Prospect Loditer 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5756/2013/01-02 Anexa 2
5757/2013/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Loditer 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Loditer 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Loditer 500mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Loditer 1000 mg
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat echivalent cu meropenem anhidru 1000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 500 mg conţine carbonat de sodiu 104 mg, echivalent cu sodiu aproximativ 2,0 mEq
(aproximativ 45 mg).
Fiecare flacon a 1000 mg conţine carbonat de sodiu 208 mg, echivalent cu sodiu aproximativ 4,0 mEq
(aproximativ 90 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Pulbere cristalină, de culoare albă până la slab galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Loditer pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă este indicat pentru tratamentul următoarelor
infecţii la adulţi şi la copii cu vârsta peste 3 luni (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie de ventilaţie
• Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică
• Infecţii complicate ale tractului urinar
• Infecţii complicate intra-abdominale
• Infecţii intra- şi post-partum
• Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
• Meningită bacteriană acută
Tratamentul pentru pacienţii cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu
oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.
Loditer poate fi utilizat în tratamentului pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspectată a fi
cauzată de o infecţie bacteriană.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Tabelul de mai jos furnizează recomandări generale cu privire la schemele de tratament.
Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să fie în funcţie de tipul infecţiei
tratate, inclusiv severitatea acesteia şi de răspunsul clinic.
O doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg, de trei ori
pe zi la copii, pot fi adecvate în mod special în cazul tratamentului unor tipuri de infecţii cum sunt cele
determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp) sau unor infecţii foarte grave.
În cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să fie luate în considerare aspecte
suplimentare în ceea ce priveşte schema de tratament (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială 500 mg sau 1 g
şi pneumonie de ventilaţie
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2 g
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1 g
Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1 g
Infecţii complicate ale pielii şi a ţesuturilor moi 500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută 2 g
Tratamentului pacienţilor cu neutropeniefebrilă 1 g
Loditer se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30
de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, dozele de până la 1 g pot fi administrate sub forma unei injecţii intravenoase in-bolus, cu
durata de aproximativ 5 minute. Există date limitate referitoare la siguranţă în sensul susţinerii
administrării unei doze de 2 g la adulţi, sub formă de injecţie intravenoasă in-bolus.
Insuficienţa renală
Doza pentru adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de
51 ml/min, după cum este indicat mai jos. Există date limitate în sensul susţinerii administrării acestor
ajustări ale dozei, pentru o doză limitată de 2 g.
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza (pe baza Frecvenţă
intervalului de „unitate„
de doză de 500 mg, 1 g
sau 2 g, vezi tabelul de
mai sus)
26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10-25 jumătate dintr-o unitate la fiecare 12 ore
de doză
<10 jumătate dintr-o unitate la fiecare 24 ore
de doză
Loditer este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea şedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări stabilite privind schema de tratament la pacienţii care efectuează şedinţe de
dializă peritoneală.
Insuficienţa hepatică
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la vârstnici care au o funcţie renală normală sau un clearance al
creatininei mai mare de 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârste sub 3 luni
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copii cu vârsta sub 3 luni şi
o schemă optimă de tratament nu a fost identificată. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează faptul că administrarea a 20 mg/kg la fiecare 8 ore ar putea reprezenta o schemă de
tratament adecvată (vezi pct. 5.2).
Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 11 ani, cu greutatea corporală până la 50 kg
Schemele de tratament recomandate sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi 10 sau 20 mg/kg
pneumonie de ventilaţie
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate ale pielii şi a ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii cu greutatea corporală mai mare de 50 kg
Trebuie administrată doza de la adult.
Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Meropenem se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la
30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate sub forma unei injecţii intravenoase în bolus, cu durata de aproximativ 5 minute. Există
date limitate referitoare la siguranţă în sensul susţinerii administrării unei doze de 40 mg/kg la copii,
sub formă de injecţie intravenoasă în bolus.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din grupa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiotic betalactamic (de exemplu peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuie să se facă luând în considerare
utilizarea adecvată a unui antibiotic din grupa carbapenemelor în funcţie de factori cum sunt
severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a
tulpinilor bacteriene rezistente la carbapeneme.
Rezistenţa la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.
Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp. variază în
cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa rezistenţei
acestor bacterii la peneme.
