Prospect Meropenem AptaPharma 2000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Producator: Apta Medica Internacional d.o.o.
Clasa ATC: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14892/2023/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Meropenem AptaPharma 2000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține meropenem 2000 mg (sub formă de meropenem trihidrat 2280 mg)
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de Meropenem AptaPharma 2000 mg conține carbonat de sodiu 416 mg corespunzător la
sodiu 180 mg (7,85 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis.
Soluția are un pH cuprins între 7,3 și 8,3.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Meropenem AptaPharma 2000 mg este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, la copii
cu vârsta peste 3 luni și adolescenți (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică
• Meningită bacteriană acută
Tratamentul pentru pacienţii cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este posibil asociată cu oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Tabelul de mai jos furnizează recomandări generale cu privire la schemele de tratament.
Doza de meropenem administrată şi durata tratamentului trebuie să fie în funcţie de tipul infecţiei tratate,
inclusiv severitatea acesteia şi de răspunsul clinic.
O doză de până la 2000 mg de trei ori pe zi la adulţi şi adolescenţi şi o doză de până la 40 mg/kg de trei ori
pe zi la copii, pot fi adecvate în mod special în cazul tratamentului unor tipuri de infecţii cum sunt cele
determinate de specii bacteriene mai puţin sensibile (de exemplu Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp.) sau unor infecţii foarte severe.
În cazul tratării pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare aspecte suplimentare în ceea
ce priveşte schema de tratament (vezi mai jos).
Adulţi şi adolescenţi
Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 2000 mg
Meningită bacteriană acută 2000 mg
Meropenemul se administrează prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la 30 de
minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
Datele de siguranţă disponibile sunt limitate în ceea ce priveşte administrarea unei doze de 2000 mg la
adulţi prin injectare intravenoasă în bolus.
Insuficienţa renală
Doza la adulţi şi adolescenţi trebuie ajustată atunci când clearance-ul creatininei este mai mic de
51 ml/minut, după cum este indicat mai jos. Datele sunt limitate în ceea ce priveşte ajustarea similară a
dozelor în cazul unei unităţi de doză de 2000 mg.
Doza
Clearance-ul creatininei (pe baza intervalului de
Frecvenţă
(ml/minut) „unitate„ de doză de 2000 mg,
vezi tabelul de mai sus)
26-50 o unitate de doză la fiecare 12 ore
10-25 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 12 ore
<10 jumătate dintr-o unitate de doză la fiecare 24 ore
Meropenemul este eliminat prin hemodializă şi hemofiltrare. Doza necesară trebuie administrată după
terminarea şedinţei de hemodializă.
Nu există recomandări stabilite privind schema de tratament la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă
peritoneală.
Insuficienţa hepatică
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Doza la pacienţii vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici care au o funcţie renală normală sau un
clearance al creatininei mai mare de 50 ml/minut.
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta mai mică de 3 luni
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu meropenem la copiii cu vârsta sub 3 luni nu au fost stabilite
şi nu a fost precizată schema de tratament optimă. Cu toate acestea, date farmacocinetice limitate
sugerează faptul că administrarea a 20 mg/kg la fiecare 8 ore poate fi o schemă de tratament adecvată
(vezi pct. 5.2).
Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 11 ani, cu greutatea corporală până la 50 kg
Schemele de tratament recomandate sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Infecţie Doza administrată la fiecare 8 ore
Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică 40 mg/kg
Meningită bacteriană acută 40 mg/kg
Datele de siguranță disponibile sunt limitate pentru a susține administrarea unei doze de 40 mg/kg la copii
sub formă de bolus intravenos.
Pot fi disponibile pe piață alte concentrații de Meropenem AptaPharma/alte medicamente care conțin
meropenem, care sunt mai potrivite pentru dozarea la copii sub 50 kg.
Copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mare de 50 kg
Trebuie administrată doza recomandată unui adult.
Nu există experienţă privind utilizarea la copii și adolescenți cu insuficienţă renală.
