Meropenem Kalceks 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Prospect Meropenem Kalceks 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Producator: AS KALCEKS

Clasa ATC: antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14949/2023/01-02 Anexa 2

NR. 14950/2023/01-02

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Meropenem Kalceks 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Meropenem Kalceks 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Meropenem Kalceks 500 mg

Fiecare flacon conține meropenem trihidrat echivalent cu meropenem 500 mg.

Meropenem Kalceks 1 g

Fiecare flacon conține meropenem trihidrat echivalent cu meropenem 1000 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Meropenem Kalceks 500 mg: Fiecare flacon conține aproximativ 45 mg de sodiu (sub formă de

carbonat de sodiu).

Meropenem Kalceks 1 g: Fiecare flacon conține aproximativ 90 mg de sodiu (sub formă de carbonat

de sodiu).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere albă până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Meropenem Kalceks este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții la adulți și copii cu vârsta

peste 3 luni (vezi pct. 4.4 și 5.1):

 Pneumonie severă, inclusiv pneumonie de ventilație şi pneumonie nosocomială

 Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică

 Infecții complicate ale tractului urinar

 Infecții intra-abdominale complicate

 Infecții intra- și postpartum

 Infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi

 Meningită bacteriană acută

Meropenem Kalceks poate fi utilizat în tratamentul pacienților neutropenici cu febră care se

suspectează a fi datorată unei infecții bacteriene.

Tratamentul pacienților cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau care este suspectată a fi asociată

cu oricare dintre infecțiile enumerate mai sus.

Trebuie luate în considerare îndrumările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelore.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tabelele de mai jos oferă recomandări generale pentru dozare.

Doza de meropenem administrată și durata tratamentului trebuie să țină cont de tipul de infecție care

trebuie tratată, inclusiv de severitatea acesteia și de răspunsul clinic.

O doză de până la 2 g de trei ori pe zi la adulți și adolescenți și o doză de până la 40 mg/kg de trei ori

pe zi la copii pot fi adecvate în mod particular atunci când se tratează anumite tipuri de infecții, cum ar

fi infecțiile cauzate de specii bacteriene mai puțin sensibile ( precum Enterobacteriaceae,

Pseudomonas aeruginosa sau Acinetobacter spp.) sau infecții foarte severe.

Sunt necesare considerații suplimentare pentru dozare atunci când se tratează pacienții cu insuficiență

renală (vezi Tabelul 2 de mai jos).

Adulți și adolescenți

Tabelul 1 Recomandări generale privind dozele

Infecție Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie de ventilație

500 mg sau 1 g

și pneumonie nosocomială

Infecții bronho-pulmonare în fibroza chistică 2 g

Infecții complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1 g

Infecții intra-abdominale complicate 500 mg sau 1 g

Infecții intra- și postpartum 500 mg sau 1 g

Infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi 500 mg sau 1 g

Meningită bacteriană acută 2 g

Tratamentul pacienților neutropenici febrili 1 g

Meropenemul se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la

30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 și 6.6).

Alternativ, se pot administra doze de până la 1 g sub formă de injecție intravenoasă în bolus timp de

aproximativ 5 minute. Există date limitate de siguranță disponibile pentru a susține administrarea unei

doze de 2 g la adulți sub formă de injecție intravenoasă în bolus.

Insuficiență renală

Doza pentru adulți și adolescenți trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de

51 ml/minut, după cum se arată mai jos. Există date limitate pentru a susține aplicarea acestor ajustări

ale dozei pentru o doză unitară de 2 g.

Tabelul 2 Recomandări de doză pentru pacienții cu insuficiență renală

Clearance-ul creatininei Doză (pe baza ”unității de dozaj”* de 500 mg Frecvență

(ml/minut) sau 1 g sau 2 g, vezi tabelul de mai sus)

26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore

10-25 o jumătate de unitate de doză la fiecare 12 ore

<10 o jumătate de unitate de doză la fiecare 24 ore

Meropenemul este eliminat prin hemodializă și hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după

terminarea ciclului de hemodializă.

