MELKART DUO 50 mg/850 mg comprimate filmate

Prospect MELKART DUO 50 mg/850 mg comprimate filmate

Producator: G.L. Pharma GmbH

Clasa ATC: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15843/2025/01-08 Anexa 2

15844/2025/01-08

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

MELKART DUO 50 mg/850 mg comprimate filmate

MELKART DUO 50 mg/1000 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

MELKART DUO 50 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent

cu metformină 662,88 mg).

Excipient: Fiecare comprimat conține 93,5 mg de lactoză.

MELKART DUO 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent

cu metformină 779,86 mg).

Excipient: Fiecare comprimat conține 110 mg de lactoză.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

MELKART DUO 50 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oval-alungite, de culoare galbenă, cu „VA” pe o față și linie mediană pe cealaltă

față cu lungime de 19,4 ± 0,5 mm.

Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

MELKART DUO 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oval-alungite, de culoare galbenă închis, cu o linie mediană pe o faţă, marcată cu

„V” şi „B” de o parte şi alta a liniei, şi cu o linie mediană pe cealaltă față, cu un diametru de 21,1 ± 0,5

mm .

Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

MELKART DUO este indicat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

• MELKART DUO este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi care nu pot obţine un control glicemic

suficient la doza maximă tolerată de metformină administrată oral în monoterapie sau care sunt trataţi

deja cu o asociere de vildagliptin şi metformină sub formă de comprimate separate.

• MELKART DUO este indicat în combinaţie cu o sulfoniluree (şi anume terapie în combinaţie triplă)

ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii adulţi, controlaţi

necorespunzător cu metformină şi o sulfoniluree.

• MELKART DUO este indicat în terapie în combinaţie triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la

regimul alimentar şi exerciţiile fizice pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţi adulţi când

utilizarea insulinei în doză stabilă şi metformina administrată în monoterapie nu asigură un control

glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de MELKART DUO trebuie individualizată luând în

considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică

maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul cu MELKART DUO poate fi iniţiat fie cu

un comprimat de 50 mg/850 mg, fie cu un comprimat de 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un

comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de

metformină în monoterapie:

Doza iniţială de MELKART DUO trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg

doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub

formă de comprimate separate:

Administrarea MELKART DUO trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja

administrată.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:

Dozele de MELKART DUO trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza

zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când MELKART

DUO se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de

sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă

tolerată de metformină:

Doza de MELKART DUO trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală)

plus doza de metformină similară dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în

asociere cu o tiazolidindionă.

Grupurile speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia

renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează MELKART DUO trebuie să li se monitorizeze

periodic funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel

puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la

vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a

lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/minut, trebuie

evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de MELKART DUO, în locul combinației în doză

fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

GFR ml/minut Metformină Vildagliptin

60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg

Poate fi avută în vedere reducerea dozei în Fără ajustarea dozei.

asociere cu diminuarea funcției renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg

Doza inițială este de cel mult jumătate din

doza maximă.

Doza zilnică maximă este de 50 mg.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate din

doza maximă.

<30 Metformina este contraindicată

Insuficienţă hepatică

MELKART DUO nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori

pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita

superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

MELKART DUO nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi

eficacitatea MELKART DUO la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt

disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Administrarea MELKART DUO cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele

gastrointestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
• Precomă diabetică
• Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.4)
• deshidratare,
• infecţie severă,
• şoc,
• administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4).
• Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
• insuficienţa cardiacă sau respiratorie,
• infarctul miocardic recent,
• șocul.
• Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
• Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
• Alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

MELKART DUO nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie

utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de

deteriorare acută a funcției renale, de boală cardio-respiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină

survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul

sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu

antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină.

Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică,

diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate

cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi

pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza

lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi

hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească

administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor

diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor

plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de

substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză

lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la

momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția

renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acesteia trebuie

întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Medicamentele administrate concomitent, care pot afecta funcția renală, pot duce la modificări

hemodinamice semnificative sau pot inhiba transportul renal și pot crește expunerea sistemică la

metformină, trebuie utilizate cu prudență (a se vedea pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN

nu trebuie trataţi cu MELKART DUO (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptin. În aceste cazuri,

pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice

(TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea

tratamentului cu MELKART DUO pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul

tratamentului cu MELKART DUO funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în

primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie

monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie

urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în

care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă

întreruperea tratamentului cu MELKART DUO. Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive

de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea MELKART DUO.

După renunţarea la tratamentul cu MELKART DUO şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu

MELKART DUO nu trebuie reiniţiat.