Mod de administrare
Meropenem AptaPharma se administrează prin perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 15 până la
30 de minute (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6).
După reconstituire, medicamentul se prezintă sub forma unei soluții incolore până la galben, lipsite de
particule vizibile.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
Hipersensibilitate la alte antibiotice din clasa carbapenemelor.
Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de
antibiotic betalactamic (de exemplu peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Alegerea meropenemului pentru tratamentul unui pacient trebuie să se facă luând în considerare utilizarea
adecvată a unui antibiotic din clasa carbapenemelor în funcţie de factori cum sunt severitatea infecţiei,
prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice corespunzătoare şi riscul de selecţie a tulpinilor bacteriene
rezistente la carbapeneme.
Rezistenţa la Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp.
Rezistenţa la peneme a Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter spp. variază în
cadrul Uniunii Europene. Medicii care prescriu sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa la nivel local a
rezistenţei acestor bacterii la peneme.
Reacţii de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor betalactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi,
ocazional, letale (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
Pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte antibiotice betalactamice
pot fi hipersensibili şi la meropenem. Înainte de iniţierea tratamentului cu meropenem, trebuie făcută o
anamneză atentă privind reacţii anterioare de hipersensibilitate la antibioticele betalactamice.
Dacă apare o reacţie alergică severă, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului şi trebuie luate
măsuri adecvate. La pacienții cărora li s-a administrat meropenem au fost raportate reacții adverse
cutanate severe (RACS), cum ar fi sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET),
reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), eritem polimorf (EP) și pustuloză
exantematică acută generalizată (PEAG) (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome care sugerează
aceste reacții, meropenemul trebuie retras imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.
Colita asociată utilizării de antibiotice
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în cazul utilizării
majorităţii antibioticelor, inclusiv meropenem şi poate varia ca severitate de la o formă uşoară până la o
formă care poate pune viaţa în pericol. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic
la pacienţii ce prezintă diaree în timpul sau în urma administrării de meropenem (vezi pct. 4.8). Trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului cu meropenem şi administrarea unui tratament specific pentru
Clostridium difficile. Medicamente care inhibă peristaltismul nu trebuie administrate.
Convulsii
Crizele convulsive au fost raportate rar în timpul tratamentului cu carbapeneme, inclusiv meropenem (vezi
pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem din cauza riscului de
toxicitate hepatică (disfuncţie hepatică însoţită de colestază şi citoliză) (vezi pct. 4.8).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: în cazul pacienţilor cu tulburări hepatice preexistente, funcţia
hepatică trebuie monitorizată în cursul tratamentului cu meropenem. Nu este necesară o ajustare a dozei
(vezi pct. 4.2).
Seroconversie la testul antiglobulinic direct (testul Coombs)
În cursul tratamentului cu meropenem este posibilă obţinerea unui rezultat pozitiv la testul Coombs direct
sau indirect.
Utilizarea concomitentă cu acid valproic/ valproat de sodiu/ valpromidă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a meropenemului cu acidul valproic/ valproatul de sodiu/
valpromida (vezi pct. 4.5).
Meropenem AptaPharma conţine sodiu.
Acest medicament conţine sodiu 180 mg per flacon echivalentul a 9,0 % din doza zilnică maximă de 2 g
de sodiu recomandată de OMS pentru un adult.
Doza zilnică maximă a acestui produs este echivalentă cu 27% din doza zilnică maximă de sodiu
recomandată de OMS.
Meropenem AptaPharma 2000 mg este considerat un conținut ridicat de sodiu. Acest lucru trebuie luat în
considerare în special pentru cei care urmează o dietă săracă în sare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu medicamente specifice în afară de probenecid.
Probenecidul se află în competiţie cu meropenemul în procesul de secreţie tubulară activă şi, în acest fel,
inhibă excreţia renală de meropenem, având drept efect creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare şi concentraţia plasmatică a meropenemului. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a probenecidului cu meropenemul.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului potenţial al meropenemului asupra legării de proteinele
plasmatice sau metabolizării altor medicamente. Cu toate acestea, legarea de proteinele plasmatice este atât
de mică încât nu se aşteaptă apariţia unor interacţiuni cu alte medicamente pe baza acestui mecanism.
