Prospect Meropenem AptaPharma 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Producator: Apta Medica Internacional d.o.o.
Clasa ATC: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14617/2022/01-02 Anexa 2
14618/2022/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem AptaPharma 500 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Meropenem AptaPharma 1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Meropenem AptaPharma 500 mg:
Fiecare flacon conține meropenem trihidrat 570 mg echivalent cu meropenem anhidru 500 mg.
Meropenem AptaPharma 1000 mg:
Fiecare flacon conţine meropenem trihidrat 1140 mg echivalent cu meropenem anhidru 1000 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de Meropenem AptaPharma 500 mg conține carbonat de sodiu 104 mg corespunzător la
sodiu 45 mg (1,96 mmol).
Fiecare flacon de Meropenem AptaPharma 1000 mg conține carbonat de sodiu 208 mg corespunzător la
sodiu 90 mg (3,92 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem AptaPharma este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, la copii cu vârsta
peste 3 luni și adolescenți (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată cu ventilația asistată
• Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică
• Infecţii complicate ale tractului urinar
• Infecţii complicate intra-abdominale
• Infecţii intra- şi postpartum
• Infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
• Meningită bacteriană acută
Meropenem AptaPharma poate fi utilizat în tratamentului pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră
suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană.
Tratament pentru pacienţi cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Tabelul de mai jos furnizează recomandări generale cu privire la schemele de tratament.
Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să fie în funcţie de tipul infecţiei tratate,
inclusiv severitatea acesteia şi de răspunsul clinic.
O doză de până la 2000 mg de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg de trei ori
pe zi la copii, pot fi adecvate în mod special în cazul tratamentului unor tipuri de infecţii cum sunt cele
determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau a unor infecţii foarte grave.
În cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare aspecte suplimentare în ceea
ce priveşte schema de tratament (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie 500 mg sau 1000 mg
nosocomială şi pneumonie asociată ventilației
asistate
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2000 mg
Infecţii complicate ale tractului urinar 500 mg sau 1000 mg
Infecţii complicate intra-abdominale 500 mg sau 1000 mg
Infecţii intra- şi post-partum 500 mg sau 1000 mg
Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi 500 mg sau 1000 mg
Meningită bacteriană acută 2000 mg
Tratamentului pacienţilor cu neutropenie febrilă 1000 mg
Meropenem se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durată de aproximativ 15 până la 30
de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Alternativ, dozele de până la 1000 mg pot fi administrate prin injectare intravenoasă în bolus, într-un
interval de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile sunt limitate în ceea ce priveşte
administrarea unei doze de 2000 mg la adulţi prin injectare intravenoasă în bolus.
Insuficienţa renală
Doza la adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de 51
ml/min, după cum este indicat mai jos. Datele sunt limitate în ceea ce priveşte administrarea
dozelor ajustate în cazul unei unităţi de doză de 2000 mg.
Doza
(pe baza intervalului de „unitate
Clearance-ul creatininei
de doză” de 500 mg, 1000 mg Frecvenţă
(ml/min)
sau 2000 mg, vezi tabelul de
mai sus)
26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea şedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări stabilite privind schema de tratament la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă
peritoneală.
Insuficienţa hepatică
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici care au o funcţie renală normală sau un clearance
al creatininei mai mare de 50 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârstă mai mică de 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copii cu vârstă sub 3 luni nu au fost stabilite
şi nu a fost precizată schema de tratament optimă. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează faptul că administrarea a 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată
(vezi pct. 5.2).
Copii cu vârstă cuprinsă între 3 luni şi 11 ani, cu greutate corporală până la 50 kg
Schemele de tratament recomandate sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore
Pneumonie severă, inclusiv pneumonie 10 sau 20 mg/kg
nosocomială şi pneumonie asociată ventilației
asistate
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Infecţii complicate ale tractului urinar 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate intra-abdominale 10 sau 20 mg/kg
Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi 10 sau 20 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă 20 mg/kg
Copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mare de 50 kg
Trebuie administrată doza recomandată unui adult.
Nu există experienţă privind utilizarea la copii și adolescenți cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Meropenem se administrează de obicei prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30
de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6). Alternativ, dozele de meropenem de până la 20 mg/kg pot fi
administrate în bolus intravenos, cu durata de aproximativ 5 minute. Datele de siguranţă disponibile
sunt limitate pentru a susţine administrarea unei doze de 40 mg/kg la copii prin injectare intravenoasă în
bolus.