Boli dermatologice

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptin s-

a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost

observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la

pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă

privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului

cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptinei a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie

informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă

diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată

atenție pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se

administrează vildagliptin în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin

urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei

hipoglicemiei.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie

generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția

chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost

reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe comprimat, astfel că se poate

spune, în esență, „fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru MELKART DUO. Următoarele informaţii reflectă

datele disponibile referitoare la substanţele active individuale.

Vildagliptina

Vildagliptina are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent.

Deoarece vildagliptina nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau

induce enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt

substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în

asociere cu vildagliptin nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic

la populaţia ţintă.

Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat

CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct

de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptin.

La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan

şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de

vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat

la populaţia ţintă.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vidagliptinei de reducere a

glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi

tiroidieni şi simpatomimetice.

Metformină

Asocieri nerecomandate

Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus

alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul

acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să

fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Asocieri care necesită precauţii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de

acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori

ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La

inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară

monitorizarea atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul

trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la

începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de MELKART DUO să trebuiască să

fie modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine.

Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului

cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor care interferă cu sistemele comune de transport tubular

renal, implicate în eliminarea renală a metforminei (de exemplu, transportorul cationic organic 2

[OCT2] / inhibitori de extrudare multidrog și toxine [MATE], cum ar fi ranolazina, vandetanib,

dolutegravir și cimetidină) ar putea crește expunerea sistemică la metformină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea MELKART DUO la femeile gravide. În cazul

vildagliptinei, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze

mari. În cazul metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de

reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptin şi metformină nu au indicat semne de

teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om

este necunoscut. MELKART DUO nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinei. Nu se

cunoaşte dacă vildagliptina se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la

om în cantităţi mici. Datorită atât potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat

metforminei, cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinei, MELKART DUO nu

trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru MELKART DUO privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct.

5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau

folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele de siguranță au fost obținute de la un total de 6 197 de pacienți expuși la

vildagliptin/metformină în studii randomizate controlate placebo. Dintre acești pacienți, 3 698 de

pacienți au primit vildagliptin/metformină și 2 499 de pacienți au primit placebo/metformină.

Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu MELKART DUO. Cu toate acestea, a fost

demonstrată bioechivalenţa MELKART DUO cu vildagliptina şi metformina administrate

concomitent (vezi pct. 5.2).

Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza

zilnică. Utilizarea vildagliptinului este asociată cu riscul de dezvoltare a pancreatitei. În urma utilizării

metforminei a fost raportată acidoză lactică, în special la pacienţii cu insuficienţă renală subiacentă

(vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin în cadrul studiilor clinic

dublu orb în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate,

sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente

(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

<1>

disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea

descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin și

metformină (sub formă de monocomponente sau în asociere ca doză fixă) sau în asociere cu alte

tratamente antidiabetice, în studiile clinice și în experiența de după punerea pe piață

Clasa de sisteme și organe – reacție adversă Frecvența

Infecții și infestări

Infecția tractului respirator superior Frecvente

Nazofaringită Frecvente

Tulburări de metabolism și nutriție

Hipoglicemie Mai puțin frecvente

Pierderea poftei de mâncare Mai puțin frecvente

Scăderea absorbției de vitamina B12 și acidoză Foarte rare*

lactică

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeală Frecvente

Durere de cap Frecvente

Tremor Frecvente

Gust metalic Mai puțin frecvente

Tulburări gastrointestinale

Vărsături Frecvente

Diaree Frecvente

Greaţă Frecvente

Boala de reflux gastro-esofagian Frecvente

Flatulență Frecvente

Constipație Frecvente

Dureri abdominale, inclusiv superioare Frecvente

Pancreatită Mai puțin frecvente

Tulburări hepatobiliare

Hepatită Mai puțin frecvente

Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat

Hiperhidroză Frecvente

Prurit Frecvente

Eczemă Frecvente

Dermatită Frecvente

Eritem Mai puțin frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv Cu frecvență necunoscută†

pemfigoid bulos

Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută†

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Artalgie Frecvente

Mialgie Mai puțin frecvente

Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare

Astenie Frecvente

Oboseală Mai puțin frecvente

Frisoane Mai puțin frecvente

Edem periferic Mai puțin frecvente

Investigații

Teste anormale ale funcției hepatice Mai puțin frecvente

* Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat metformină în monoterapie și care nu

au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat vildalgiptin+metformină în doză fixă. Consultați

rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină pentru informații suplimentare.