Au fost raportate scăderi ale concentrației sanguine a acidului valproic în cazul administrării concomitente
cu carbapeneme, având ca rezultat o scădere de 60-100% a valorilor sanguine ale acidului valproic în
aproximativ două zile. Din cauza debutului rapid şi scăderii marcate, se consideră că administrarea
concomitentă a acidului valproic/ valproatului de sodiu/ valpromidei cu carbapeneme nu poate fi
controlată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă a antibioticelor cu warfarina poate amplifica efectele anticoagulante ale
acesteia. Au existat multe raportări privind creşterea efectului anticoagulant al medicamentelor
anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina, la pacienţi aflaţi sub antibioticoterapie
concomitentă. Riscul poate varia în funcţie de infecţia preexistentă, de vârstă şi de starea generală a
pacientului, astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (raportul internaţional normalizat) este
dificil de evaluat. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR pe durata și imediat după administrarea
concomitentă a antibioticelor cu un medicament anticoagulant oral.
Copii și adolescenți
Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Sarcina
Datele privind utilizarea meropenemului la femeile gravide sunt absente sau limitate.
Studiile efectuate la animale nu au indicat prezenţa unor efecte dăunătoare, directe sau indirecte, din punct
de vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea meropenemului în timpul sarcinii.
Alăptarea
Cantități mici de meropenem au fost detectate în laptele uman. Meropenem nu trebuie utilizat la femeile
care alăptează decât dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial pentru copil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu
toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se țină seama de faptul că
au fost raportate pentru meropenem dureri de cap, parestezii și convulsii.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În cadrul unei analize care a inclus 4872 de pacienţi cu 5026 expuneri terapeutice la meropenem, reacţiile
adverse cel mai frecvent raportate la meropenem au fost diaree (2,3%), erupţie cutanată tranzitorie (1,4%),
greaţă/vărsături (1,4%) şi inflamaţie apărută la locul de injectare (1,1%). Cele mai frecvente reacții
adverse privind testele de laborator legate de utilizarea meropenemului au fost trombocitoza (1,6%) şi
creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (1,5 – 4,3%).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul de mai jos sunt prezentate toate reacţiile adverse pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de
frecvenţa de apariţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1>
nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1
Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente candidoză orală şi vaginală
Tulburări hematologice şi Frecvente trombocitemie
limfatice Mai puţin frecvente eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie,
neutropenie, agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări psihiatrice Rare delir
Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente angioedem, anafilaxie (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
imunitar
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente parestezie
Rare convulsii (vezi pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă, durere
abdominală
Mai puţin frecvente colită asociată antibioterapiei (vezi pct.
4.4)
Tulburări hepatobiliare Frecvente creşterea valorilor serice ale
transaminazelor, creşterea fosfatazei
alcaline, creşterea lactat dehidrogenazei
Mai puţin frecvente creştere a bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente urticarie, necroliză epidermică toxică,
sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
(vezi pct. 4.4)
Cu frecvență reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi
necunoscută simptome sistemice (sindrom DRESS),
pustuloză exantematoasă acută
generalizată (PEAG) (vezi pct. 4.4)
Clasificarea pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă
sisteme şi organe
Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin frecvente creştere a creatininemiei, creştere a
urinare uremiei
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente inflamaţie, durere
locului de administrare Mai puţin frecvente tromboflebită, durere la locul injectării
Copii şi adolescenţi
Meropenem este autorizat pentru copii cu vârsta peste 3 luni și adolescenți. Nu există nicio dovadă a unui
risc crescut de reacție adversă la medicament la copii și adolescenți pe baza datelor disponibile limitate.