Nu există recomandări de doze stabilite pentru pacienții care primesc dializă peritoneală.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei pentru vârstnicii cu funcție renală normală sau cu valori ale

clearance-ului creatininei peste 50 ml/minut.

Copii și adolescenți

Copii cu vârsta sub 3 luni

Siguranța și eficacitatea meropenemului la copiii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite și nu a fost

identificat regimul optim de dozare. Cu toate acestea, datele farmacocinetice limitate sugerează că

20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi un regim adecvat (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 11 ani și până la 50 kg greutate corporală

Regimurile de doze recomandate sunt prezentate în Tabelul 3 de mai jos:

Tabelul 3 Recomandări privind dozele pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 11 ani și

până la 50 kg greutate corporală

Infecție Doza de administrat la fiecare 8 ore

Pneumonie severă, inclusiv pneumonie de ventilație

10 sau 20 mg/kg

și pneumonie nosocomială

Infecții bronho-pulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg

Infecții complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg

Infecții intra-abdominale complicate 10 sau 20 mg/kg

Infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg

Meningită bacteriană acută 40 mg/kg

Tratamentul pacienților neutropenici febrili 20 mg/kg

Copii peste 50 kg greutate corporală

Trebuie administrată doza pentru adulți.

Nu există experiență la copiii cu insuficiență renală.

Mod de administrare

Meropenemul se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 15 până la

30 minute (vezi pct. 6.2, 6.3 și 6.6). Alternativ, se pot administra doze de meropenem de până la

20 mg/kg sub formă de bolus intravenos timp de aproximativ 5 minute. Există date limitate de

siguranță disponibile pentru a susține administrarea unei doze de 40 mg/kg la copii sub formă de

injecție intravenoasă în bolus.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi

pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la orice alt medicament antibacterian carbapenem.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacție anafilactică, reacție cutanată severă) la orice alt tip de

medicament antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Selectarea meropenemului pentru a trata un pacient individual ar trebui să țină cont de oportunitatea

utilizării unui medicament antibacterian carbapenem pe baza unor factori precum severitatea infecției,

prevalența rezistenței la alte medicamente antibacteriene adecvate și riscul de a selecta bacterii

rezistente la carbapenem.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. rezistenţă

Rezistența la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. variază în

Uniunea Europeană. Medicii prescriptori sunt sfătuiți să ia în considerare prevalența locală a

rezistenței acestor bacterii la penem.

Reacții de hipersensibilitate

Ca și în cazul tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave

și uneori letale (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Pacienții care au antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice beta-

lactamice pot fi, de asemenea, hipersensibili la meropenem. Înainte de a începe terapia cu meropenem,

trebuie efectuată o investigație atentă cu privire la reacțiile anterioare de hipersensibilitate la

antibioticele betalactamice.

Dacă apare o reacție alergică severă, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsurile adecvate.

Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza

epidermică toxică (NET), reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS),

eritemul polimorf (EP) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG) au fost raportate la

pacienții cărora li se administrează meropenem (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome care

sugerează aceste reacții, meropenemul trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un

tratament alternativ.

Colita asociată cu antibiotice

Colita asociată antibioticelor și colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu aproape

toate medicamentele antibacteriene, inclusiv meropenem, și pot varia ca severitate de la ușoară la

amenințătoare pentru viață. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la

pacienții care prezintă diaree în timpul sau ulterior administrării de meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie

luată în considerare întreruperea terapiei cu meropenem și administrarea unui tratament specific pentru

Clostridioides difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.

Convulsii

Au fost raportate rar convulsii în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi

pct. 4.8).

Monitorizarea funcției hepatice

Funcția hepatică trebuie monitorizată îndeaproape în timpul tratamentului cu meropenem din cauza

riscului de toxicitate hepatică (disfuncție hepatică cu colestază și citoliză) (vezi pct. 4.8).

Utilizare la pacienții cu afecțiuni hepatice: pacienții cu afecțiuni hepatice preexistente trebuie

monitorizați în timpul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Testul antiglobulinei direct (testul Coombs) seroconversie

În timpul tratamentului cu meropenem se poate dezvolta un test Coombs pozitiv, direct sau indirect.

