ale acidului valproic în cazul administrării
sale concomitent cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor acidului
valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi amplitudinii scăderii, se consideră
că administrarea concomitentă a acidului valproic/ valproat de sodiu/ valpromidă cu carbapeneme
nu poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarină poate creşte efectele anticoagulante.
Există multiple raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor
anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarină, la pacienţii trataţi concomitent cu
antibiotice. Riscul poate varia în funcţie de infecţia subiacentă, vârstă şi starea generală a
pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (International Normalised
Ratio– raportul international normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea
frecventă a INR pe durata şi imediat după administrarea concomitentă a antibioticelor cu un
anticoagulant oral.
Copii și adolescenți
Studiile
vind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Datele privind utilizarea meropenemului la femeia gravidă sunt absente sau limitate. Studiile la
animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat evitarea utilizării meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptare
A fost raportată excreția unor cantități mici de meropenem în laptele uman. Meropenem nu trebuie
administrat femeilor care alăptează, cu excepția cazului în care potențialul beneficiu pentru mamă
justifică potențialul risc pentru sugar.
Fertilitate
La om nu sunt disponibile date despre meropenem privind fertilitatea . Nu au fost observate efecte
adverse asupra fertilității la animale (vezi pct. 5.3.).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost realizate studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Totuși, atunci când conduceți autovehicule sau operați utilaje trebuie să luați în considerare
dureri de cap, parestezie și convulsii care au fost raportate pentru meropenem.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatulprofilului de siguranță
În cadrul unei analize care a inclus 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem,
reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie
(1,4%), greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie la locul injecţiei (1,1%). Cele mai frecvente
evenimente adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost
trombocitoza (1,6%) şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5-4,3%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul de mai jos sunt prezentate toate reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe sisteme şi
organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1>
frecvente (≥ 1/1000 şi <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabel 1
Clasificarea pe aparate,
Frecvență Reacţie adversă
sisteme şi și organe
Mai puțin
Infecții și infestări candidoză orală și vaginală
frecvente
Frecvente trombocitemie
Tulburări hematologice și
limfatice Mai puțin eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie,
frecvente neutropenie, agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului Mai puțin angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3 și
imunitar frecvente 4.4)
Tulburări psihice Rare delir
Frecvente cefalee
Tulburări ale sistemului Mai puțin
parastezie
nervos frecvente
Rare convulsii (vezi pct.4.4)
diaree, vărsături, greață, dureri
Frecvente
abdominale
Tulburări gastrointestinale
Mai puțin colită asociată tratamentului cu
frecvente antibiotice (vezi pct. 4.4)
creșterea valorilor serice ale
Frecvente transaminazelor, ale fosfatazei alcaline,
Tulburări hepatobiliare ale lactat dehidrogenazei.
Mai puțin
creșterea bilirubinemieii
frecvente
Frecvente erupții cutanate, prurit
urticarie, necroliză epidermică toxică,
Mai puțin
sindrom Stevens Johnson, eritem
Afecțiuni cutanate și ale frecvente
polimorf.
țesutului subcutanat
reacție medicamentoasă cu eozinofilie și
Cu frecvență
simptome sistemice, pustuloză (sindrom
necunoscută
DRESS).
Tulburări renale și ale căilor Mai puțin creştere a creatininemiei, creştere a
urinare frecvente uremiei
Tulburări generale și la Frecvente inflamație, durere
nivelul locului de Mai puțin
Tromboflebită, durere la locul injectării
administrare frecvente
Copii şi adolescenţi
Meropenem este autorizat pentru copii cu vârsta peste 3 luni şi adolescenţi. Nu există dovezi de
risc crescut de reacții adverse la copii şi adolescenţi în baza datelor disponibile. Toate rapoartele
primite au fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată
conform celor descrise la pct. 4.2. Experienţa limitată de după punerea pe piaţă a medicamentului
indică faptul că, dacă reacţiile adverse apar după supradozaj, ele sunt în conformitate cu profilul
reacţiilor adverse descrise la pct. 4.8 şi sunt, în general, uşoare şi se rezolvă prin întreruperea
sau reducerea dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Meropenem îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative, legându-se la proteinele care leagă penicilinele
(PBPs – penicillin-binding proteins).