După reconstituire, medicamentul se prezintă sub forma unei soluții incolore până la galben, lipsite de
particule vizibile.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din clasa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (adică reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt tip de antibiotic
betalactamic (adică peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuie să se facă luând în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din clasa carbapenemelor în funcţie de factori cum sunt severitatea infecţiei,
prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a tulpinilor bacteriene
rezistente la carbapeneme.
Rezistenţa la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp.
Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. variază în
cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa la nivel local a
rezistenţei acestor bacterii la peneme.
Reacţii de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor betalactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi,
ocazional, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice betalactamice
pot prezenta hipersensibilitate şi la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie
făcută o anamneză atentă privind reacţii anterioare de hipersensibilitate la antibioticele betalactamice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului şi trebuie luate
măsuri adecvate. Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), cum ar fi sindromul Stevens-Johnson (SSJ),
necroliza epidermică toxică (NET), reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice
(DRESS), eritemul multiform (EM) și pustuloza exantematoasă generalizată acută (PEGA) au fost
raportate la pacienții cărora li s-a administrat meropenem (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome
care sugerează aceste reacții, meropenem trebuie retras imediat și trebuie luat în considerare un tratament
alternativ.
Colita asociată utilizării de antibiotice
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul utilizării
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la o
formă care poate pune viaţa în pericol. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic
la pacienţii ce prezintă diaree în timpul sau în urma administrării de meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea unui tratament specific pentru
Clostridium difficile. Medicamente care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii
Crizele convulsive au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi
pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem din cauza riscului de
toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică însoţită de colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: în cazul pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente, funcţia
hepatică trebuie monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară o ajustare a dozei
(vezi pct. 4.2).
Seroconversie la testul antiglobulinic direct (testul Coombs)
În cursul tratamentului cu meropenem este posibilă obţinerea unui rezultat pozitiv la testul Coombs direct
sau indirect.
Utilizarea concomitentă cu acid valproic/ valproat de sodiu/ valpromidă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a meropenemului cu acidul valproic/ valproatul de sodiu/
valpromida (vezi pct. 4.5).
Meropenem AptaPharma conţine sodiu.
Meropenem AptaPharma 500 mg: Acest medicament conține sodiu 45 mg (1,96 mmol) per flacon,
echivalent cu 2,3% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Meropenem AptaPharma 1000 mg: Acest medicament conține sodiu 90 mg (3,92 mmol) per flacon,
echivalent cu 4,5% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu medicamente specifice în afară de probenecid.
Probenecidul se află în competiţie cu meropenemul în procesul de secreţie tubulară activă şi, în acest fel,
inhibă excreţia renală de meropenem, având drept efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi concentraţia plasmatică a meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a probenecidului cu meropenemul.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului potenţial al meropenemului asupra legării de
proteinele plasmatice ale altor medicamente sau a metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea,
legarea de proteinele plasmatice este atât de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte
medicamente pe baza acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentrațiilor sanguine ale acidului valproic în cazul administrării
concomitente cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a concentrațiilor sanguine ale
acidului valproic în aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că
administrarea concomitentă a acidului valproic/ valproatului de sodiu/ valpromidei cu carbapeneme nu
poate fi controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarina poate amplifica efectele anticoagulante ale
acesteia. Au existat multe raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor
anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţi aflaţi sub antibioticoterapie
concomitentă. Riscul poate varia în funcţie de infecţia preexistentă, de vârstă şi de starea generală a
pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (raportul internaţional normalizat) este
dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata și imediat după administrarea
concomitentă a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral.
Copii și adolescenți
Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Sarcina
Datele privind utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt absente sau limitate.
Studiile efectuate la animale nu au indicat prezenţa unor efecte nocive, directe sau indirecte, din punct de
vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptarea
Cantități mici de meropenem au fost detectate în laptele uman. Meropenem nu trebuie utilizat la femeile
care alăptează decât dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se țină seama de faptul că
au fost raportate pentru meropenem cefalee, parestezii și convulsii.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize care a inclus 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile
adverse cel mai frecvent raportate la meropenem au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie apărută la locul de injectare (1,1%). Cele mai frecvente reacții
adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 – 4,3%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul de mai jos sunt prezentate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de
frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1>
nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi Frecvente trombocitemie
limfatice Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie,
leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct.
Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe
imunitar 4.3 şi 4.4)
Tulburări psihice Rare delir
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente colită asociată antibioterapiei
(vezi pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare Frecvente creşterea valorilor serice ale
transaminazelor, creşterea
fosfatazei alcaline, creşterea
lactat dehidrogenazei
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie,
ţesutului subcutanat prurit
Mai puţin frecvente urticarie, necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens-
Johnson, eritem polimorf (vezi
pct. 4.4)
Cu frecvență necunoscută reacţie medicamentoasă cu
eozinofilie şi simptome
sistemice (sindrom DRESS),
pustuloza exantematoasă
generalizată acută (PEGA) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei,
urinare creştere a uremiei
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente inflamaţie, durere
locului de administrare Mai puţin frecvente tromboflebită, durere la locul
injectării
Copii şi adolescenţi
Meropenem este autorizat pentru copii cu vârsta peste 3 luni și adolescenți. Nu există nicio dovadă a unui
risc crescut de reacție adversă la medicament la copii și adolescenți pe baza datelor disponibile limitate.
Toate rapoartele primite au fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţi cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform celor
descrise la pct. 4.2. Experienţa limitată, ulterioară punerii pe piaţă, indică faptul că, dacă apar reacţii
adverse în urma supradozajului, acestea sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descris la pct.
4.8, sunt în general de severitate mică şi se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau scăderea dozei.
Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02.
Mecanism de acţiune
Acţiunea bactericidă a meropenemului se exercită prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian la
bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (penicillin-
binding proteins, PBP).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
S-a constatat că, similar cu alte antibiotice betalactamice, timpul în care concentraţiile de meropenem
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficienţa. În
modelele preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată atunci când concentraţiile plasmatice
au depăşit CMI pentru organismele infectante, pentru aproximativ 40% din intervalul de dozare. Această
ţintă nu a fost stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a
bacteriilor Gram-negativ (din cauza diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBP ţintă (3)
creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot
hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene, când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2021-01-01, v11.0)
Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8
Pseudomonas spp. ≤ 2 > 8
Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)
Acinetobacter spp. ≤ 2 > 8
Streptococcus grup A, B, C şi G nota 4 nota 4
Streptococcus pneumoniae (alte ≤ 2 > 2
infecții decât meningita) 1
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,25
(meningita) 2
Grupul Viridans de streptococi ≤ 2 > 2
Enterococcus spp. – –
Staphylococcus spp. nota 3 nota 3
Moraxella catarrhalis5 ≤ 2 > 2
Haemophilus influenzae (alte ≤ 2 > 2
infecții decât meningita) 1
Haemophilus influenzae ≤ 0,25 > 0,25
(meningita) 2
Neisseria meningitidis ≤ 0,25 > 0,25
(meningita) 5
Anaerobi gram-pozitiv ≤ 2 > 8
cu excepţia Clostridium difficile
Anaerobi gram-negativ ≤ 2 > 8
Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25
Valori critice care nu sunt ≤ 2 > 8
legate de specie
1 Nu în cazul meningitei (meropenemul este singura carbapenemă utilizată în tratamentul meningitei).
2 Meropenemul este singura carbapenemă utilizată în tratamentul meningitei.
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la cefoxitină.
4 Sensibilitatea streptococilor grup A, B, C și G la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la
benzilpenicilină.
5 Tulpinile izolatele care nu prezintă sensibilitate sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele pentru
identificare şi sensibilitate la antibiotice efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate trebuie confirmate
iar tulpinile izolate trebuie trimise la un laborator de referinţă.
– = Nu se recomandă testarea sensibilitităţii deoarece specia este o ţinta slabă pentru terapia
medicamentoasă. Tulpinile izolate pot fi raportate ca R, fără testare prealabilă.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel
încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
ghidurilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpini sensibile la meticilină)£
Speciile de Staphylococcus (tulpini sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Speciile de Peptostreptococcus (incluzând P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Speciile în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram-negativ
Speciile de Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella species
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Specii care demonstrează o sensibilitate intermediară naturală
£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la meropenem
† Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE
1 0
Morvă şi melioidoză: utilizarea meropenemului la oameni se bazează pe datele de sensibitate in vitro
pentru B. mallei şi B. pseudomallei şi pe date limitate la oameni. Medicii curanţi trebuie să se raporteze la
ghidurile naţionale şi/sau internaţionale referitoare la tramentul pentru morvă şi melioidoză.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) iar
valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/min la 250 mg, scăzând până la 205 ml/min la 2000 mg.