Utilizare concomitentă cu acid valproic/valproat de sodiu/valpromidă

Utilizarea concomitentă de meropenem și acid valproic/valproat de sodiu/valpromidă nu este

recomandată (vezi pct. 4.5).

Excipienți

Meropenem Kalceks 500 mg: Acest medicament conține aproximativ 45 mg de sodiu per flacon,

echivalent cu 2,25 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Meropenem Kalceks 1 g: Acest medicament conține aproximativ 90 mg de sodiu per flacon,

echivalent cu 4,5 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune cu medicamente, altele decât probenecid.

Probenecidul concurează cu meropenem pentru secreția tubulară activă și astfel inhibă excreția renală

a meropenemului cu efect de creștere a timpului de înjumătățire prin eliminare și a concentrației

plasmatice a meropenemului. Este necesară prudență dacă probenecidul este administrat concomitent

cu meropenem.

Efectul potențial al meropenemului asupra legării proteinelor altor medicamente sau asupra

metabolismului nu a fost studiat. Cu toate acestea, legarea de proteine este atât de scăzută încât nu ar fi

de așteptat nicio interacțiune cu alți compuși pe baza acestui mecanism.

Au fost raportate scăderi ale concentrațiilor sanguine de acid valproic atunci când acesta este

administrat concomitent cu agenți carbapenem, ceea ce duce la o scădere cu 60-100 % a nivelurilor de

acid valproic în aproximativ două zile. Datorită debutului rapid și amplorii scăderii, administrarea

concomitentă de acid valproic/valproat de sodiu/valpromidă cu medicamente de tip carbapenem nu

este considerată a fi gestionabilă și, prin urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale

Administrarea simultană de antibiotice cu warfarină poate crește efectele anticoagulante ale acesteia.

Au existat multe raportări de creștere a efectelor anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante

administrați oral, inclusiv warfarină la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente

antibacteriene. Riscul poate varia în funcție de infecția de bază, vârsta și starea generală a pacientului,

astfel încât contribuția antibioticului la creșterea INR (raportul internaţional normalizat) este dificil de

evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul și la scurt timp după administrarea

concomitentă a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral.

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea meropenemului la femeile

gravide.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea

asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea

meropenemului în timpul sarcinii.

Alăptarea

A fost raportată excreția unor cantități mici de meropenem în laptele uman. Meropenem nu trebuie

administrat femeilor care alăptează, cu excepția cazului în care potențialul beneficiu pentru mamă

justifică potențialul risc pentru sugar.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectul asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi

utilaje. Cu toate acestea, atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, trebuie luat în considerare

faptul că pentru meropenem au fost raportate dureri de cap, parestezii și convulsii.

4.8 Reacții adverse

Într-o analiză a 4872 pacienți cu 5026 expuneri la tratament cu meropenem, reacțiile adverse legate de

meropenem cel mai frecvent raportate au fost diaree (2,3 %), erupții cutanate (1,4 %), greață/vărsături

(1,4 %) și inflamația la locul injectării (1,1 %). Cele mai frecvent raportate evenimente adverse de

laborator legate de meropenem au fost trombocitoza (1,6 %) și creșterea enzimelor hepatice

(1,5-4,3 %).

Lista tabelată a reacțiilor adverse

În tabelul de mai jos, sunt prezentate în conformitate cu sistemul de clasificare pe aparate, sisteme și

organe și convenția de frecvență MedDRA: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1>

puțin frecvente (≥1/1 000 şi<1>

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență,

reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabel 4 Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme și Frecvență Eveniment

organe

Infecții și infestări Mai puțin Candidoza orală și vaginală

frecvente

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Trombocitemie

Mai puțin Eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie,

frecvente neutropenie,

agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin Angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3 și

frecvente 4.4)

Tulburari psihice Rare Delir

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Mai puțin Parestezie

frecvente

Rare Convulsii (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, vărsături, greață, dureri

abdominale

Mai puțin Colită asociată cu antibiotice (vezi

frecvente pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare Frecvente Creșterea transaminazelor, creșterea

fosfatazei alcaline sanguine, creșterea

lactat dehidrogenazei sanguine

Mai puțin Creșterea bilirubinei sanguine

frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Eczemă, prurit

subcutanat Mai puțin Urticarie, necroliză epidermică toxică,

frecvente sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

(vezi pct. 4.4)