† Pe baza experienței de după punerea pe piață.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Vildagliptin

Insuficiență hepatică

S-au raportat rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea de vildagliptin. În

aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi funcţia hepatică a

revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile de monoterapie controlată şi

terapie adăugată cu durata de până la 24 săptămâni, incidența creșterii valorii ALT sau AST ≥ 3x

LSVN (clasificată ca prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul

tratamentului) a fost 0,2%, 0,3% şi 0,2% pentru vidagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de

două ori pe zi, respectiv, toţi comparatorii. Aceste creşteri ale valorilor transaminazelor au fost, în

general, asimptomatice, de natură non-progresivă şi neasociate cu colestază sau icter.

Angioedem

Au fost raportate cazuri rare de angioedem la administrarea de vildagliptin cu o rată similară cu cea a

grupului de control. O proporție mai mare de cazuri a fost raportată când vildagliptinul a fost

administrat în asociere cu un inhibitor al ECA. Majoritatea evenimentelor au fost de severitate uşoară

şi s-au rezolvat la tratamentul continuu cu vildagliptin.

Hipoglicemie

Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptinul (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în

studii de monoterapie comparative, controlate, cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost

raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Când a fost utilizat ca adjuvant la metformină,

hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin și la 0,4% dintre pacienții tratați cu

placebo. Când a fost adăugată pioglitazonă, hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu

vildagliptin și la 1,9% dintre pacienții tratați cu placebo. Când s-a adăugat sulfoniluree, hipoglicemia

a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin și la 0,6% dintre pacienții tratați cu placebo.

Când s-au adăugat sulfoniluree și metformină, hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu

vildagliptin și la 1,9% dintre pacienții tratați cu placebo. La pacienţii care au luat vildagliptin în

asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin şi de 16% pentru

placebo.

Metformină

Scăderea absorbției vitaminei B12

O scădere a absorbției vitaminei B12 cu scăderea nivelurilor serice a fost observată foarte rar la

pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp. Se recomandă luarea în

considerare a unei astfel de etiologii dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.

Funcția hepatică

Au fost raportate cazuri izolate de anomalii ale testelor funcției hepatice sau de hepatită care se

rezolvă la întreruperea tratamentului cu metformină.

Tulburări gastrointestinale

Reacțiile adverse gastrointestinale apar cel mai frecvent în timpul inițierii terapiei și se remit spontan

în majoritatea cazurilor. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 doze

zilnice în timpul meselor sau după mese. O creștere lentă a dozei poate îmbunătăți, de asemenea,

tolerabilitatea gastrointestinală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu MELKART DUO.

Vildagliptin

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate.

Simptome

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un

studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat

vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri

individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei.

La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor

creatinfosfokinazei (CPK), AST, proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei

subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi

valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea administrării

medicamentului din cadrul studiului.

Metformină

Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate

produce acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Tratament

Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptina

nu poate fi eliminată prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151)

poate fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de

antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08

Mecanism de acţiune

Vildagliptin/clorhidrat de metformină asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme

de acţiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip

2: vildagliptina, membru al clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei

biguanide.

Vildagliptina, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi

selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea

producţiei hepatice endogene de glucoză.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptin

Vildagliptina, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea

hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP

(„glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4

determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi

GIP.

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptina creşte sensibilitatea

celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit

semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-

β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările

responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La

persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptina nu stimulează secreţia de

insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor

alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.

Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor

crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi

postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii

conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformină

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice

bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce

hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale.

Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:

• prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
• în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea

periferică a glucozei;

• prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi

măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi

GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra

metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe

termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi

al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study – Studiu prospectiv al

diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al

glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali

trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

• o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul

tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim

alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu

sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5

evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină

13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6

evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi

insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);

• o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină

11 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,01).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Vildagliptina adăugată la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida

tratamentului cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii

suplimentare statistic semnificative ale HbA în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de –

1c

0,7% până la -1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au

obţinut o scădere a valorii HbA ≥ 0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din

1c

punct de vedere statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv,

60%), faţă de grupul tratat cu metformină plus placebo (20%).

Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu

pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza

zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA de 8,4%, reducerile medii ale

1c

HbA au fost de -0,9% cu vildagliptin adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată

1c

la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit

pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptin

adăugat la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu

glimepiridă (până la 6 mg/zi – doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza

zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA au fost de -0,4% cu vildagliptin

1c

administrată suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar

metforminei, faţă de o valoare de bază de HbA 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la

1c

administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa

hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu

grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA a fost similară

1c

valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au

fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a

fost comparată cu gliclazida (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu

metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA au fost

1c

de -0,81% în cazul vildagliptinei adăugat tratamentului cu metformină (valoarea HbA la începutul

1c

tratamentului 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea

HbA la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20).

1c

Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu

modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în

combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două

ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la

medicament. Combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea

HbA cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu –

1c

1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptina 50 mg de două ori pe zi a

scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA

1c 1c

observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi)

în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptina administrată

în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA comparativ cu placebo. Scăderea

1c

medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA de 8,8% a fost de -0,76%.

