AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

Prospect AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

Producator: Gedeon Richter România S.A.

Clasa ATC: Terapia antidiabetică, asocieri de antidiabetice orale inhibitori ai dipeptidil-

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13652/2021/01-02-03-04 Anexa 2

13653/2021/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent cu metformină 660 mg) și

vildagliptină 50 mg.

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent cu metformină 780 mg) și

vildagliptină 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare galbenă, cu lungime de aproximativ 18 mm și

grosime de aproximativ 9 mm, cu o suprafață de rupere de culoare albă sau aproape albă delimitată de

margini de culoare galbenă, marcate cu „AB3” pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față.

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoare maro, cu lungime de aproximativ 17,7 mm și

grosime de aproximativ 10 mm, cu o suprafață de rupere de culoare albă sau aproape albă delimitată

de margini de culoare brună, marcate cu „AB4” pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de

divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

AGARTHA Duo este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

 AGARTHA Duo este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi care nu pot obţine un control

glicemic adecvat la doza maximă tolerată de metformină administrată oral în monoterapie sau

care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptină şi metformină sub formă de comprimate

separate.

• AGARTHA Duo este indicat în combinaţie cu o sulfoniluree (adică terapie în combinaţie triplă)

ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii adulţi, controlaţi

necorespunzător cu metformină şi o sulfoniluree.

• AGARTHA Duo este indicat în terapie în combinaţie triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la

regimul alimentar şi exerciţiile fizice pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţi adulţi

atunci când utilizarea insulinei în doză stabilă şi metformina administrată în monoterapie nu

asigură un control glicemic adecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥90 ml/min)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de AGARTHA Duo trebuie individualizată luând în

considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică

maximă recomandată de vildagliptină 100 mg. Tratamentul cu AGARTHA Duo poate fi iniţiat fie cu

un comprimat de 850 mg/50 mg, fie 1000 mg/50 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat

dimineaţa şi celălalt seara.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de

metformină în monoterapie:

Doza iniţială de AGARTHA Duo trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg

doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptină şi metformină sub

formă de comprimate separate:

Administrarea AGARTHA Duo trebuie iniţiată cu doza de vildagliptină şi metformină deja

administrată.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:

Dozele de AGARTHA Duo trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza

zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când AGARTHA Duo

se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree

pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă

tolerată de metformină:

Doza de AGARTHA Duo trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză

zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în

asociere cu o tiazolidindionă.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (≥65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia

renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează AGARTHA Duo trebuie să li se monitorizeze

periodic funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel

puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la

vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a

lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG <60 ml/min, trebuie

evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de AGARTHA Duo, în locul combinației în doză fixă

trebuie utilizate monocomponentele individuale.

RFG mL/min Metformină Vildagliptină

60-89 Doza maximă zilnică este de Fără ajustarea dozei.

3000 mg. Poate fi avută în

vedere reducerea dozei în

asociere cu diminuarea funcției

renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de Doza zilnică maximă este de 50

2000 mg. Doza inițială este de mg.

cel mult jumătate din doza

maximă.

30-44 Doza maximă zilnică este de

1000 mg. Doza inițială este de

cel mult jumătate din doza

maximă.

<30 Metformina este contraindicată.

Insuficienţă hepatică

AGARTHA Duo nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori

pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) >3x limita

superioară a valorii normale (LSVN), (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

AGARTHA Duo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani). Siguranţa şi

eficacitatea AGARTHA Duo la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile

date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Administrarea AGARTHA Duo împreună cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce

simptomele gastrointestinale asociate metforminuei (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică).
• Precomă diabetică.
• Insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), (vezi pct. 4.4).
• Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
• deshidratare,
• infecţie severă,
• şoc,
• administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4).
• Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum sunt:
• insuficienţă cardiacă sau respiratorie,
• infarct miocardic recent,
• şoc.
• Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
• Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.
• Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

AGARTHA Duo nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie

utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de

deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină

survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul

sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu

antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină.

Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt: consumul de alcool etilic în exces, insuficiența

hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni

asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică

(vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza

lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi

hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să întrerupă

administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor

diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (<7,35), creștere a concentrațiilor

plasmatice de lactat (>5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de

substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză

lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura imagistică sau la momentul

acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să

fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG <30 ml/min și administrarea acesteia trebuie

întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST >3x LSVN nu

trebuie trataţi cu AGARTHA Duo (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).,

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate cazuri rare de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea de vildagliptină.

În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor

funcţiei hepatice (TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate

înainte de iniţierea tratamentului cu AGARTHA Duo pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor.

În timpul tratamentului cu AGARTHA Duo funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei

luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor

trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie

urmăriţi ulterior prin TFH frecvente până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care

persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea

tratamentului cu AGARTHA Duo. Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie

hepatică trebuie să întrerupă administrarea AGARTHA Duo.

După întreruperea tratamentului cu AGARTHA Duo şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu

AGARTHA Duo nu trebuie reiniţiat.

Afecțiuni cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, în urma administrării de vildagliptină la maimuţe s-a

raportat apariţia de leziuni cutanate la nivelul extremităţilor, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct.

5.3). Cu toate că nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există

experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. În plus, au existat raportări după

punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Prin urmare, în conduita de

îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea afecțiunilor cutanate, cum sunt

pustule sau ulceraţii.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptinei a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie

informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptină trebuie întrerupt; dacă se confirmă

diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptină nu trebuie reluat. Trebuie manifestată

prudență la pacienţii cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se

administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei.

Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei

hipoglicemiei.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie

generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția

chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată

și să se fi constatat că este stabilă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru AGARTHA Duo. Următoarele informaţii reflectă

datele disponibile referitoare la substanţele active individuale.

Vildagliptină

Vildagliptina are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent.

Deoarece vildagliptina nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau

induce enzimele CYP450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt

substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabeticele orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în

asociere cu vildagliptinlă nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere

clinic la populaţia ţintă.

Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat

CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct

de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptină.

La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi

simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de

vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptină. Totuși, acest lucru nu s-a observat la

populaţia ţintă.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate exista un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vidagliptinei de reducere a

glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi

tiroidieni şi simpatomimetice.

Metformină

Asocieri nerecomandate

Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus

alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul

acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să

fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Substanţe active cationice

Substanţele active cationice care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală (de exemplu, cimetidina)

pot interacţiona cu metformina prin competiţie pentru sistemele obişnuite de transport tubular renal,

determinând întârzieri în eliminarea metforminei, ceea ce poate creşte riscul acidozei lactice. Un

studiu efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că cimetidina, administrată în doze de 400 mg de două ori

pe zi, a crescut expunerea sistemică de metformină (ASC) cu 50%. Prin urmare, trebuie avute în

vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul schemei de tratament

recomandate şi modificări ale tratamentului diabetic atunci când se administrează concomitent

medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită precauţii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de

acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori

ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea

administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară

monitorizarea atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul

trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul

tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de AGARTHA Duo să trebuiască să fie

modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea glicemia. Dacă este necesar, doza

medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi

la întreruperea acestuia.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea AGARTHA DUo la femeile gravide. În cazul vildagliptinei,

studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În

cazul metforminei, studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de

reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptină şi metformină nu au indicat semne de

teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru

om este necunoscut. AGARTHA Duo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile efectuate la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinei.

Nu se cunoaşte dacă vildagliptina se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele

matern la om în cantităţi mici. Atât din cauza potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat

metforminei, cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinei, AGARTHA Duo este

contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru AGARTHA Duo privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct.

5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care pot prezenta ameţeală, ca reacţie adversă, trebuie să evite conducerea de vehicule sau

folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu combinația fixă a dozelor de clorhidrat de

metformină/vildagliptină. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa medicamentului

combinat cu vildagliptină şi metformină administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Datele prezentate

aici se referă la administrarea concomitentă de vildagliptină şi metformină, în care s-a adăugat

vildagliptină la metformină. Nu au existat studii în care s-a adăugat metformină la vildagliptină.

Rezumatul profilului de siguranţă

Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza

zilnică.