Cu frecvență Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și

necunoscută simptome sistemice (sindrom DRESS),

pustuloză exantematoasă acută

generalizată (vezi pct. 4.4)

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puțin Creșterea creatininei sanguine, creșterea

frecvente ureei sanguine

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Inflamație, durere

locului de administrare Mai puțin Tromboflebită, durere la locul injectării

frecvente

Copii și adolescenți

Meropenem este autorizat pentru copiii cu vârsta peste 3 luni. Pe baza datelor limitate disponibile, nu

există dovezi ale unui risc crescut de apariție a oricărei reacții adverse la medicamente la copii. Toate

rapoartele primite au fost în concordanță cu evenimentele observate la populația adultă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul relativ poate fi posibil la pacienții cu insuficiență renală dacă doza nu este ajustată așa

cum este descris la pct. 4.2. Experiența limitată după punerea pe piață indică faptul că, dacă apar

reacții adverse în urma supradozajului, acestea sunt în concordanță cu profilul de reacții adverse

descrise la pct. 4.8, sunt în general ușoare ca severitate și se rezolvă la întrerupere sau la reducerea

dozei. Trebuie luate în considerare tratamente simptomatice.

La persoanele cu funcție renală normală, va avea loc o eliminare renală rapidă (vezi pct. 5.2).

Hemodializa va elimina meropenemul și metabolitul acestuia.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02

Mecanism de acțiune

Meropenemul își exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian în

bacteriile Gram-pozitive și Gram-negative prin legarea de proteinele care leagă penicilina

(penicillin-binding proteins, PBP).

Relația farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD).

Similar altor medicamente antibacteriene beta-lactamice, s-a dovedit că timpul în care concentrațiile

de meropenem depășesc CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficacitatea. În modelele

preclinice, meropenemul a demonstrat activitate atunci când concentrațiile plasmatice au depășit CMI

ale organismelor infectante pentru aproximativ 40 % din intervalul de dozare. Această țintă nu a fost

stabilită clinic.

Mecanismul de rezistență

Rezistența bacteriană la meropenem poate rezulta din:

(1) scăderea permeabilității membranei exterioare a bacteriilor Gram-negative (din cauza producției

reduse de porine);

(2) afinitate redusă a PBP-urilor țintă;

(3) expresie crescută a componentelor pompei de eflux;

(4) producerea de beta-lactamaze care pot hidroliza carbapenemele.

În Uniunea Europeană au fost raportate grupuri localizate de infecții din cauza bacteriilor rezistente la

carbapenem.

Nu există rezistență încrucișată bazată pe țintă între meropenem și medicamentele din clasele

chinolone, aminoglicozide, macrolide și tetracicline. Cu toate acestea, bacteriile pot prezenta rezistență

la mai mult de o clasă de medicamente antibacteriene atunci când mecanismul implicat include

impermeabilitatea și/sau o pompă(e) de eflux.

Valori critice

Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing) sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 Valori critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST pentru meropenem (2022-01-01,

v 12.0)

Organism Sensibil (S) Rezistent (R)

(mg/l) (mg/l)

Enterobacterales (alta decât meningită) ≤ 2 > 8

Enterobacterales (meningită) ≤ 2 > 2

Pseudomonas spp., P. aeruginosa (alta decât

≤ 2 > 8

meningită)

