Prospect CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg comprimate
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: agenţi cu acţiune asupra sistemului renină-angiotensină, blocanți ai
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10329/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
NR. 10330/2017/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg comprimate
CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
< CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg comprimate >
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
< CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg comprimate >
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg comprimate conţine lactoză 111,43 mg.
CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg comprimate conţine lactoză 103,83 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
< CANZENO HCT 8 mg/12,5 mg>
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ
8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu CH/8 pe aceeași faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
< CANZENO HCT 16 mg/12,5 mg>
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ
8 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu CH/16 pe aceeași faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
CANZENO HCT este indicat pentru:
- Tratamentul hipertensiunii arteriale primare insuficient controlată prin monoterapia cu
candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de CANZENO HCT este de un comprimat, o dată pe zi.
Se recomandă stabilirea treptată a dozelor pentru fiecare substanţă activă în parte (candesartan cilexetil
şi hidroclorotiazidă). Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare
trecerea de la monoterapie la administrarea CANZENO HCT. Se recomandă stabilirea treptată a dozei
de candesartan cilexetil, atunci când se face trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă.
CANZENO HCT poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată optim
prin monoterapia cu candesartan cilexetil, hidroclorotiazidă sau prin administrarea de CANZENO
HCT care conţine substanţele active la cele mai mici doze.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv se obţine, de regulă, după 4 săptămâni de la iniţierea
tratamentului (vezi pct 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Depleţie volemică
Se recomandă stabilirea treptată a dozei de candesartan cilexetil la pacienţii cu risc de hipotensiune
arterială, cum sunt pacienţii cu suspiciune de depleţie volemică (pentru aceşti pacienţi, se poate lua în
considerare o doză iniţială de 4 mg candesartan cilexetil).
Insuficienţă renală
La pacienții cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei de 30-80 ml/min/1,73
m2 suprafaţă corporală (SC)), este recomandată creșterea treptată a dozei. CANZENO HCT este
contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m²
suprafaţă corporală) (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică cronică uşoară până la moderată se recomandă ca doza de
candesartan cilexetil să fie crescută treptat.
CANZENO HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază
(vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea CANZENO HCT nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală
CANZENO HCT poate fi administrat cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de alimente.
Nu există interacţiuni clinic semnificative între hidroclorotiazidă şi alimente.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
derivaţii de sulfonamidă. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.
- Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi 1,73 m² suprafaţă corporală)
- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază
- Hipopotasemie şi hipercalcemie refractare la tratament
- Gută
- Administrarea concomitentă a CANZENO HCT împreună cu medicamente ce conţin aliskiren
este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60
ml/min/1,73m2)(vezi pct 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este
recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa
modificări ale funcţiei renale la pacienţii susceptibili trataţi cu Canzeno HCT (vezi pct. 4.3).
Transplant renal
Experienţa clinică legată de administrarea candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cărora li
s-a efectuat un transplant renal este limitată.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagoniştii
receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot determina o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi
creatininei la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Depleţie volemică intravasculară
La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi/sau depleţie de sodiu poate apărea hipotensiune
arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţionează asupra sistemului
renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, nu se recomandă administrarea CANZENO HCT până
când depleţia volemică şi/sau depleţia de sodiu nu au fost corectate.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în timpul anesteziei şi intervenţiilor
chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti de angiotensină II poate să apară hipotensiune arterială.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât este necesară administrarea intravenoasă
de lichide şi/sau vasopresoare.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificări minore ale echilibrului hidroelectrolic pot
cauza coma hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză a valvei
aortice sau mitrale cu semnificaţie hemodinamică sau în cazul pacienţilor cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare,
utilizarea CANZENO HCT nu este recomandată la această grupă de pacienţi.
Dezechilibru electrolitic
Valorile electroliţilor serici trebuie determinate periodic şi la intervale adecvate.
Tiazidele, incluzând hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric şi electrolitic (hipercalcemie,
hipopotasemie, hiponatremie, hipomagnezemie şi alcaloză hipocloremică).
Diureticele tiazidice pot reduce excreţia renală de calciu şi pot cauza creşterea intermitentă şi uşoară a
calcemiei. Hipercalcemia semnificativă poate fi un semn de hiperparatiroidie latentă. Tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt înainte de verificarea funcţiei paratiroidiene.
Excreţia renală de potasiu creşte în mod dependent de doza de hidroclorotiazidă, ceea ce poate duce la
hipopotasemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când se
administrează în asociere cu candesartan cilexetil. Riscul de hipopotasemie poate fi crescut la pacienţii
cu ciroză hepatică, la cei care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale
necorespunzătoare de electroliţi şi la pacienţii cărora li se administrează concomitent corticosteroizi
sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).