Toate rapoartele primite au fost ȋn concordanţă cu evenimente observate la populația adultă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Supradozajul relativ este posibil la pacienţii cu insuficienţă renală dacă doza nu este ajustată conform
celor descrise la pct. 4.2. Experienţa limitată, ulterioară punerii pe piaţă, indică faptul că, dacă apar reacţii
adverse în urma supradozajului, acestea sunt în conformitate cu profilul reacţiilor adverse descris la pct.
4.8, sunt în general de severitate mică şi se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau scăderea dozei.
Trebuie luat în considerare tratamentul simptomatic.
La pacienţii cu funcţie renală normală, se produce o eliminare renală rapidă.
Meropenem şi metabolitul său sunt eliminaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH02.
Mecanism de acţiune
Acţiunea bactericidă a meropenemului se exercită prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian la
bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (penicillin-
binding proteins, PBP).
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
S-a constatat că, similar cu alte antibiotice betalactamice, timpul în care concentraţiile de meropenem
depăşesc concentraţiile minime inhibitorii CMI (T>CMI) se corelează cel mai bine cu eficienţa. În modelele
preclinice, activitatea meropenemului a fost demonstrată atunci când concentraţiile plasmatice au depăşit
CMI pentru organismele infectante, pentru aproximativ 40% din intervalul de dozare. Această ţintă nu a fost
stabilită clinic.
Mecanism de rezistenţă
Rezistenţa bacteriană la meropenem poate rezulta din: (1) scăderea permeabilităţii membranei externe a
bacteriilor Gram-negativ (din cauza diminuării producţiei de porine) (2) reducerea afinităţii PBP ţintă (3)
creşterea expresiei componentelor pompei de eflux şi (4) producţia de beta-lactamaze care pot
hidroliza carbapenemele.
În Uniunea Europeană au fost raportate focare localizate de infecţii determinate de bacterii rezistente
la carbapeneme.
Nu există rezistenţă încrucişată între meropenem şi alte medicamente, cum sunt chinolonele,
aminoglicozidele, macrolidele sau tetraciclinele. Cu toate acestea, microorganismele pot manifesta
rezistenţă la mai multe clase de medicamente antibacteriene, când mecanismul implicat include
impermeabilitate şi/sau pompă (pompe) de eflux.
Valori critice
Valorile critice ale CMI clinice stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing) sunt prezentate mai jos.
Valori critice EUCAST ale CMI clinice pentru meropenem (2021-01-01, v 11.0)
Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)
Enterobacterales (alte indicații ≤ 2 > 8
decât meningita)
Enterobacterales (meningită) ≤ 2 ≥ 2
Pseudomonas spp. (alte ≤ 2 > 8
indicații decât meningita)
Pseudomonas spp. (meningita) ≤ 2 ≥ 2
Acinetobacter spp. (alte ≤ 2 > 8
indicații decât meningita)
Acinetobacter spp. (meningita) ≤ 2 ≥ 2
Streptococcus grup A, B, C şi nota 1 nota 1
G
Streptococcus pneumoniae ≤ 2 > 2
(alte indicații decât meningita)
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,25
(meningita)
Grupul Viridans de streptococi ≤ 2 > 2
Staphylococcus spp. nota 2 nota 2
Moraxella catarrhalis3 ≤ 2 > 2
Haemophilus influenzae (alte ≤ 2 > 2
indicații decât meningita)
Haemophilus influenzae ≤ 0,25 > 0,25
(meningita)
Neisseria meningitidis (alte nota 4 nota 4
indicații decât meningita)
Neisseria meningitidis3,4 ≤ 0,25 > 0,25
(meningita)
Neisseria gonorrhoeae IE IE
Anaerobi gram-pozitiv ≤ 2 > 8
Microorganism Sensibil (S) (mg/l) Rezistent (R) (mg/l)
cu excepţia Clostridioides
difficile
Anaerobi gram-negativ ≤ 2 > 8
Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25
Aerococcus sanguinicola și ≤ 0.25 > 0.25
urinae
Kingella kingae ≤ 0.03 > 0.03
Achromobacter xylosoxidans ≤ 1 > 4
Bacillus spp. cu excepția B. ≤ 0.25 > 0.25
anthracis
Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2
Valori critice care nu sunt ≤ 2 > 8
legate de specie
1 Sensibilitatea streptococilor grup A, B, C și G la carbapeneme se deduce din sensibilitatea la
benzilpenicilină.