S-au raportat rare cazuri de disfucţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptină. În aceste cazuri,

pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi funcţia hepatică a revenit la normal

după întreruperea tratamentului. În datele din studiile de monoterapie controlată şi terapie adăugată cu

durata de până la 24 săptămâni, incidenţa creşterii valorii ALT sau AST ≥3x LSVN (clasificată ca

prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul tratamentului) a fost 0,2%,

0,3% şi 0,2% pentru vidagliptină 50 mg o dată pe zi, vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, respectiv

toţi comparatorii. Aceste creşteri ale valorilor transaminazelor au fost, în general, asimptomatice,

nonprogresive ca natură şi neasociate cu colestază sau icter.

S-au raportat cazuri rare de angioedem pentru vildagliptină, într-un procent similar cu medicamentele

de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci când vildagliptina s-a administrat în

asociere cu un inhibitor ECA. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi au dispărut pe

parcursul continuării tratamentului cu vildagliptină.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină în cadrul studiilor în

dublu-orb în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate,

sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Reacţiile adverse prezentate în Tabelul 5 se bazează pe

informaţiile disponibile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină existent în UE.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin

frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă

necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de

frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg

zilnic ca tratament adjuvant la metformină, în comparație cu placebo plus

metformină, în cadrul studiilor în dublu-orb (N=208)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Tremor

Frecvente Cefalee

Frecvente Ameţeli

Mai puţin frecvente Fatigabilitate

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Greaţă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate efectuate cu terapia asociată vildagliptină 100 mg

zilnic + metformină, nu s-a raportat întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse nici în

grupul de tratament cu vildagliptină 100 mg zilnic + metformină, nici în grupul de tratament cu

placebo + metformină.

În cadrul studiilor clinice, incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă la pacienţii trataţi cu vildagliptină

100 mg zilnic administrată în asociere cu metformină (1%) şi mai puţin frecventă la pacienţii cărora li

s-a administrat placebo + metformină (0,4%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe în

grupurile tratate cu vildagliptină.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a modificat greutatea faţă de valoarea iniţială atunci când s-a adăugat

vildagliptină 100 mg zilnic la metformină (+0,2 kg şi -1,0 kg pentru vildagliptină și, respectiv,

placebo).

Studiile clinice cu durata de peste 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau

riscuri neprevăzute când administrarea de vildagliptină s-a adăugat administrării de metformină.

Asocierea cu o sulfoniluree

Tabelul 2 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 50 mg de

două ori pe zi în asociere cu metformină și o sulfoniluree (N=157)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Amețeli, Tremor

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente Hiperhidroză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente Astenie

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Nu au existat pacienţi care să se fi retras din cadrul studiului din cauza reacţiilor adverse raportate în

cadrul grupului în care s-a administrat tratament cu vildagliptină + metformină + glimepiridă

comparativ cu 0,6% în cadrul grupului în care s-a utilizat tratament cu placebo + metformină +

glimepiridă.

Incidenţa hipoglicemiei a fost frecventă în ambele grupuri de tratament (5,1% pentru grupul în care s-a

administrat vildagliptină + metformină + glimepiridă comparativ cu 1,9% pentru grupul în care s-a

utilizat placebo + metformină + glimepiridă). A fost raportat un eveniment hipoglicemic sever în

grupul în cadrul căruia s-a administrat vildagliptină.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg în cadrul grupului în

care s-a administrat vildagliptină şi -0,1 kg în grupul în care s-a utilizat placebo).

Asocierea cu insulină

Tabelul 3 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg

zilnic în asociere cu insulină (cu sau fără metformină) în cadrul unor studii în

dublu-orb (N=371)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente Concentraţie scăzută de glucoză în sânge

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Cefalee, frisoane

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente Greaţă, boală de reflux gastro-esofagian

Mai puţin frecvente Diaree, flatulenţă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor clinice controlate în care s-a utilizat vildagliptină 50 mg de două ori pe zi în

asociere cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, incidenţa totală a

retragerilor din studii din cauza reacţiilor adverse a fost de 0,3% în cadrul grupului la care s-a

administrat tratament cu vildagliptină şi nu au existat retrageri în cadrul grupului la care s-a utilizat

placebo.

