Prospect Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimate
Producator: KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: medicamente active asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11043/2018/01-18 Anexa 2
NR. 11044/2018/01-18
NR. 11045/2018/01-18
NR. 11046/2018/01-18
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate
Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut:
8 mg/12,5 mg 16 mg/12,5 mg 32 mg/12,5 mg 32 mg/25 mg
lactoză 73,06 mg 65,46 mg 142,79 mg 130,91 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Karbicombi 8 mg/12,5 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare albă, cu o linie mediană pe una
dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 16 mg/12,5 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană
pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 32 mg/12,5 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare alb-gălbui, cu o linie mediană
pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
Karbicombi 32 mg/25 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană pe
una dintre feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Karbicombi este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată de Karbicombi este de un comprimat o dată pe zi.
Se recomandă creşterea treptată a dozelor componentelor individuale (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă). În caz de necesitate clinică, se poate trece de la monoterapie la utilizarea
Karbicombi. La trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă, se recomandă ajustarea dozei de
candesartan cilexetil. Karbicombi poate fi administrat pacienţilor la care tensiunea arterială nu este
controlată adecvat prin monoterapie cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă sau care sunt trataţi
cu Karbicombi care conţine substanţele active în doze mai mici.
Efectul antihipertensiv maxim este atins, de obicei, în decurs de 4 săptămâni de la iniţierea
tratamentului.
Grupe speciale de populaţie
Vârstnici
La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.
Hipovolemie
Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii care prezintă risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (la aceşti pacienţi poate fi
luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan cilexetil).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă ajustarea dozei de
Karbicombi.
Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei
<30 ml/min/1,73 m2 SC) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu afecțiuni hepatice cronice uşoare până la moderate se recomandă ajustarea dozei de
candesartan cilexetil.
Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct.
4.3).
Copii şi adolescenţi
Karbicombi nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Administrare orală.
Karbicombi poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de prezenţa alimentelor.
Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
derivaţii de sulfonamide. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.
- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min/1,73 m2 SC).
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
- Hipercalcemie şi hipokaliemie refractară la tratament.
- Gută.
- Administrarea concomitentă a Karbicombi cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu
trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Ca și în cazul altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate
modificări ale funcției renale la pacienții susceptibili tratați cu Karbicombi (vezi pct. 4.3).
Transplant renal
Există dovezi clinice limitate privind utilizarea Karbicombi la pacienții cu transplant renal.
Stenoză a arterei renale
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II (ARAII), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de
arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic.
Hipovolemie
La pacienţi cu hipovolemie şi/sau hiponatremie poate să apară hipotensiune arterială, aşa cum a fost
descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
De aceea, utilizarea Karbicombi nu este recomandată decât după corectarea dezechilibrului
hidroelectrolitic.
Anestezie şi intervenţiile chirurgicale
În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-
angiotensină. În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară
administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
evolutivă, deoarece modificările minore ale dezechilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma
hepatică. La pacienţi cu insuficienţă hepatică nu există experienţă clinică în utilizarea Karbicombi.
Stenoză aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă aortică
sau mitrală cu simptomatologie hemodinamică relevantă, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea de medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, la
această grupă de pacienţi nu este recomandată utilizarea Karbicombi.
Dezechilibru electrolitic
La intervale regulate trebuie efectuate determinări ale electrolitemiei. Tiazidele, inclusiv
hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipercalcemie, hipokaliemie,
hiponatremie, hipomagneziemie şi alcaloză hipocloremică).
Diureticele tiazidice pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşteri uşoare şi
intermitente ale calcemiei. Hipercalcemia marcată poate fi semn al unei hiperparatiroidii latente.
Înainte de efectuarea investigaţiilor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.
Hidroclorotiazida determină creşterea dependentă de doză a excreţiei urinare de potasiu, ceea ce poate
determina hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare mai puţin evident în cazul asocierii cu
candesartan cilexetil. Riscul hipokaliemiei poate fi crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii
care urmează un tratament de diureză forţată, la pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la
pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).
Tratamentul cu candesartan cilexetil poate determina hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu
insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Utilizarea concomitentă a Karbicombi şi inhibitori
ECA, aliskiren, diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare
care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină,
cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfamethoxazol), poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului.
Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea
excreţiei renale a magneziului, care poate duce la hipomagneziemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei medicamentelor antidiabetice, inclusiv a insulinei. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi
trigliceridelor a fost asociată cu terapia cu un diuretic tiazidic. La dozele conţinute de Karbicombi au
fost observate efecte minime. La pacienţii susceptibili, diureticele tiazidice cresc uricemia şi pot
determina apariţia epidoadelor acute de gută.