2 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemice este dedusă din sensibilitatea la cefoxitină.
3 Tulpinile izolatele care nu prezintă sensibilitate sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate. Testele
pentru identificare şi sensibilitate la antibiotice efectuate asupra unor astfel de tulpini izolate trebuie
confirmate iar tulpinile izolate trebuie trimise la un laborator de referinţă.
4 Punctele de întrerupere pentru infecțiile sistemice grave cu N. meningitidis (meningită cu sau fără
septicemie) au fost determinate numai pentru meropenem. Punctul de întrerupere pentru meningită poate
fi utilizat pentru a clasifica meropenemul pentru alte infecții grave.
IE: Dovezi insuficiente că organismul sau grupul respectiv este o țintă bună pentru terapia cu agentul
respectiv.
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru speciile
selectate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special în tratamentul infecţiilor severe.
Dacă este necesar, se va apela la sfaturile experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa fel
încât utilitatea medicamentului este incertă în tratamentul infecţiilor determinate de anumite tulpini.
Tabelul următor cu microorganismele enumerate este alcătuit pe baza experienţei clinice şi a
recomandărilor terapeutice.
Specii frecvent sensibile
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (tulpini sensibile la meticilină)£
Speciile de Staphylococcus (tulpini sensibile la meticilină) inclusiv Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Grup B)
Grupul Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus şi S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Aerobi Gram-negativ
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Speciile de Peptostreptococcus (incluzând P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Anaerobi Gram-negativ
Bacteroides caccae
Grupul Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Speciile în cazul cărora rezistenţa dobândită ar putea reprezenta o problemă
Aerobi Gram-pozitiv
Enterococcus faecium$†
Aerobi Gram-negativ
Speciile de Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme natural rezistente
Aerobi Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella species
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Specii care demonstrează o sensibilitate intermediară naturală
£ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la meropenem
† Rata de rezistenţă ≥ 50% în una sau mai multe ţări UE
Morvă şi melioidoză: utilizarea meropenemului la oameni se bazează pe datele de sensibitate in vitro
pentru B. mallei şi B. pseudomallei şi pe date limitate la oameni. Medicii curanţi trebuie să se raporteze la
ghidurile naţionale şi/sau internaţionale referitoare la tramentul pentru morvă şi melioidoză.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 1 oră; valoarea medie a volumului de distribuţie este de aproximativ 0,25 l/kg (11-27 l) iar
valoarea medie a clearance-ului este de 287 ml/minut la 250 mg, scăzând până la 205 ml/minut la 2000
mg. Administrarea dozelor de 500, 1000 şi 2000 mg prin perfuzie cu durata de 30 minute au determinat
valori medii a C de aproximativ 23, 49 şi, respectiv, 115 μg/ml, corespunzând unor valori ale ASC de
max
39,3, 62,3 şi, respectiv, 153 μg.h/ml. În urma administrării prin perfuzie cu durata de 5 minute, valorile
C au fost de 52 şi 112 μg/ml pentru doza de 500 şi, respectiv, de 1000 mg. Când sunt administrate doze
max
repetate la fiecare 8 ore subiecţilor cu funcţie renală normală, nu are loc acumularea meropenemului.
Un studiu care a înrolat 12 pacienţi cărora li s-a administrat 1000 mg meropenem pentru infecţiile
intraabdominale la fiecare 8 ore după intervenţia chirurgicală a demonstrat o C şi un timp de
max
înjumătăţire plasmatică prin eliminare comparabile cu cele observate la subiecţii sănătoşi, dar un volum de
distribuţie mai mare, cu o valoare de 27 l
Distribuţie
Valoarea medie a proporţiei de legare de proteinele plasmatice a meropenemului a fost de aproximativ
2% şi a fost independentă de concentraţie. După administrarea rapidă (5 minute sau mai puţin)
farmacocinetica este biexponenţială, aspect mult mai puţin evidenţiat după o perfuzie cu durata de 30
de minute. S-a demonstrat că meropenemul pătrunde bine în mai multe lichide şi ţesuturi: inclusiv în
plămâni, secreţii bronşice, bilă, lichid cefalorahidian, ţesuturi de la nivelul aparatului genital, la nivel
cutanat, fascii, muşchi şi exudate peritoneale.