Efecte farmacodinamice/farmacocinetice (PK/PD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-a demonstrat că timpul în care concentraţiile
meropenemului depăşesc concentraţiile minime inhibitorii (T>CMI) se corelează cel mai bine
cu eficacitatea.În modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când
concentraţiile plasmatice au depăşit CMI pentru organismul infectant pentru aproximativ 40%
din intervalul de dozaj.Această ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la Meropenem Steriscience poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii
membranei externe a bacteriilor Gram-negative (datorată diminuării producţiei de porine) (2)
reducerea afinităţii PBPs ţintă (3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4)
producţia de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii
rezistente la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot
manifesta rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul
implicat include impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) pentru meropenem (2022 01 01, v 12.0)
Sensibilitate (S) Rezistență (R)
Organism
(mg / L) (mg / L)
Enterobacterales (nu meningită) ≤ 2 > 8
Enterobacterales (meningită) ≤ 2 > 2
Pseudomonas spp. (nu meningită), P. aeruginosa ≤ 2 >
Pseudomonas spp. (meningită), P. aeruginosa ≤ 2 > 2
Acinetobacter spp. (not meningitis) ≤ 2 > 8
Acinetobacter spp. (meningitis) ≤ 2 > 2
Staphylococcus spp. note 1 note 1
Streptococcus groups A, B, C, G note 2 note 2
Streptococcus pneumoniae (nu meningită) ≤ 2 > 2
Viridans group streptococci ≤ 2 > 2
Streptococcus pneumoniae (meningită) ≤ 0.25 > 0.25
Haemophilus influenzae (nu meningită) ≤ 2 > 2
Haemophilus influenzae (meningită) ≤ 0.25 > 0.25
Moraxella. catarrhalis3 ≤ 2 > 2
Staphylococcus spp. note 3 note 3
Neisseria meningitidis 3,4 ≤ 0.25 > 0.25
Bacteroides spp.5 ≤ 1 > 1
Prevotella spp. ≤ 0.25 > 0.25
Fusobacterium necrophorum ≤ 0.03 > 0.03
Clostridium perfringens ≤ 0.125 > 0.125
Cutibacterium acnes ≤ 0.125 > 0.125
Listeria monocytogenes ≤ 0.25 > 0.25
Aerococcus sanguinicola și urinae ≤ 0.25 > 0.25
Kingella kingae ≤ 0.03 > 0.03
Achromobacter xylosoxidans ≤1 > 4
Vibrio spp. ≤ 0.5 > 0.5
Bacillus spp. (cu excepția B. anthracis) ≤ 0.25 > 0.25
Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2
Bacillus spp. (cu excepția B. anthracis) ≤ 0.25 > 0.25
Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2
Valori critice legate de non-specii6 ≤ 2 > 8
1 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme este dedusă din sensibilitatea la cefoxitină.
2 Sensibilitatea grupelor de streptococi A, B, C și G la cefalosporine este dedusă din
sensibilitatea la benzilpenicilină.
3 Izolatele rezistente sunt foarte rare sau nu sunt încă raportate. Rezultatul identificării și al
testului de sensibilitate antimicrobiană a oricărui astfel de izolat trebuie să fie confirmat, iar
izolatul trebuie trimis la un laborator de referință.
4Valorile critice pentru infecțiile sistemice grave cu N. meningitidis (meningită cu sau fără
septicemie) au fost determinate numai pentru meropenem.
5 Unele izolate cu o CMI de 1 mg/l pot găzdui gena cfiA.
6 Aceste valori critice sunt utilizate numai atunci când nu există valori critice specifice speciei
sau alte recomandări (o liniuță sau o notă) în tabelele specifice speciei. Dacă MIC este mai
mare decât valoarea critică rezistentă la PK-PD, sfătuiți utilizarea agentului. Dacă MIC este
mai mică sau egală cu valoarea critică sensibilă la PK-PD, sugerați că agentul poate fi utilizat
cu precauție. MIC poate fi, de asemenea, raportat, deși acest lucru nu este esențial. Includeți o
notă conform căreia ghidul se bazează numai pe valorile critice PK-PD și includeți doza pe
care se bazează valoarea critică PK-PD.
Izolatele pot fi raportate ca rezistente fără testare anterioară.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru
speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul
infecţiilor severe. Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă, cel puţin în cazul unor
tipuri de infecţii.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobe Gram-pozitive
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpinile sensibile la meticilină)£
Staphylococcus sp. (tulpinile sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grup A)
Aerobe Gram-negative
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobe Gram-pozitive
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus sp. (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Anaerobe Gram-negative
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis Prevotella bivia
Prevotella disiens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobe Gram-negativ
Acinetobacter sp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobe Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella sp.
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează sensibilitatea intermediară naturală
£Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la meropenem
†Rata rezistenţei ≥ 50% într-una sau mai multe ţări din Uniunea Europeană.