Reacţii de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor betalactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi,
ocazional, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice
betalactamice pot fi hipersensibili şi la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem,
trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţii anterioare de hipersensibilitate la antibioticele
betalactamice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului şi trebuie
luate măsuri adecvate.
Reacțiile adverse cutanate severe (SCAR), cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza
epidermică toxică (TEN), reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS),
eritemul multiform (EM) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (AGEP) au fost raportate la
pacienții cărora li s-a administrat meropenem (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome care
sugerează aceste reacții, meropenem trebuie retras imediat și trebuie luat în considerare un tratament
alternativ.
Colita asociată utilizării de antibiotice
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul utilizării
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la
o formă care poate pune viaţa în pericol. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii ce prezintă diaree în timpul sau în urma administrării de meropenem (vezi pct.
4.8). Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea unui tratament
specific pentru Clostridium difficile. Medicamente care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii
Crizele convulsive au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem
(vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem din cauza riscului de
toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică însoţită de colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: în cazul pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente
funcţia hepatică trebuie monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară o
ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).
Testul direct antiglobulină (testul Coombs)
În cursul tratamentului cu meropenem este posibilă obţinerea unui rezultat pozitiv la testul Coombs
direct sau indirect.
Utilizarea concomitentă cu acidul valproic/valproatul de sodiu/ valpromidă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a meropenemului cu acidul valproic/valproatul de sodiu/
valpromidă (vezi pct. 4.5).
Loditer conţine sodiu.
Loditer 500 mg: Acest medicament conţine sodiu aproximativ 45 mg per doză de 500 mg, echivalent
cu 2,25% din cantitatea maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu la un adult.
Loditer 1000 mg: Acest medicament conţine sodiu aproximativ 90 mg per doză de 1000 mg,
echivalent cu 4,5% din cantitatea maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu la un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu medicamente specifice în afară de probenecid.
Probenecidul se află în competiţie cu meropenem în procesul de secreţie tubulară activă şi, în acest fel,
inhibă excreţia renală de meropenem, având drept efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare şi concentraţia plasmatică a meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul
administrării concomitente a probenecidului cu meropenemul.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului potenţial al meropenemului asupra legării de
proteinele plasmatice sau metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, legarea de proteinele
plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte medicamente datorită
acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale valorilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării
concomitente cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100 % a valorilor sanguine ale
acidului valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că
administrarea concomitentă a acidului valproic/valproatului de sodiu/valpromidei cu carbapeneme nu
poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarina poate amplifica efectele anticoagulante ale
acesteia. Au existat multe raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor
anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţi aflaţi sub antibioticoterapie
concomitentă.
Riscul poate varia în funcţie de infecţia preexistentă, de vârstă şi de starea generală a pacientului,
astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (raportul internaţional normalizat) este dificil de
evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR în cursul administrării concomitente a
antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral, precum şi o scurtă perioadă de timp după aceea.
Copii şi adolescenţi
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Sarcina
Nu există date sau sunt limitate privind utilizarea meropenemului la femeile gravide.
Studiile la animale nu au indicat prezenţa unor efecte dăunătoare, directe sau indirecte, din punct de
vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptarea
A fost raportată excreția unor cantități mici de meropenem în laptele uman. Meropenem nu trebuie
administrat femeilor care alăptează, cu excepția cazului în care potențialul beneficiu pentru mamă
justifică potențialul risc pentru sugar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se țină seama de
faptul că au fost raportate pentru meropenem dureri de cap, parestezii și convulsii.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize care a inclus 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem,
reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la meropenem au fost diareea (2,3%), erupţiile cutanate
tranzitorii (1,4%), greaţa/vărsăturile (1,4 %) şi inflamaţia apărută la locul de injectare (1,1 %).