Incidenţa hipoglicemiei a fost similară în ambele grupuri de tratament (14,0% pentru grupul la care s-a

administrat vildagliptină comparativ cu 16,4% pentru grupul la care s-a utilizat placebo). Doi pacienţi

au raportat evenimente hipoglicemice severe în în cadrul grupului la care s-a administrat vildagliptină

şi 6 pacienţi în grupul la care s-a utilizat placebo.

La finalul studiului, efectul asupra greutăţii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg modificare faţă de

valoarea iniţială în cadrul grupului la care s-a administrat vildagliptină şi fără modificare a greutăţii

corporale în cadrul grupului la care s-a utilizat placebo).

Informaţii suplimentare privind substanţele active individuale din combinaţia fixă

Vildagliptină

Tabelul 4 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 100 mg

zilnic în monoterapie în cadrul studiilor în dublu-orb (N=1855)

Infecţii şi infestări

Foarte rare Infecţie a căilor respiratorii superioare

Foarte rare Nazofaringită

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Hipoglicemie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Amețeli

Mai puţin frecvente Cefalee

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente Edem periferic

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente Constipaţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente Artralgie

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul studiilor controlate efectuate cu vildagliptină în monoterapie, incidenţa totală a retragerilor

din studii din cauza reacţiilor adverse nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu vildagliptină în doze de

100 mg zilnic (0,3%), comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (0,6%) sau comparatori

(0,5%).

În cadrul studiilor controlate comparative efectuate cu tratament în monoterapie, hipoglicemia a fost

mai puţin frecventă, raportată la 0,4% (7 din 1855) din pacienţii trataţi cu vildagliptină 100 mg zilnic,

faţă de 0,2% (2 din 1082) din pacienţii aflaţi în grupurile tratate cu un comparator activ sau placebo,

fără a se raporta evenimente grave sau severe.

În cadrul studiilor clinice, greutatea corporală nu s-a modificat faţă de valoarea iniţială atunci când s-a

administrat vildagliptină 100 mg zilnic în monoterapie (-0,3 kg şi -1,3 kg pentru vildagliptină și,

respectiv, placebo).

Studiile clinice cu durata de până la 2 ani nu au evidenţiat semnale suplimentare privind siguranţa sau

riscuri neprevăzute la administrarea de vildagliptină în monoterapie.

Metformină

Tabelul 5 Reacţii adverse pentru componenta metformină

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare Diminuare a absorbţiei vitaminei B12 şi acidoză lactică*

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Gust metalic

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi lipsa

apetitului alimentar

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare Valori anormale ale testului funcţiei hepatice sau

hepatită**

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit şi urticarie

*O diminuare a absorbţiei vitaminei B12 cu o scădere a concentraţiilor plasmatice a fost observată

foarte rar la pacienţi trataţi cu metformină pe termen lung. Se recomandă să se ţină seama de această

etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.

**S-au raportat cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice sau de hepatită, care

au dispărut la întreruperea tratamentului cu metformină.

Reacţiile adverse gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul iniţierii tratamentului şi se ameliorează

spontan în cele mai multe cazuri. Pentru a le preveni se recomandă ca metformina să fie luată în două

doze zilnice în timpul sau după mese. De asemenea, o creştere lentă a dozei poate îmbunătăţi toleranţa

gastro-intestinală.

Experienţa după punerea pe piaţă

Tabelul 6 Reacţii adverse de după punerea pe piaţă a medicamentului

Tulburări gastro-intestinale

Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţă necunoscută Hepatită (reversibilă la oprirea administrării

medicamentului)

Rezultate anormale ale valorilor funcţiei hepatice

(reversibile la oprirea administrării medicamentului)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută Urticarie

Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid

bulos

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu AGARTHA Duo.

Vildagliptină

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptină sunt limitate.

Simptomatologie

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptină au fost preluate dintr-un

studiu privind tolerabilitatea la creșterea dozelor, efectuat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat

vildagliptină timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri

individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei.

La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la nivelul membrelor inferioare şi mâinilor şi creşteri

ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR)

şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul membrelor inferioare, cu

parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut

fără tratament după întreruperea medicamentului din cadrul studiului.