Metabolizare
Meropenemul este metabolizat prin hidrolizarea inelului betalactamic, generând un metabolit inactiv din
punct de vedere microbiologic. In vitro, meropenemul demonstrează sensibilitate redusă la
hidrolizarea de către dehidropeptidaza-I (DHP-I) umană, comparativ cu imipenemul, nefiind necesară
administrarea concomitentă a inhibitorului DHP-I.
Eliminare
Meropenemul este, în principal, excretat sub formă nemodificată pe cale renală; aproximativ 70% (50-
75%) din doză se excretă nemodificată în decurs de 12 ore. Un plus de 28% este recuperată ca
metabolit inactiv din punct de vedere microbiologic. În materiile fecale s-a regăsit numai aproximativ
2% din doză. Clearance-ul renal măsurat şi efectul probenecidului arată că meropenemul este supus
atât filtrării, cât şi secreţiei tubulare.
Insuficienţa renală
Insuficienţa renală rezultă din valorile plasmatice mai mari ale ASC şi un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung demonstrate pentru meropenem. Au existat creşteri ale ASC de 2,4 ori
la pacienţii cu insuficienţă moderată (ClCr 33-74 ml/minut), de 5 ori în cazul insuficienţei severe (ClCr 4-
23 ml/minut) şi de 10 ori la pacienţii hemodializaţi (ClCr <2 ml/minut), comparativ cu subiecţii sănătoşi
(ClCr >80 ml/minut). ASC a metaboliţilor inactivi din punct de vedere microbiologic cu inel deschis a
fost, de asemenea, considerabil crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă ajustarea
dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă (vezi pct. 4.2).
Meropenemul este eliminat prin hemodializă, în timpul hemodializei clearance-ul fiind de aproximativ
4 ori mai mare decât la pacienţii cu anurie.
Insuficienţa hepatică
Un studiu efectuat la pacienţi cu ciroză alcoolică nu a arătat niciun efect al afecţiunii hepatice
asupra farmacocineticii meropenemului după administrarea de doze repetate.
Pacienţi adulţi
Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţi nu au demonstrat diferenţe semnificative din punct de vedere
farmacocinetic prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi având o stare echivalentă a funcţiei renale. Un model
populaţional dezvoltat pe baza datelor provenite de la 79 de pacienţi cu infecţie intra-abdominală sau
pneumonie a arătat existenţa unei dependenţe a volumului central de greutatea corporală şi a clearance-
ului de clearance-ul creatininei şi de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica la sugari, copii și adolescenți cu infecţii trataţi cu doze de 10, 20 şi 40 mg/kg a evidenţiat
valori ale C aproximativ echivalente cu cele observate la adulţi după administrarea unor doze de 500,
max
1000, respectiv 2000 mg. Comparaţia a demonstrat parametri farmacocinetici consecvenţi între doze şi
timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare similari cu cei observaţi la adulţi, cu excepţia celor mai
mici (<6 luni t 1,6 ore). Valorile medii ale clearance-ului meropenemului au fost de 5,8 ml/minut/kg (6-
1/2
12 ani), 6,2 ml/minut/kg (2-5 ani), 5,3 ml/min/kg (6-23 luni) şi 4,3 ml/minut/kg (2-5 luni). Aproximativ
60% din doză este excretată în urină după 12 ore, alte 12% fiind excretate sub forma metabolitului.
Concentraţiile meropenemului în LCR la copiii și adolescenți cu meningită sunt de aproximativ 20% din
valorile plasmatice concomitente, cu toate că există variaţii semnificative inter-individuale.