P. aeruginosa (meningită) ≤ 2 > 2

Acinetobacter spp. (alta decât meningită) ≤ 2 > 8

Acinetobacter spp. (meningită) ≤ 2 > 2

Staphylococcus spp. nota1 nota1

Enterococcus spp. – –

Streptococcus grupele A, B, C, G nota2 nota2

Streptococcus pneumoniae (alta decât meningită) ≤ 2 > 2

Streptococcus pneumoniae (meningită) ≤ 0,25 > 0,25

Viridans group streptococci ≤ 2 > 2

Haemophilus influenzae (alta decât meningită) ≤ 2 > 2

Haemophilus influenzae (meningită) ≤ 0,25 > 0,25

Moraxella catarrhalis3 ≤ 2 > 2

Neisseria gonorrhoeae dovezi insificiente dovezi insificiente

Neisseria meningitidis3,4 ≤ 0,25 > 0,25

Bacteroides spp.5 ≤ 1 > 1

Prevotella spp. ≤ 0,25 > 0,25

Fusobacterium necrophorum ≤ 0,03 > 0,03

Clostridium perfringens ≤ 0,125 > 0,125

Cutibacterium acnes ≤ 0,125 > 0,125

Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25

Aerococcus sanguinicola și urinae ≤ 0,25 > 0,25

Kingella kingae ≤ 0,03 > 0,03

Achromobacter xylosoxidans ≤ 1 > 4

Vibrio spp. ≤ 0,5 > 0,5

Bacillus spp. (cu excepția B. anthracis) ≤ 0,25 > 0,25

Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2

Puncte de referință independente de specie ≤ 2 > 8

1 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme este dedusă din sensibilitatea la cefoxitină.

2 Sensibilitatea grupelor de streptococi A, B, C și G la carbapeneme este dedusă din sensibilitatea

la benzilpenicilină.

3 Izolatele rezistente sunt foarte rare sau nu sunt încă raportate. Rezultatul identificării și al

testului de susceptibilitate antimicrobiană a oricărui astfel de izolat trebuie confirmat, iar izolatul

trebuie trimis la un laborator de referință.

4 Valorile critice pentru infecțiile sistemice grave cu N. meningitidis (meningită cu sau fără

septicemie) numai pentru meropenem.

5 Unele izolate cu o CMI de 1 mg/l pot găzdui gena cfiA.

– = Testarea de sensibilitate nu este recomandată deoarece specia este o țintă slabă pentru terapia

cu medicamentul. Izolatele pot fi raportate ca R fără testare prealabilă.

Prevalența formelor de rezistență dobândită poate varia geografic și în timp pentru speciile selectate,

iar informațiile locale despre rezistență sunt de dorit, în special atunci când se tratează infecții severe.

Dacă este necesar, ar trebui solicitat sfatul unui expert atunci când prevalența locală a rezistenței este

de așa natură încât utilitatea agentului în cel puțin unele tipuri de infecții este discutabilă.

Următorul tabel cu agenți patogeni enumerați este derivat din experiența clinică și ghidurile

terapeutice.

Specii frecvent sensibile

Aerobi gram-pozitivi

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£

Specii de Staphylococcus (sensibile la meticilină), inclusiv Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grupa B)

Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus și S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Grupa A)

Aerobi gram-negativi

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi gram-pozitivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Specii de Peptostreptococcus (inclusiv P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi gram-negativi

Bacteroides caccae

Grupul Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specii pentru care rezistența dobândită poate fi o problemă

Aerobi gram-pozitivi

Enterococcus faecium$†

Aerobi gram-negativi

Specia Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organisme inerent rezistente

Aerobi gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Specia Legionella

Alte microorganisme

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Specii care prezintă sensibilitate intermediară naturală

£ Toți stafilococii rezistenți la meticilină sunt rezistenți la meropenem

† Rata de rezistență ≥ 50 % în una sau mai multe țări din UE

Morva și melioidoză: utilizarea meropenemului la om se bazează pe studiile de sensibilitate asupra

B. mallei și B. pseudomallei in vitro precum și pe date umane limitate. Medicii curanți ar trebui să se

ghideze după documentele de consens național și/sau internațional cu privire la tratamentul morvei și

melioidozei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecții sănătoși, timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 1 oră; volumul

mediu de distribuție este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 litri), iar clearance-ul mediu este de

287 ml/minut la 250 mg, ajungând la 205 ml/minut la 2 g. Dozele de 500, 1000 și 2000 mg doze

perfuzate timp de 30 de minute dau valori medii ale C de aproximativ 23, 49 și, respectiv,

max

115 μg/ml, valorile corespunzătoare ASC au fost de 39,3 , 62,3 și 153 μg.h/ml. După perfuzie timp de

5 minute, valorile C sunt de 52 și 112 μg/ml după doze de 500 și, respectiv, 1000 mg. Când se

max

administrează doze multiple la 8 ore la subiecții cu funcție renală normală, nu are loc acumularea de

meropenem.