Fotosensibilitate
În timpul tratamentului cu tiazide au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). La
apariţia unei reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este necesară
reluarea tratamentului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.
Generale
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care
influenţează acest sistem, incluzând ARAII, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie,
oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea
excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu ischemie cardiacă sau ateroscleroză cerebrovasculară poate
determina apariţia unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot apărea reacţii de
hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar aceste reacţii sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de
antecedente.
În cazul utilizării diureticelor tiazidice, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui lupus eritematos
sistemic.
Efectul antihipertensiv al Karbicombi poate fi potenţat de utilizarea altor antihipertensive.
Karbicombi conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sarcină
Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
În afara cazului în care tratamentul cu ARAII este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să
rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă
stabilită pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII
trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi
4.6).
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer –
NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu
expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice
bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea
constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să
își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni
cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande
posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul
expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat,
examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară
reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).
Toxicitate respiratorie acută
După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate
respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de
obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut,
simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează
diagnosticul de ARDS, trebuie oprită administrarea Ifirmacombi și trebuie administrat tratament
adecvat. Hidroclorotiazida nu ar trebui administrată pacienților care au experimentat ARDS în urma
administrării de hidroclorotiazidă.
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune
coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele
includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi se manifestă, de obicei, într-un
interval de ore până la câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis
netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea
hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată,
poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii
de risc pentru apariţia glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la
penicilină sau sulfonamidă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmacocinetică includ warfarina, digoxina,
contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida şi nifedipina. În
aceste studii nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică.
Este de aşteptat ca efectul kaliuretic al hidroclorotiazidei să fie potenţat de alte medicamente asociate
cu eliminarea potasiului şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină,
carbenoxolonă, penicilină G sodică, salicilaţi, steroizi, ACTH).
Utilizarea concomitent de Karbicombi şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu
sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol), poate determina
creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei
(vezi pct. 4.4).
Hipokaliemia şi hipomagneziemia determinate de diuretic predispun la riscul potenţial al unor efecte
cardiotoxice ale glicozidelor digitalice şi antiaritmicelor. Se recomandă monitorizarea periodică a
potasemiei atunci când Karbicombi este administrat concomitent cu astfel de medicamente precum şi
cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor:
- Antiaritmice de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperiodol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, ketanserină,
mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar a fost raportat în cazul ARAII. Utilizarea
candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiul nu este recomandată. Dacă este necesară
utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
În cazul în care ARAII sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică
inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3g/zi) şi AINS neselective), poate să apară scăderea
efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina creşterea riscului
de deteriorare suplimentară a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute
şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea
concomitentă impune precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi
trebuie luată in considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior,
periodic.
Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este diminuat de AINS.
Absorbţia de hidroclorotiazidă este redusă de colestipol sau colestiramină.
Efectul curarizantelor (de exemplu tubocurarină) poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.
Diureticele tiazidice pot creşte valorile calcemiei din cauza scăderii excreţiei urinare. Dacă este
necesară utilizarea suplimentelor de calciu sau a vitaminei D, trebuie monitorizată calcemia şi doza
trebuie ajustată în consecinţă.
Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi al diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Anticolinergicele (de exemplu atropina, biperidenul) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip
tiazidic prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a stomacului.
Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citostatice (de exemplu, ciclofosfamida,
metotrexatul) şi potenţează efectele mielosupresoare ale acestora.
Hipotensiunea arterială posturală poate creşte în cazul utilizării concomitente de alcool etilic,
barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor
medicamentelor antidiabetice orale, inclusiv a insulinei. Metformina trebuie utilizată cu precauţie, din
cauza riscului de acidoză lactică determinat de insuficienţa renală funcţională asociată cu utilizarea
hidroclorotiazidei.
Hidroclorotiazida poate determina scăderea răspunsului vascular la acţiunea aminelor presoare (de
exemplu, la adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate creşte riscul insuficienţei renale acute, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast iodate.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi poate determina
complicaţii de tip gută.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostină, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate
potenţa efectul antihipertensiv şi poate induce hipotensiune arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA
II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene ca urmare a expunerii la
antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente. Totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care
continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână
gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în
administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit
imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există date limitate cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru.