Administrarea dozelor de 500, 1000 şi 2000 mg prin perfuzie cu durata de 30 minute au determinat valori
medii a C de aproximativ 23, 49 şi, respectiv, 115 μg/ml, corespunzând unor valori ale ASC de 39,3,
max
62,3 şi, respectiv, 153 μg.h/ml. În urma administrării prin perfuzie cu durata de 5 minute, valorile C au
max
fost de 52 şi 112 μg/ml pentru doza de 500 şi, respectiv, de 1000 mg. Când sunt administrate doze repetate
la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu are loc acumularea meropenemului.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile
intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o C şi un timp de
max
înjumătăţire plasmatică prin eliminare comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi, dar un volum de
distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalorahidian, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidrolizarea inelului betalactamic, generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Suplimentar 28% din doză este recuperată ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ 2%
din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus atât
filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori
la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/min), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-
23 ml/min) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi
(ClCr >80 ml/min). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a
fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
1 1
Insuficienţa hepatică
Un studiu efectuat la pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după administrarea de doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative din punct de vedere
farmacocinetic prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi având o stare echivalentă a funcţiei renale. Un model
populaţional dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţie intra-abdominală sau
pneumonie a arătat existenţa unei dependenţe a volumului central de greutatea corporală şi a clearance-
ului creatininei şi de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari, copii și adolescenți cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat
valori ale C aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
max
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminare similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai
mici subiecți (<6 luni t 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8
1/2
ml/min/kg (6-12 ani), 6,2 ml/min/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/min/kg (2-5 luni).
Aproximativ 60% din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma
metabolitului. Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii și adolescenți cu meningită sunt de
aproximativ 20% din valorile plasmatice concomitente, cu toate că există variaţii semnificative inter-
individuale.
Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat
valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu
o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo
bazată pe un model de FC populaţională a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a
dus la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o
reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului
creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la
pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL a meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câini.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagenic într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
1 2
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogenic în studiile efectuate la şobolani cu
doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţe cu doze de până la 360 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formularea pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animale.
Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar în studiile efectuate la animale.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
După reconstituire:
Administrare intravenoasă prin injectare în bolus
Soluția pentru injectarea în bolus este obținută prin dizolvarea medicamentului în apă pentru preparate
injectabile, sterilă, până se atinge o concentrație finală de 50 mg/ml.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei obținute pentru administrarea în bolus a fost demonstrată pentru 3
ore la temperaturi de până la 25°C sau pentru 12 ore în condiții de păstrare la frigider (2-8°C).
Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de deschidere/ reconstituire/
diluare înlătură riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare până la
administrare revine utilizatorului.
Administrarea intravenoasă prin perfuzare
Soluția perfuzabilă este obținută prin dizolvarea medicamentului fie în soluție perfuzabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie în soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) până se atinge o concentrație
finală cuprinsă între 1 și 20 mg/ml.
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile obținută prin dizolvarea medicamentului în soluție
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi de până la
25°C sau pentru 24 ore în condiții de păstrare la frigider (2-8°C).
Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației în care metoda de deschidere/ reconstituire/
diluare înlătură riscul de contaminare microbiologică, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare până la
administrare revine utilizatorului.
Soluția perfuzabilă de medicament, reconstituită cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), trebuie utilizată
imediat.
1 3
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Soluția reconstituită nu trebuie congelată.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem AptaPharma 500 mg:
Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis condiționată într-un flacon din sticlă transparentă
de tip III, cu capacitatea de 20 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă detașabilă din
aluminiu si plastic, de culoare violet.
Meropenem AptaPharma 1000 mg:
Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis condiționată într-un flacon din sticlă transparentă
de tip III, cu capacitatea de 20 ml, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă detașabilă din
aluminiu si plastic, de culoare gri.
Medicamentul este disponibil în cutii a câte 1 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaje să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrare injectabilă
Meropenemul destinat administrării injectabile intravenoase în bolus trebuie reconstituit cu apă pentru
preparate injectabile, sterilă.
Perfuzare
Pentru administrarea prin perfuzare intravenoasă, conţinutul flacoanelor de meropenem poate fi
reconstituit direct cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de
glucoză 50 mg/ml (5%).
Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.
La prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie să se utilizeze tehnicile de asepsie și antisepsie standard.
După reconstituire, medicamentul se prezintă sub forma unei soluții incolore până la galben, lipsite de
particule vizibile.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare. Soluția trebuie inspectată vizual pentru depistarea eventualelor
particule sau a pierderii culorii, înainte de administrare. Trebuie utilizate doar soluțiile lipsite de particule,
incolore până la galben.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
1 4
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva Ulica 6, 1000 Ljubljana, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14617/2022/01-02
14618/2022/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2019
Data reînnoirii autorizației: August 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2023
1 5