Metformină

Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce

acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Abordare terapeutică

Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptina

nu poate fi eliminată prin hemodializă, cu toate că principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY

151) poate fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Terapia antidiabetică, asocieri de antidiabetice orale inhibitori ai dipeptidil-

peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BD08

Mecanism de acţiune

AGARTHA Duo asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune

complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2:

vildagliptină, membru al clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei

biguanide.

Vildagliptina, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi

selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea

producţiei hepatice endogene de glucoză.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptină

Vildagliptina acţionează, în principal, prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea

hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP

(„glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Administrarea de vildagliptină conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4,

determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi

GIP.

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea

celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit

semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β („Homeostasis Model

Assessment-β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi

determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări

frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptina nu stimulează

secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor

alfa la glucoză, determinând o secreţie mai mare de glucagon adecvată glucozei.

Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute

ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi

postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptină nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii

conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformină

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice

bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce

hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale.

Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:

 prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;

 în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea

periferică a glucozei;

 prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi

măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi

GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra

metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe

termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi

al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study – Studiu prospectiv al

diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al

glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali

trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

 o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul

tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin

regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate

tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani),

p=0,0034;

 o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină

7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani,

p=0,017;

 o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină

13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar

20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu

sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);

 o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină

11 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani

(p=0,01).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Vildagliptina adăugată la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida

tratamentului cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii

suplimentare statistic semnificative ale HbA1c în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de –

0,7% până la -1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut

o scădere a valorii HbA1c ≥0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de

vedere statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă

de grupul tratat cu metformină plus placebo (20%).

Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu

pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza

zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale

HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptină adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată

la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii corporale de +1,9 kg la pacienţii care au primit

pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptină

adăugaăt la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu

glimepiridă (până la 6 mg/zi – doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza

zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptină

administrată suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar

metforminei, faţă de o valoare de bază de HbA1c 7,3%. Modificările greutății corporale au fost

de -0,2 kg la administrarea de vildagliptină, comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă.

Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptină (1,7%)

comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a

fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările greutății corporale şi

hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost

comparată cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină

(doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în

cazul vildagliptinei adăugate tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului

8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la

începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (IÎ 95%:-0,11 – 0,20).

Modificările greutății corporale au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptină, comparativ

cu modificările greutății corporale de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în

combinaţie de doze fixe de metformină şi vildagliptină (doze crescute treptat la 500 mg/50 mg de două

ori pe zi sau 1000 mg/50 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la

medicament. Combinaţia metformină/vildagliptină 1000 mg/50 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea

HbA1c cu -1,82%, combinaţia metformină/vildagliptină 500 mg/50 mg de două ori pe zi a scăzut-o cu

-1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptină 50 mg de două ori pe zi a

scăzut-o cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea

HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la

318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi)

în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptina administrată

în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c, comparativ cu placebo.

Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

A fost efectuat un studiu randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la

449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi)

în asociere cu o doză stabilă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu

administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de

metformină (N=173). Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c

comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la

valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu

sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la

valoareav iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la

populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptină, respectiv

placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină nu au prezentat creștere ponderală (+0,2 kg) în

timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai

avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza

medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptină (50 mg de

două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare decât la administrarea de placebo plus

insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a

administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv,

care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și

în terapie combinată, cu durata de până la peste 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru

vildagliptină și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu

vildagliptină nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii.

Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv

infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar

pentru vildagliptină comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel–

Haenszel (M-H RR) 0,82 (IÎ 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți

tratați cu vildagliptină și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui

component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente

confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au

fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu

comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu vildagliptină în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi

adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi

adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

AGARTHA Duo

Absorbţie

S-a demonstrat bioechivalenţa între combinația dozelor fixe de clorhidrat de metformină și

vildagliptină în trei concentraţii (500 mg/50 mg, 850 mg/50 mg şi 1000 mg/50 mg) şi asocierea liberă

de vildagliptină şi clorhidrat de metformină comprimate în doze corespunzătoare.

Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptinei din AGARTHA Duo. Viteza

şi procentul de absorbţie a metforminei din AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg au fost scăzute la

administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea C cu 26%, a ASC cu 7% şi

max

T întârziat (2,0 până la 4,0 ore).

max

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

AGARTHA Duo.