Răpciuga ( morva sau glanders) și melioidoza (boala Whitmore) : utilizarea de meropenem la om se
bazează pe datele de susceptibilitate ale B.mallei și B. pseudomallei in vitro și pe date umane
limitate. Medicii care trateaza aceste boli trebuie să se bazeze pe documente adoptate prin consensuri
naționale și / sau internaționale în ceea ce privește tratamentul răpciugii și melioidozei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1
oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) şi valoarea
medie a clearance-ului este de 287 ml/min la doza de 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la
doza de 2000 mg. Dozele de 500, 1000 şi 2000 mg administrate într-o perfuzie cu durata de
peste 30 minute determină valori medii ale Cmax de aproximativ 23, 49, respectiv 115 μg/ml,
iar valorile ASC corespondente au fost de 39,3, 62,3 şi 153 μg.h/ml. După administrarea unei
perfuzii cu durata de 5 minute, valorile Cmax sunt de 52 şi 112 μg/ml după doze de 500,
respectiv 1000 mg. Administrarea de doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală
normală nu produce acumularea dozelor de meropenem.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat după intervenţia chirurgicală 1000
mg Meropenem Sterisciencepentru infecţiile intra-abdominale la fiecare 8 ore, a demonstrat o
Cmax şi un timp de înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii normali,
dar un volum de distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare la proteinele plasmatice a meropenemului a fost de
aproximativ 2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau
mai puţin) farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie
cu durata de 30 de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în multe lichide şi
ţesuturi: inclusiv în plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul
aparatului genital, la nivel cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Biotransformare
Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit
inactiv din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate
redusă la hidroliză de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul,
nefiind necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor de DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70%
(50- 75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un surplus de 28% este
recuperat ca metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit
numai aproximativ 2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că
meropenemul este supus atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la
pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe
(ClCr 4-23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu
subiecţii sănătoşi (ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere
microbiologic cu inel deschis a fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu
insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi
severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de
aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţă hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi aduţi
Studiile cu privire la farmacocinetică efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe
semnificative de farmacocinetică faţă de subiecţii sănătoşi cu funcţie renală echivalentă.Un model
populaţional elaborat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţii intra-abdominale
sau pneumonie a arătat că volumul central este dependent de greutate şi clearance-ul dependent
de clearance-ul creatininei şi de vârstă.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat
valori ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor
doze de 500, 1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici
consecvenţi între doze şi timpi de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu
excepţia celor mai tineri subiecţi (<6 luni t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului
meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-
23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni). Aproximativ 60% din doză este excretată în urină după 12
ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.
Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din
valorile plasmatice concomitente, deşi există variaţii inter-individuale semnificative.
Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a
demonstrat valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau
gestaţională mai mare, cu o medie generală a timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore.
Simularea Monte Carlo bazată pe un model populaţional PK a demonstrat că o schemă de
administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa
pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile cu privire la farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au
demonstrat o reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă
a clearance-ului creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară
o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la
severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile
histologice ale leziunilor tubulare renale au fost observate numai la şoareci şi câini,la doze de
2000 mg/kg şi mai mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un
studiu cu durată de 7 zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studiile privind toxicitatea după administrarea unei doze unice la rozătoare la doze
mai mari de 1000 mg/kg.
DL50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore,
inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolan
cu doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele
adulte. Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la
animale.
În studiile efectuate la animale, singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate
similar.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu steril
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la
pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire:
Administrare intravenoasă în bolus
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării pentru o soluție preparată pentru injectare in
bolus a fost demonstrată timp de 3 ore la 25 °C sau 6 ore în condiții de depozitare la frigider (2-8
°C).
Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire exclude
riscul de contaminare microbiologică, produsul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului.
Administrarea intravenoasă aperfuziei
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a unei soluții preparate pentru perfuzie folosind
soluție de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml) a fost demonstrată timp de 3 ore la 25 °C sau 24 de
ore în condiții de depozitare la frigider (2-8 °C) .
Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire exclude
riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului.
Soluția reconstituită de Meropenem Steriscience în soluție de glucoză (dextroză) 5% (50 mg/ml)
trebuie utilizată imediat.
Nu congelați soluția reconstituită.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiții de păstrare a medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem Steriscience 500 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Flacon din sticlă cu dop din cauciuc bromobutilic prevăzut cu sigiliu din aluminiu și capac din plastic
albastru deschis.
Meropenem Steriscience 1000 mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Flacon din sticlă cu dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu din aluminiu și capac din plastic roșu.
Medicamentul este furnizat în ambalaje de 1 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de
ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrare injectabilă
Meropenem Steriscience destinat administrării injectabile intravenoase în bolus trebuie reconstituit
cu apă pentru preparate injectabile, sterilă. O soluție pentru injectare în bolus este preparată prin
dizolvarea medicamentului Meropenem Steriscience în apă pentru preparate injectabile, sterilă până
la o concentrație finală de 50 mg/ml.
Perfuzare
Pentru administrare prin perfuzare intravenoasă, flaconul de Meropenem Steriscience poate fi
reconstituit direct cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml) sau glucoză 5%
(dextroză) (50 mg/ml). O soluție perfuzabilă este preparată prin dizolvarea medicamentului
Meropenem Steriscience fie în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie în soluție
perfuzabilă de glucoză (dextroză) 50 mg/ml (5%) la o concentrație finală de 1 la 20 mg/ml.
Fiecare flacon este pentru o singură utilizare..
Pentru prepararea și administrarea soluției trebuie utilizate tehnici aseptice standard.
Soluția trebuie agitată înainte de utilizare.
Soluția trebuie inspectată vizual pentru particule și pierderii culorii înainte de utilizare. Trebuie
utilizate numai soluții incolore, până la galbenă, fără particule.
Soluția are un pH cuprins între 7,3 și 8,3.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Steriscience B.V.
Kingsfordweg 00151
1043GR Amsterdam
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14539/2022/01-02
14540/2022/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2022