Datele obţinute din studiile la animale nu sunt suficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Din cauza mecanismului de acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-
placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi
trombocitopenia.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale
gestaţionale şi în preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi al perfuziei
placentare, fără să prezinte vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, decât
în cazuri rare, când nu se poate administra alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbicombi în timpul alăptării, nu se recomandă
administrarea Karbicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative, care prezintă siguranţă stabilită în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui prematur.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este eliminată în cantităţi mici în laptele matern uman. Administrate în doze mari,
care determină diureză intensă, tiazidele pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Karbicombi în
timpul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu a fost studiat efectul Karbicombi asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul în care pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere că, în timpul
tratamentului cu Karbicombi, pot apărea ameţeli şi oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare
şi tranzitorii. Frecvenţele de întrerupere ale tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost similare
la pacienţii trataţi cu asocierea candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi la pacienţii din
grupul la care s-a administrat placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost numai cele
raportate individual anterior, pentru administrare în monoterapie de candesartan cilexetil şi/sau
hidroclorotiazidă.
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din
perioada de după punere pe piaţă. În urma unei analize centralizate a datelor obţinute de studiile
clinice efectuate la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe
baza incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării acestuia, incidenţa fiind cu cel
puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo:
Reacţiile adverse se clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:
- Foarte frecvente (1/10)
- Frecvente (1/100 şi <1>
- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1>
- Rare (1/10000 şi <1>
- Foarte rare (<1>
- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză
limfatice
Tulburări metabolice şi de Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
nutriţie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse
mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Cu frecvenţă Diaree
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a concentraţiilor serice ale enzimelor
hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie,
ţesutului subcutanat urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie
ale ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală la
urinare pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4)
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse observate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă la doze
uzuale de 25 mg sau mai mari.
Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tumori benigne, maligne şi Cu frecvenţă Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom
nespecificate (incluzând chisturi necunoscută cu celule bazale și carcinom cu celule
şi polipi) scuamoase)1
Tulburări hematologice şi Rare Leucopenie, neutropenie/agranulocitoză,
limfatice trombocitopenie, anemie aplastică, deprimare a
măduvei osoase, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului Rare Reacţii anafilactice
imunitar
Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie, dezechilibru
nutriţie electrolitic (inclusiv hiponatremie şi
hipokaliemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie, agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Confuzie, vertij
Rare Parestezii
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie
Cu frecvență Miopie acută, glaucom acut cu unghi închis,
necunoscută efuziune coroidiană
Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare Mai puţin Hipotensiune arterială posturală
frecvente
Rare Angeită necrozantă (vasculită, vasculită
cutanată)
Tulburări respiratorii, toracice şi Rare Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi
mediastinale edem pulmonar)
Foarte rare sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS)
(vezi punctul 4.4)
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin Anorexie, pierdere a apetitului alimentar, iritaţie
frecvente gastrică, diaree, constipaţie
Rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, reacţii de
ţesutului subcutanat frecvente fotosensibilitate
Rare Necroliză toxică epidermică
Cu frecvență Lupus eritematos sistemic, lupus cutanat
necunoscută eritematos
Tulburări musculo-scheletice şi Rare Spasme musculare
ale ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Glucozurie
urinare
Rare Disfuncţie renală şi nefrită interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Astenie
locului de administrare
Rare Febră
Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a colesterolemiei şi trigliceridemiei
Rare Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei
1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice,
a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și
5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan cilexetil
sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale
unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) recuperarea pacienţilor
s-a realizat fără evenimente deosebite.
Principalele efecte ale supradozajului cu hidroclorotiazidă sunt pierderea acută a lichidelor şi
electroliţilor. Au fost raportate simptome şi semne clinice cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială,
sete, tahicardie, artimii ventriculare, sedare/alterare a conştienţei şi spasme musculare.
Abordare terapeutică
Nu există date specifice privind tratamentul supradozajului cu Karbicombi. Totuşi, în caz de
supradozaj, se recomandă următoarele măsuri terapeutice.
Când este indicată, pot fi luate în considerare inducerea vărsăturilor sau lavajul gastric. În cazul
apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizarea
semnelor vitale. Pacientul trebuie poziţionat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această
măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia prin administrarea de perfuzii, de exemplu, soluţie
salină izotonă. Trebuie verificate echilibrul electrolitic şi echilibrul acido-bazic şi, dacă este necesar,
trebuie corectate. Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra medicamente
simpatomimetice.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă. Nu se cunoaşte proporţia de hidroclorotiazidă care
poate fi eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente active asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai
angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA06.
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este
implicată în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni
cardiovasculare. De asemenea, este implicată în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele
efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea sintezei de aldosteron,
reglarea echilibrului hidro-electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul
receptorilor de tip 1 (AT ).
Efecte farmacodinamice
Candesartanul cilexetil este un promedicament, adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul
absorbţiei de la nivelul tractului gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului
angiotensinei II, selectiv pentru receptorii AT , de care se leagă puternic şi disociază lent. Nu prezintă
activitate agonistă.