Reacţiile adverse privind analizele de laborator, legate de meropenem, cel mai frecvent raportate, au
fost trombocitoza (1,6 %) şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 – 4,3 %)
.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt prezentate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de
frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1>
(care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţie adversă
organe
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente trombocitemie
Mai puţin frecvente eozinofilie,
trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie
agranulocitoză,
anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3
şi 4.4)
Tulburări psihice Rare delir
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente colită asociată antibioterapiei (vezi
pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare Frecvente creşterea transaminazelor, creşterea
fosfatazei alcaline sanguine,
creşterea lactat dehidrogenazei
sanguine
Mai puţin frecvente creşterea bilirubinei sanguine
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
subcutanat
Mai puţin frecvente urticarie, necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens-Johnson,
eritem polimorf (vezi pct 4.4)
Cu frecvență necunoscută Reacţie medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome sistemice,
pustuloză exantematoasă acută
generalizată (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente creştere a creatininei sanguine,
creştere a ureei sanguine
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente inflamaţie, durere
locului de administrare
Mai puţin frecvente Tromboflebită, durere la locul
injectării
Copii şi adolescenţi
Meropenem este autorizat pentru copii de peste 3 luni. Nu există nici o dovadă a unui risc crescut de
reacție adversă la medicament la copii pe baza datelor disponibile limitate. Toate rapoartele primite au
fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din Româna http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform
celor descrise la pct. 4.2. O experienţă limitată, ulterioară punerii pe piaţă, indică faptul că, dacă apar
reacţii adverse în urma supradozajului, acestea sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse
descris la pct. 4.8, sunt în general de severitate mică şi se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau
scăderea dozei. Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02
Mecanism de acţiune
Acţiunea bactericidă a meropenemului se exercită prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian la
bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (penicillin-
binding proteins, PBP).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD)
S-a constatat că, similar cu alte antibiotice betalactamice, timpul în care concentraţiile de meropenem
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficienţa. În
modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată când concentraţiile plasmatice au
depăşit CMI pentru organismele infectante pentru aproximativ 40% din intervalul de dozare. Această
ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe
a bacteriilor Gram-negativ (datorată diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBPs ţintă
(3) creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot
hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2013-02-11, v 3.1)
Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas spp ≤ 2 > 8
Acinetobacter spp ≤ 2 > 8
Streptococcus grupele A, B, C şi G nota 6 nota 6
Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > 2
2 ≤ 2 > 2
Grupul Viridans de streptococi
Enterococcus spp – –
Staphylococcus2 spp nota 3 nota 3
Haemophilus influenzae1,2 and ≤ 2 > 2
Moraxella catarrhalis 2
Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,25
Anaerobi gram-pozitiv ≤ 2 > 8
cu excepţia Clostridium difficile
Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25
Anaerobi gram-negativ ≤ 2 > 8
Limite care nu sunt legate de specie 5 ≤ 2 > 8
1 Valorile critice ale meropenemului pentru Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae în
cazul pacienţilor cu meningită sunt 0,25 mg/l (sensibil) şi 1 mg/l (rezistent).
2 Tulpinile cu valori CMI peste valoarea critică susceptibilă sunt rare sau încă neraportate. Testele
pentru identificarea şi testarea sensibilităţii antimicrobiene efectuate asupra unor astfel de tulpini
izolate trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de
referinţă. Până la apariţia unor dovezi privind răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu valori
CMI peste valoarea critică a rezistenţei actuale, ele vor trebui raportate ca rezistente.
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină.
4 Valorile critice se referă exclusiv la meningită.
5 Valorile critice nelegate de specii au fost determinate, în principal, din datele de
farmacocinetică/farmacodinamică şi sunt independente de distribuţiile CMI valabile pentru specii
specifice. Acestea trebuie utilizate numai pentru specii care nu au valori critice specifice.
Valorile critice nelegate de specii sunt bazate pe următoarele doze: valorile critice EUCAST pentru
meropenem se aplica pentru meropenem 1000 mg x 3/zi administrat intravenos timp de 30 minute la
cea mai mică doză. Doza de 2 g x 3/zi a fost luată în cosiderare pentru infecţii severe şi pentru
stabilirea valorii critice I/R.
6 Sensiblitatea beta-lactamică a streptococului de grup A, B, C şi G este indicată de sensibilitatea la
penicilină.
– = Nu se recomandă testarea sensibilităţii la specia care este o ţinta slabă pentru terapia
medicamentoasă.
Izolatele pot fi raportate ca R fără testare preliminară.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel
încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpini sensibile la meticilină) £
Staphylococcus spp (tulpini sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Speciile Peptostreptococcus (incluzând P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Speciile în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram-negativ
Speciile Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$Specii care demonstrează o sensibilitate intermediară naturală
£Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la meropenem
†Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE.