1c

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb

(VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu

vildagliptin și metformină (N = 998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o

combinație cu vildagliptin (grup de tratament secvențial) (N = 1003) la pacienții recent diagnosticați

cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, plus

metformină, a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru „timpul

până la confirmarea eșecului tratamentului inițial” (valoarea HbA1c ≥7%) față de metformină în

monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care nu au administrat tratament, pe durata

studiului de 5 ani (RR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidența eșecului inițial al tratamentului

(valoare HbA1c ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament la care s-a administrat

terapie asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi)

în asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu

administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de

metformină (N=173). Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA

1c

comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la

valoarea iniţială medie a HbA de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu

1c

sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea

iniţială medie a HbA a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia

1c

generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo.

Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat luare în greutate (+0,2 kg) în timp ce

pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai

avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza

medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA când s-a adăugat vildagliptin (50 mg de

1c

două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus

insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a

administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv,

care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie

și în terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptin și

49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptina nu

a fost asociată cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final

compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct

miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru

vildagliptin comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel–Haenszel

(M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%)

pacienți tratați cu vildagliptin și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea

fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar).

Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou

debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți

tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a

rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptin în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de

copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii

şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Vildagliptin/clorhidrat de metformină

Absorbţie

S-a demonstrat bioechivalenţa între vildagliptin/clorhidrat de metformină în trei concentraţii (50

mg/500 mg, 50 mg/850 mg şi 50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptin şi clorhidrat de

metformină comprimate în doze corespunzătoare.

Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptinei din vildagliptin/clorhidrat de

metformină. Viteza şi procentul de absorbţie a metforminei din MELKART DUO 50 mg/1000 mg au

fost scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea C cu 26%, a

max

ASC cu 7% şi T întârziat (2,0 până la 4,0 ore).

max

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

vildagliptin/clorhidrat de metformină.

Vildagliptin

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid cu

concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la

atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC).

Administrarea vildagliptinei împreună cu alimente a condus la o scădere a C (19%), comparativ cu

max

administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de

vedere clinic, astfel încât vildagliptina se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea

absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se

distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de

echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinei (V ) este de 71 litri, ceea ce sugerează o

ss

distribuţie extravasculară.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din

doză. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al

porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză).

DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptinei, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-

au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptina nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-

o măsură cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptinei nu se anticipează a fi

afectat de administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP

450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare,

este puţin probabil ca vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate

concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau

CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi

15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptinei nemetabolizate a reprezentat 23%

din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi,

clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu

de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de

înjumătăţire prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

C a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au

max

crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienţi

Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica

vildagliptinei între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi

de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex.

Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi)

a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii

sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere

clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh

A-C) nu au fost modificări clinice semnificative (maxim ~30%) în timpul expunerii la vildagliptin.

Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea

sistemică la vildagliptin a fost crescută (C 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a

max

fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii

vildagliptinei.

Metformină

Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (C ) este

max

atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg

metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze,

fracţiunea neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că

farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare

obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-

48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 µg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice

maxime ale metforminei (C ) nu au depăşit 4 µg/ml, chiar şi la doze maxime.

max

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei

doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%,

iar timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se

cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite.

Volumul mediu de distribuţie (V ) s-a situat între 63–276 litri.

d

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400

ml/minut, indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În

urma administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de

aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al

creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii

crescute de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în

vildagliptin/clorhidrat de metformină. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii.

Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptin sau metformină.

Vildagliptin

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect

toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza C ).

max

S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolani şi şoareci. La

şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la

şoarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la

doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagenă în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind

genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de

afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de

vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o

incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale

materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat

scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa

toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un

studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în

asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii

corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900

mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-

au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinei. Un alt studiu de

doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a

observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără

efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la

om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ

pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinei şi a principalului său metabolit, a apariţiei

tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate

tumorile.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat

leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini,

picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la

om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida

continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate,

descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu modificări histopatologice asociate au fost

observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la

doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi.

Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul

unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.

Metformină

Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza

studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,

genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Intragranular

Hidroxipropilceluloză

Extragranular

Lactoză

Celuloză microcristalină 102

Croscarmeloză sodică

Stearil fumarat de sodiu

Film

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 4000

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al. Cutii conţinând 10, 28, 30, 56, 60, 120, 180 și 360 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj şi concentraţiile să fie disponibile.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach,

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15843/2025/01-08

15844/2025/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iulie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2025

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: http://www.anm.ro .