Candesartanul nu influențează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice
asociate uzual cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu există niciun efect asupra degradării
kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii receptorilor
angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate. În studiile clinice controlate care au
comparat candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii trataţi cu
candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale
ionice cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii cardiovasculare. Blocarea receptorilor
angiotensinei II (AT ) determină într-o manieră dependentă de doză creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de
aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Efectele administrării candesartanului cilexetil în doze de 8-16 mg (doză medie de 12 mg) zilnic, o
dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate în studiul clinic SCOPE
(Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), care a inclus 4937 pacienţi vârstnici cu
hipertensiune arterială uşoară până la moderată (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 80% dintre pacienţi
având vârsta de 80 ani sau peste), care au fost monitorizaţi, în medie, timp de 3,7 ani. Pacienţilor li s-a
administrat candesartan cilexetil sau placebo, concomitent cu alte tratamente antihipertensive, utilizate
în funcţie de necesităţi. Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de
tratament cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu au existat
diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, evenimentele
cardio-vasculare majore (mortalitate de cauză cardio-vasculară, accidente vasculare cerebrale non-
letale şi infarct miocardic non-letal). În grupul de tratament cu candesartan cilexetil au fost raportate
26,7 evenimente per 1000 pacienţi-ani, comparativ cu 30 de evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul
de control (risc relativ 0,89, IÎ 95%: 0,75 până la 1,06, p=0,19).
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă de sodiu, în principal la nivelul tubilor renali distali şi
determină excreţie de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi magneziu este dependentă de
doză, iar reabsorbţia calciului creşte. Hidroclorotiazida scade volumul plasmatic şi cantitatea de
lichide extracelulare şi reduce travaliul cardiac şi tensiunea arterială. În cazul tratamentului pe termen
lung, scăderea rezistenţei periferice contribuie la scăderea tensiunii arteriale.
Studiile clinice vaste au arătat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul de
morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.
Cancer cutanat de tip non-melanom
Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între
HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71
533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430
833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR
ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost
observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a
indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de
cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare
din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de
2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de
7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).
Candesartanul şi hidroclorotiazida prezintă efecte antihipertensive aditive.
La pacienţii hipertensivi, Karbicombi determină reduceri dependente de doză şi de lungă durată ale
tensiunii arteriale, fără să determine creşterea frecvenţei cardiace. Nu sunt semne de hipotensiune
arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efect de rebound după întreruperea
tratamentului. După administrarea unei doze unice de Karbicombi, debutul efectului antihipertensiv
apare, în general, după 2 ore. În cazul continuării tratamentului, efectul de reducere al tensiunii
arteriale se obţine în patru săptămâni şi este susţinut în timpul tratamentului pe termen lung.
Administrarea Karbicombi o dată pe zi asigură o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale pentru o
perioadă de 24 ore, cu diferenţe minime între efectul minim şi maxim în timpul intervalului dintre
două administrări. Într-un studiu dublu-orb randomizat, asocierea candesartan/hidroclorotiazidă 16
mg/12,5 mg , administrată o dată pe zi, a scăzut tensiunea arterială şi a determinat controlul tensiunii
arteriale la mai mulţi pacienţi comparativ cu utilizarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă
50 mg/12,5 mg administrată o dată pe zi. În studiile dublu-orb, randomizate, incidenţa reacţiilor
adverse, în special tusea, a fost mai scăzută în cazul tratamentului cu candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă comparativ cu utilizarea asocierii inhibitori ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu grupuri paralele de pacienţi) care
au inclus 275 şi, respectiv 1524 pacienţi distribuiţi randomizat, administrarea combinaţiei candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă în doze de 32 mg/12,5 mg şi 32 mg/25 mg a determinat scăderi ale tensiunii
arteriale de 22/15 mmHg şi, respectiv 21/14 mmHg şi a fost semnificativ mai eficace comparativ cu
monoterapia cu componentele respective.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele de pacienţi, care a inclus 1975 pacienţi
distribuiţi randomizat, cu tensiune arterială insuficient controlată cu candesartan cilexetil 32 mg
administrat o dată pe zi, asocierea a 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat reduceri
adiţionale ale tensiunii arteriale. Administrarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în
doză de 32 mg/25 mg s-a dovedit semnificativ mai eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei
candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg, iar reducerea totală a tensiunii
arteriale a fost de 16/10 mmHg şi, respectiv 13/9 mmHg.
Candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă prezintă o eficacitate similară la toţi pacienţii, indiferent de
vârstă şi sex.