Vildagliptină

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid, cu

concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la

atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC).

Administrarea vildagliptinei împreună cu alimente a condus la o scădere a C (19%), comparativ cu

max

administrarea à jeun. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de

vedere clinic, astfel încât vildagliptina se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea

absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se

distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de

echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinei (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o

distribuţie extravasculară.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptină, reprezentând 69% din

doză. Principalul metabolit (LAY 151) este inactiv farmacologic şi este produsul de hidroliză al

porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză).

DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptinei, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-

au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptina nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-

o măsură cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptinei nu se anticipează a fi

afectat de administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP

450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare,

este puţin probabil ca vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate

concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau

CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptină, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi

15% din doză s-a regăsit în materiile fecale. Excreţia renală a vildagliptinei nemetabolizate a

reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi

sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul

mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării intravenoase este de

aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării orale este de

aproximativ 3 ore.

Linearitate/Non-linearitate

C a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut

max

într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienţi

Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica

vildagliptinei între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi

de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de sex.

Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥70 ani), expunerea totală la vildagliptină (100 mg o dată pe zi)

a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii

sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere

clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh

A-C) nu au fost modificări semnificative clinic (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptină.

Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea

sistemică la vildagliptină a fost crescută (C 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a

max

fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii

vildagliptinei.

Metformină

Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (C ) este

max

atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină

este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea

neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că

farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare

obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de

24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice

maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei

doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar

timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se

cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite.

Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63-276 litri.

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este >400 ml/min,

indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma

administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este

de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al

creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, conducând la

concentraţii crescute de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în

AGARTHA Duo. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date

reprezintă rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptină sau metformină.

Vildagliptină

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect

toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza C ).

max

S-a observat acumularea de macrofage alveolare spongioase în plămâni la şobolani şi şoareci. La

şobolani, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC), iar la

şoareci de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special materii fecale moi, materii fecale

mucoide, diaree şi, la doze mai mari, sânge în materii fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagen în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind

genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie efectuat la şobolani nu a indicat

semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii, cauzată

de vildagliptină. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolani şi iepuri. La şobolani, s-a

observat o incidenţă crescută a coastelor ondulate, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale

materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepur, s-au observat

scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa

toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu

de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolani. Rezultatele au fost observate numai în

asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii

corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu cu durata de de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la şobolani, cu doze orale de

până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă

recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite

vildagliptinei. Un alt studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la şoareci, cu

doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a adenocarcinoamelor şi

hemangiosarcoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om),

respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoareci nu

se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinei

şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de

expunere sistemică la care a fost observată apariţia tumorilor.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni, efectuat la maimuţe cynomolgus, s-au

înregistrat leziuni cutanate la doze ≥5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la nivelul

extremităţilor (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu

expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile, în

pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri

cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii, cu modificări histopatologice asociate, au fost

observate la doze ≥20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza

de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥80 mg/kg şi zi. Leziunile

cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade

de recuperare de 4 săptămâni.

Metformină

Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza

studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,

genotoxicitatea, carcinogenicitatea și toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Film (850 mg/50 mg comprimate filmate)

Hipromeloză 2910 (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol 4000 (E1521)

Talc (E553b)

Film (1000 mg/50 mg comprimate filmate)

Hipromeloză 2910 (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Macrogol 4000 (E1521)

Talc (E553b).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

AGARTHA Duo 850 mg/50 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din PA/Al/PVC//Al,

disponibile în cutii care conțin 30 sau 60 comprimate filmate sau în pachete multiple care conțin 120

(2 cutii a câte 60) sau 180 (3 cutii a câte 60) comprimate filmate.

AGARTHA Duo 1000 mg/50 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din PA/Al/PVC//Al,

disponibile în cutii care conțin 30 sau 60 comprimate filmate sau în pachete multiple care conțin 120

(2 cutii a câte 60) sau 180 (3 cutii a câte 60) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105

540306 Târgu-Mureş

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13652/2021/01-04

13653/2021/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2021