Un studiu pe 12 pacienți tratați cu meropenem 1000 mg la 8 ore post-chirurgical pentru infecții intra-

abdominale a arătat o C și un timp de înjumătățire similare cu subiecții normali, dar un volum de

max

distribuție mai mare de 27 litri.

Distribuție

Legarea medie a meropenemului de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 2 % și a fost

independentă de concentrație. După administrare rapidă (5 minute sau mai puțin), farmacocinetica este

biexponențială, dar acest lucru este mult mai puțin evident după 30 de minute de perfuzie. S-a

demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe fluide și țesuturi corporale: inclusiv plămâni,

secreții bronșice, bilă, lichid cefalorahidian, țesuturi ginecologice, piele, fascie, mușchi și exsudate

peritoneale.

Biotransformare

Meropenemul este metabolizat prin hidroliza inelului beta-lactamic, generând un metabolit

microbiologic inactiv. Meropenemul in vitro prezintă o susceptibilitate redusă la hidroliză de către

dehidropeptidaza-I umană (DHP-I) în comparație cu imipenem și nu există nicio cerință de a

administra concomitent un inhibitor de DHP-I.

Eliminare

Meropenemul este excretat în principal nemodificat de către rinichi; aproximativ 70 % (50-75 %) din

doză este excretată nemodificată în decurs de 12 ore. Încă 28 % sunt recuperați ca metabolit

microbiologic inactiv. Eliminarea fecale reprezintă doar aproximativ 2 % din doză. Clearance-ul renal

măsurat și efectul probenecidului arată că meropenemul suferă atât filtrare, cât și secreție tubulară.

Insuficiență renală

Insuficiența renală are ca rezultat o ASC plasmatică mai mare și un timp de înjumătățire mai mare

pentru meropenem. Au existat creșteri ale ASC de 2,4 ori la pacienții cu insuficiență moderată (CrCL

33-74 ml/minut) de 5 ori la afectarea severă (CrCL 4-23 ml/minut) și de 10 ori la pacienții cu

hemodializă (CrCL <2 mlminut) în comparație cu subiecții sănătoși (crcl>80 ml/minut). ASC a

metabolitului cu inel deschis, microbiologic inactiv a fost, de asemenea, crescută considerabil la

pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală

moderată și severă (vezi pct. 4.2). Meropenemul este eliminat prin hemodializă, clearance-ul în timpul

hemodializei fiind de aproximativ 4 ori mai mare decât la pacienții anurici.

Insuficiență hepatică

Un studiu la pacienții cu ciroză alcoolică nu a evidențiat niciun efect al bolii hepatice asupra

farmacocineticii meropenemului după doze repetate.

Pacienți adulți

Studiile farmacocinetice efectuate la pacienți nu au arătat diferențe farmacocinetice semnificative față

de subiecții sănătoși cu funcție renală echivalentă. Un model de populație dezvoltat pe baza datelor la

79 pacienți cu infecție intraabdominală sau pneumonie, a arătat o dependență a volumului central de

greutate și clearance-ul de clearance-ul creatininei și de vârstă.

Copii și Adolescenți

Farmacocinetica la sugari și copii cu infecție la doze de 10, 20 și 40 mg/kg a arătat valori C

max

aproximative cu cele la adulți după doze de 500, 1000 și, respectiv, 2000 mg. Comparația a arătat o

farmacocinetică consistentă între doze și timpi de înjumătățire similară cu cele observate la adulți la

toți subiecții, cu excepția celor mai tineri (<6 luni t 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului

1/2

meropenemului au fost 5,8 ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/minut/kg (2-5 ani), 5,3 ml/minut/kg

(6-23 luni) și 4,3 ml/minut/ kg (2-5 luni). Aproximativ 60 % din doză este excretată în urină timp de

12 ore sub formă de meropenem, cu încă 12 % ca metabolit. Concentrațiile de meropenem în LCR la

copiii cu meningită reprezintă aproximativ 20 % din nivelurile plasmatice concomitente, deși există o

variabilitate interindividuală semnificativă.