Până în prezent, nu există date asupra utilizării candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu
boală renală/nefropatie, reducere a funcţiei ventriculare stângi /insuficienţă cardiacă congestivă şi
status post infarct de miocard.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu determină un efect clinic
semnificativ asupra farmacocineticii fiecărei substanţe active.
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală, candesartan cilexetilul este transformat în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului după administrarea unei soluţii orale de candesartan
cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan
cilexetil comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Ca
urmare, biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor care conţin candesartan cilexetil este de
14%. Concentraţia maximă plasmatică (C ) este atinsă în decurs de 3-4 ore de la administrarea
max
comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul
dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte profilul
farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a
candesartanului (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul concomitent de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastrointestinal, având o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 70%. Ingestia concomitentă de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme pronunţate.
Legarea de proteinele plasmatice a hidroclorotiazidei este de aproximativ 60%. Volumul aparent de
distribuţie este de aproximativ 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
Candesartanul este eliminat, în principal, sub formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică
măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu au indicat
prezenţa unui efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu se aşteptă
interacţiuni in vivo cu medicamente a căror metabolizare depinde de izoenzimele sistemului
citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T ) este de aproximativ 9 ore. În cazul administrării
½
de doze repetate, nu s-a observat acumulare. Timpul de înjumătăţire plasmatică al candesartanului
rămâne nemodificat (aproximativ 9 ore) după administrarea de candesartan cilexetil în asociere cu
hidroclorotiazidă. Comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie, după administrarea de
doze repetate ale combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, nu se produce acumularea de
candesartan.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală de candesartan are loc prin filtrare
glomerulară şi secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan cilexetil
marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză a fost excretată în urină ca substanţă nemodificată, 7% sub
formă de metabolit inactiv, iar aproximativ 56% din doză a fost recuperată din materiile fecale ca
substanţă nemodificată şi 10% ca metabolit inactiv.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată şi este excretată aproape integral sub formă nemodificată prin
filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T al
½
hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% din doza orală este eliminată în urină
într-o perioadă de 48 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazidei nu se modifică
(aproximativ 8 ore) după administrarea în asociere cu candesartan cilexetil. După administrarea
combinaţiei în doze repetate, comparativ cu monoterapia, nu se observă acumularea hidroclorotiazidei.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) C şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ
max
50% şi, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii
arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de Karbicombi sunt similare
la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C şi ASC ale candesartanului cresc în
max
timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar T nu s-a modificat,
1/2
comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a
fost similară cu cea observată la pacienţii cu afecţiuni renale severe.
În două studii clinice care au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a
observat o creştere a ASC a candesartanului de aproximativ 20% într-unul dintre studii, respectiv de
80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există date clinice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Hidroclorotiazidă
La pacienţii cu insuficienţă renală, T prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit.
½
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-au înregistrat noi dovezi calitative de toxicitate în cazul combinaţiei, comparativ cu cele
observate în cazul fiecărei componente. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea
candesartanului în doze mari a determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari
la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a determinat scăderea valorilor parametrilor
eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul
rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilatare şi bazofilie a tubulilor, creştere a uremiei şi
creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa efectului hipotensiv care determină afectarea
perfuziei la nivel renal. Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În
plus, candesartanul a determinat hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare.
S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului şi
prezintă semnificaţie clinică redusă.
În cazul administrării de candesartan în stadiile tardive ale gestaţiei a fost observată fetotoxicitate.
Adăugarea de hidroclorotiazidă nu a influenţat semnificativ rezultatul studiilor asupra dezvoltării
fetale la şobolani, şoareci sau iepuri (vezi pct. 4.6).
La concentraţii/doze foarte mari, candesartanul şi hidroclorotiazida prezintă acţiune genotoxică. Datele
testelor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo arată că este puţin probabil ca în utilizarea clinică
hidroclorotiazida şi candesartanul să determine efecte mutagene sau clastogene.
Nu a fost evidenţiate efecte carcinogene la niciuna dintre componente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Karbicombi 8 mg/12,5 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Karbicombi 16 mg/12,5 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E172)
Karbicombi 32 mg/12,5mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid galben de fer (E172)
Karbicombi 32 mg/25 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu
Carmeloză calcică
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Comprimate în blistere din PVC-PVDC/Al
A nu se păstra la temperaturi peste 30C.
Comprimate în blistere din OPA-Al-PVC/Al
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii (blistere din PVC-PVDC/Al) care conţin: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Cutii (blistere din OPA-Al-PVC/Al) care conţin: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11043/2018/01-18
11044/2018/01-18
11045/2018/01-18
11046/2018/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2022