Glandere și melioidoză: Utilizarea meropenemului la om se bazează pe date de susceptibilitate și date
umane limitate pentru B.mallei in vitro și B. Pseudomallei. Medicii curanți trebuie să se refere la nivel
național și/sau internațional la documente de consens privind tratamentul glandere și melioidozei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră;
valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) iar valoarea medie a
clearance-ului este de 287 ml/min la 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la 2 g. Administrarea
dozelor de 500, 1000 şi 2000 mg prin perfuzie cu durata de 30 minute au condus la obţinerea unei
valori medii a Cmax de aproximativ 23, 49 şi, respectiv, 115 μg/ml, corespunzând unor valori ale ASC
de 39,3, 62,3 şi, respectiv, 153 μg.h/ml. În urma administrării prin perfuzie cu durata de 5 minute,
valorile Cmax au fost de 52 şi 112 μg/ml pentru doza de 500 şi, respectiv, de 1000 mg. Când sunt
administrate doze repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu are loc acumularea
meropenemului.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile
intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o Cmax şi un timp de
înjumătăţire plasmatică comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi, dar un volum de distribuţie
mai mare, cu o valoare de 27 l.
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cerebrospinal, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidrolizarea inelului betalactamic, generând un metabolit inactiv
din punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori la pacienţii
cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-
23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi
(ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a
fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţa hepatică
Un studiu care a înrolat pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative din punct de
vedere farmacocinetic prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi având o stare echivalentă a funcţiei renale.
Un model populaţional dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţie intra-
abdominală sau pneumonie a arătat existenţa unei dependenţe a volumului central de greutatea
corporală şi a clearance-ului de clearance-ul creatininei şi de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari şi copii cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat valori
ale Cmax aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai mici (<6 luni
t1/2 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/min/kg (6-12 ani),
6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni). Aproximativ 60% din
doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.
Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii cu meningită sunt de aproximativ 20% din valorile
plasmatice concomitente, deşi există variaţii semnificative inter-individuale.
Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat
valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu
o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe
un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus la
obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o
reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului
creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la
pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL50 al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolani cu
doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formula pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la
animale.
6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Loditer 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă: carbonat de sodiu anhidru,
Loditer 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/ perfuzabilă: carbonat de sodiu anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
După reconstituire:
Soluţiile reconstituite pentru injecţie sau perfuzie intravenoasă trebuie utilizate imediat. Intervalul de
timp între începerea procedurii de reconstituire şi finalul injecţiei sau perfuziei intravenoase nu trebuie
să fie mai mare de o oră.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pentru condiţii de păstrare după reconstituire vezi pct. 6.3.
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
Nu congelaţi soluţia reconstituită.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Loditer 500mg
Un flacon unic de 30 ml din sticlă de tip I transparentă, cu un dop din cauciuc brombutilic de culoare
gri, de 20 mm, şi cu sigiliu detaşabil (buton de polipropilenă fixat pe un sigiliu de aluminiu), într-o
cutie. Flaconul conţine o pulbere albă, uscată.
Loditer 1000 mg
Un flacon unic de 30 ml din sticlă de tip I transparentă, cu un dop din cauciuc brombutilic de culoare
gri, de 20 mm, şi cu sigiliu detaşabil (buton de polipropilenă fixat pe un sigiliu de aluminiu), într-o
cutie. Flaconul conţine o pulbere albă, uscată.
Medicamentul este disponibil în cutii a câte 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaje să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Injecţie
Meropenem destinat administrării prin injecţie intravenoasă in-bolus trebuie reconstituit cu apă pentru
preparate injectabile pentru a obţine o concentraţie finală de 50 mg/ml.
Perfuzie
Pentru administrarea prin perfuzie intravenoasă, conţinutul flacoanelor de meropenem poate fi
reconstituit direct, folosind soluţii perfuzabile de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau de glucoză 50
mg/ml (5%) pentru a obţine o concentraţie finală de 1 la 20 mg/ml.
Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.
La prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie să se utilizeze tehnicile aseptice standard.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5756/2013/01-02
5757/2013/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire Autorizaţie August 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2021