Farmacocinetica meropenemului la nou-născuții care necesită tratament antiinfecțios a arătat un

clearance mai mare la nou-născuții cu o vârstă cronologică sau de gestație mai mare, cu un timp de

înjumătățire mediu general de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo bazată pe un model PK populațional a

arătat că un regim de doză de 20 mg/kg la 8 ore a atins 60 % T> CMI pentru P. aeruginosa la 95 %

dintre prematuri și 91 % dintre nou-născuții la termen.

Vârstnici

Studiile farmacocinetice la subiecți vârstnici sănătoși (65-80 ani) au arătat o reducere a clearance-ului

plasmatic, care s-a corelat cu reducerea asociată cu vârsta a clearance-ului creatininei și o reducere mai

mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici, cu excepția

cazurilor de insuficiență renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat de rinichi. Dovezi histologice ale

leziunilor tubulare renale au fost observate la șoareci și câini numai la doze de 2000 mg/kg și peste

după o singură administrare sau mai mult și la maimuțe la 500 mg/kg într-un studiu de 7 zile.

Meropenemul este în general bine tolerat de sistemul nervos central. Efectele au fost observate în

studiile de toxicitate acută la rozătoare la doze care depășesc 1000 mg/kg. DL intrtravenos a

meropenemului la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.

În studiile de toxicitate cu doze repetate, cu o durată de până la 6 luni, s-au observat doar efecte

minore, inclusiv o scădere a parametrilor eritrocitelor la câini.

Nu au existat dovezi de potențial mutagen într-o baterie de testare convențională și nicio dovadă de

toxicitate pentru reproducere, inclusiv potențial teratogen în studiile efectuate la șobolan cu până la

750 mg/kg și la maimuță cu până la 360 mg/kg.

Nu a existat nicio dovadă de sensibilitate crescută la meropenem la tineri comparativ cu animalele

adulte. Formularea intravenoasă a fost bine tolerată în studiile în model animal.

Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil similar de toxicitate în studiile în model animal.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Carbonat de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

Injecție intravenoasă în bolus

Soluțiile reconstituite pentru injectare intravenoasă trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre

începutul reconstituirii și sfârșitul injecției intravenoase nu trebuie să depășească o oră.

Perfuzie intravenoasă

Soluția reconstituită trebuie diluată imediat după reconstituire. Intervalul de timp dintre începutul

reconstituirii și sfârșitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depășească o oră.

Nu congelați soluția reconstituită.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condiții de păstrare ale medicamentului după reconstituirea/diluarea, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon de sticlă transparentă cu dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu din aluminiu și capac detașabil

din plastic violet (500 mg)/gri (1 g). Flacoanele sunt ambalate în cutii.

Mărimi de ambalaj : 1 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și manipulare

Fiecare flacon este pentru o singură utilizare.

Pentru prepararea și administrarea soluției trebuie utilizate tehnici aseptice standard.

Injecție intravenoasă în bolus

Meropenemul care trebuie utilizat pentru injectare intravenoasă în bolus trebuie reconstituit cu apă

sterilă pentru preparate injectabile până la concentrația finală de 50 mg/ml.

Timpul de reconstituire nu este mai mare de 2 minute.

Perfuzie intravenoasă

Pentru perfuzie intravenoasă, flacoanele care conțin meropenem pot fi reconstituite direct cu soluție

perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %) și

diluate cu același diluant până la concentrația finală de 1 până la 20 mg/ml.

După reconstituire

Medicamentul după reconstituire este limpede, soluție incoloră până la galbenă.

pH-ul soluției după reconstituire este de 7,3 până la 8,3

Soluția trebuie agitată înainte de utilizare. Soluțiile trebuie inspectate vizual pentru a detecta particule

și decolorare înainte de administrare. Trebuie utilizată numai soluție limpede, incoloră până la

galbenă, fără particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057

Letonia

Tel.: +371 67083320

E-mail: [email protected]

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14949/2023/01-02

14950/2023/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Martie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2023