Farmacocinetica meropenemului la nou-născuţii care necesită tratament antiinfecţios a demonstrat
valori mai mari ale clearance-ului la nou-născuţii cu vârstă cronologică sau gestaţională mai mare, cu
o medie generală al timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2,9 ore. Simularea Monte Carlo
bazată pe un model populaţional FC a demonstrat că o schemă de administrare de 20 mg/kg la 8 ore a dus
la obţinerea a T>CMI de 60% pentru P. aeruginosa pentru 95% dintre prematuri şi 91% dintre copiii
născuţi la termen.
Vârstnici
Studiile de farmacocinetică la subiecţi vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65-80 ani) au demonstrat o
reducere a clearance-ului plasmatic care s-a corelat cu o reducere legată de vârstă a clearance-ului
creatininei şi o reducere mai mică a clearance-ului non-renal. Nu este necesară o ajustare a dozei la
pacienţii vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale indică faptul că meropenemul este bine tolerat la nivel renal. Dovezile histologice
ale leziunilor tubulare renale au fost observate la şoareci şi câini numai la doze de 2000 mg/kg şi mai
mari, după o singură administrare şi la maimuţe la doze de 500 mg/kg într-un studiu cu durată de 7
zile.
Meropenemul este, în general, bine tolerat la nivelul sistemului nervos central. Efectele au fost
observate în studiile privind toxicitatea după doză unică la rozătoare la doze mai mari de 1000 mg/kg.
DL al meropenemului administrat intravenos la rozătoare este mai mare de 2000 mg/kg.
În studii cu doze repetate şi cu durata de până la 6 luni, au fost observate numai efecte minore, inclusiv
o scădere a parametrilor eritrocitari la câine.
Nu au existat dovezi de potenţial mutagen într-o baterie de teste convenţionale şi nici dovezi de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere sau de potenţial teratogen în studiile efectuate la şobolan cu
doze de până la 750 mg/kg şi la maimuţă cu doze de până la 360 mg/kg.
Nu au existat dovezi de creştere a sensibilităţii la meropenem la pui, comparativ cu animalele adulte.
Formularea pentru administrare intravenoasă a fost bine tolerată în studiile efectuate la animal.
Singurul metabolit al meropenemului a avut un profil de toxicitate similar, în studiile efectuate la animal.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carbonat de sodiu.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După reconstituire:
Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabilă obținută prin dizolvarea medicamentului în soluție
perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru:
- 3 ore la temperaturi de până la 25°C și
- 24 ore în condiții de păstrare la frigider (2-8°C).
Soluția perfuzabilă de medicament, reconstituită cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), trebuie utilizată
imediat.
Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/reconstituire exclude
riscul de contaminare microbiologică, produsul trebuie utilizat imediat.
În cazul în care nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt
responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
Soluția reconstituită nu trebuie congelată.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Meropenem AptaPharma 2000 mg:
Pulbere cristalină de culoare albă până la galben deschis condiționată într-un flacon de 50 ml din sticlă de
tip I, tranparentă, incoloră, prevăzut cu dop din cauciuc bromobutilic tip I și capsă detașabilă de culoare
verde (din polipropilenă și aluminiu).
Medicamentul este furnizat în mărime de ambalaj cu 6 flacoane.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru administrarea prin perfuzare intravenoasă, conţinutul flacoanelor de meropenem poate fi
reconstituit direct cu
- soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau
- soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).
Fiecare flacon este numai pentru o singură utilizare.
La prepararea şi administrarea soluţiilor trebuie să se utilizeze tehnicile aseptice standard.
După reconstituire, medicamentul se prezintă sub forma unei soluții incolore până la galben.
Soluţia trebuie agitată înainte de utilizare. Soluția trebuie inspectată vizual pentru depistarea eventualelor
particule sau a pierderii culorii, înainte de administrare. Trebuie utilizate doar soluțiile lipsite de particule,
incolore până la galben.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva Ulica 6
1000 Ljubljana
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14892/2023/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: februarie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2023