Administrarea de candesartan cilexetil poate cauza hiperpotasemie, în special în caz de insuficienţă
cardiacă şi/sau insuficienţă renală preexistentă. Administrarea concomitentă de CANZENO HCT cu
inhibitori ECA, aliskiren, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de
sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu, heparină sodică,
co-trimoxazol cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea
potasemiei. Este necesară monitorizarea regulată a potasemiei.
S-a observat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, fapt care poate determina
hipomagnezemie.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei de medicamente antidiabetice, incluzând insulina. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest. Tratamentul cu diuretice tiazidice a fost asociat cu creşteri ale
colesterolemiei şi trigliceridemiei. La dozele conţinute în CANZENO HCT, s-au observat doar efecte
minimale cu privire la acest aspect. Diureticele tiazidice cresc concentraţiile plasmatice de acid uric şi
pot precipita guta la pacienţii susceptibili.
Fotosensibilitate
În timpul utilizării diureticelor tiazidice s-au raportat reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă
apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea tratatamentului. În cazul în care reluarea
administrării tratamentului este considerată esenţială, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare
sau la radiaţii artificiale de tip UVA.
Cancer cutanat de tip non-melanom
A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer
– NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu
expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii
epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de
fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.
Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se
recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze
imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților
trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina
solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate
suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii.
De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior
cu NMSC (vezi și pct. 4.8).
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi îngust secundar
Sulfonamida sau derivaţii de sulfonamidă pot cauza o reacţie idiosincrazică ce duce la efuziune
coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis.
Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod
tipic, au apărut într-un interval de câteva ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului.
Glaucomul acut cu unghi îngust, netratat, poate conduce la cecitate. Tratamentul principal
constă în oprirea administrării medicamentului cât mai repede posibil. Trebuie luat în
considerare tratamentul medical sau chirurgical prompt dacă presiunea intraoculară rămâne
necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi îngust pot include
antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină (Vezi pct. 4.8).
Generalităţi
La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente în mod predominant de activitatea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau boală renală preexistentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu medicamente
care acţionează asupra acestui sistem incluzând ARA II, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută,
azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Similar oricărui medicament antihipertensiv,
scăderea marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală
cerebrovasculară aterosclerotică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de
alergii sau astm bronşic. În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s-a observat exacerbarea sau
activarea lupusului eritematos sistemic.
Efectul antihipertensiv al CANZENO HCT poate fi exacerbat de administrarea concomitentă cu
alte medicamente antihipertensive.
Toxicitate respiratorie acută
După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate
respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare
apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de
hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și
hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie retras CANZENO HCT și
trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ARDS
anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă.
Sarcina
Antagoniştii receptorilor pentru Angiotensină II (ARAII)
Tratamentul cu ARA II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide
trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de
siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat
tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Sportivi
Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine hidroclorotiazidă, o substanţă activă care
poate determina reacţii pozitive la testele antidoping.
Excipienţi
Acest medicament conţine excipientul lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse,
cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală
acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct.
4.3, 4.4 şi 5.1).
În studiile clinice de farmacocinetică, s-au testat în vederea evaluării posibilelor interacţiuni
următoarele substanţe: warfarină, digoxină, contraceptive orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel),
glibenclamidă şi nifedipină. În aceste studii nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice cu
semnificaţie clinică.
Efectul de depleţie a potasiului determinat de hidroclorotiazidă poate fi potenţat de alte medicamente
care au capacitatea de a cauza pierderi de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte diuretice care duc
la creşterea excreţiei de potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, derivaţi de
acid salicilic, corticosteroizi, ACTH).
Administrarea concomitentă de CANZENO HCT cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente
de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de
exemplu heparină sodică, co-trimoxazol, cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate
duce la creşteri ale potasemiei. Potasemia trebuie monitorizată corespunzător (vezi pct. 4.4).
Hipopotasemia şi hipomagnezemia induse de diuretice reprezintă factori de susceptibilitate
pentru posibilele efecte cardiotoxice ale glicozidelor digitalice şi ale medicamentelor
antiaritmice. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei atunci când CANZENO HCT
este administrat concomitent cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele medicamente
care pot induce torsada vârfurilor:
• antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)
• antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)
• unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)
• alte medicamente (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină,
ketanserină, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.)
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii litiului în cazul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau
hidroclorotiazidă. Un efect similar a fost raportat şi în cazul ARA II. Utilizarea candesartanului şi
hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandată. În cazul în care utilizarea concomitentă se
dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu.
Atunci când ARA II sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) (adică inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi antiinflamatoare
nesteroidiene neselective), se poate produce atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ACE, utilizarea concomitentă a ARA II şi AINS poate duce la un risc crescut de
deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilă insuficienţă renală acută şi la o creştere a potasemiei,
în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea concomitentă trebuie efectuată
cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie să se ia
în considerare monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului concomitent şi, ulterior,
periodic.
Efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale hidroclorotiazidei sunt atenuate de AINS.
Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol şi colestiramină.
Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante (de exemplu tubocurarină) poate fi potenţat de către
hidroclorotiazidă.
Diureticele tiazidice pot creşte calcemia ca urmare a excreţiei renale reduse. În cazul în care trebuie
prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizată calcemia, iar doza trebuie să fie
ajustată corespunzător.
Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor şi diazoxidei poate fi accentuat de către tiazide.
Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea
diureticelor tiazidice, prin reducerea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire gastrică.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse la amantadină.
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamidă,
metotrexat), crescând astfel efectul mielosupresor al acestora.
Hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de consumul concomitent de alcool etilic sau
utilizarea concomitentă de barbiturice sau anestezice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozei medicamentelor antidiabetice, incluzând insulina. Metformina trebuie utilizată cu precauţie din
cauza riscului de acidoză lactică, indusă de posibila insuficienţă renală funcţională legată de
administrarea de hidroclorotiazidă.
Hidroclorotiazida poate determina scăderea răspunsului arterial la aminele vasopresoare (de exemplu
adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.
Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special în cazul administrării
concomitente de doze mari de substanţe de contrast care conţin iod.
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi complicaţii de tip
gutos.
Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate duce la
accentuarea efectului antihipertensiv şi poate provoca hipotensiune arterială.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II)
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul
tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia
cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată esenţială, pacientele care
intenţionează să rămână gravide trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu
medicamente care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în sarcină.
Când este diagnosticată sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II şi, dacă este cazul, trebuie
instituit un tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la ARA II în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce
toxicitate fetală la om (diminuare a funcţiei renale, oligoamnios, întârziere a osificării craniene) şi
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi şi pct. 5.3).
În cazul în care expunerea la ARA II a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizaţi atent din punct de vedere al apariţiei
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în
special în primul trimestru de sarcină. Datele provenite din studii la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune
al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate
compromite circulaţia fetoplacentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icter,
tulburări electrolitice şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale
gestaţionale sau preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie
placentară, fără niciun efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, cu
excepţia cazurilor rare în care nu poate fi utilizat un alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II)
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în
timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea CANZENO HCT, fiind preferabil un alt tratament, cu un
profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte utilizarea în timpul alăptării, în special dacă este
vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida se elimină în cantităţi mici în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină un
efect diuretic intens, putând inhiba secreţia lactată. Nu se recomandă utilizarea CANZENO HCT în
timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Atunci când pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere faptul că în timpul
administrării CANZENO HCT pot să apară, ocazional, ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate în care s-a administrat candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile
adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au
fost similare în cazul tratamentului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi în cazul
administrării placebo (2,7-4,3%).
În studiile clinice în care s-a administrat candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse s-au
limitat la cele raportate anterior la candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă.
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la candesartan cilexetil, raportate în studii clinice
şi după punererea pe piaţă. În urma analizei bazei de date a studiilor clinice efectuate la pacienţi cu
hipertensiune arterială, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe
a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mare decât incidenţa observată în
cazul placebo.
Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare
(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Reacţie adversă
organe
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse
mediastinale
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Cu frecvenţă Diaree
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Valori serice crescute ale enzimelor
hepatice, disfuncţie hepatică sau
hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţii cutanate
subcutanat tranzitorii, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Durere la nivelul spatelui, artralgie,
ţesutului conjunctiv mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Disfuncţie renală, incluzând
insuficienţă renală la pacienţii cu
predispoziţie (vezi pct. 4.4).
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la hidroclorotiazidă administrată în monoterapie,
care apar în mod obişnuit la doze de 25 mg sau mai mari.
Clasificarea pe aparate, sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
şi organe
Tumori benigne, maligne și Cu frecvenţă Cancer cutanat de tip non-melanom
nespecificate (incluzând chisturi și necunoscută (carcinom cu celule bazale și
polipi) carcinom cu celule scuamoase)
Tulburări hematologice şi Rare Leucopenie,
limfatice neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie aplastică
supresie medulară, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacţii anafilactice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie,
tulburări electrolitice (incluzând
hiponatremia şi hipopotasemie)
Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie,
nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Stare de confuzie, vertij
Rare Parestezii
Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată temporar
Cu frecvenţă Miopie acută, glaucom acut cu
necunoscută unghi închis secundar, efuziune
coroidiană
Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace
Tulburări vasculare Mai puţin Hipotensiune arterială ortostatică
frecvente
Rare Angeită necrozantă (vasculită,
vasculită cutanată)
Tulburări respiratorii, toracice şi Rare Detresă respiratorie (incluzând
mediastinale pneumonită şi edem pulmonar)
Foarte rare Sindrom de detresă respiratorie
acută (ARDS) (vezi punctul 4.4)
Tulburări gastrointestinale Mai puţin Anorexie, pierdere a apetitului
frecvente alimentar, iritaţie gastrică, diaree,
constipaţie
Rare Pancreatită
Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin Erupţie cutanată tranzitorie,
subcutanat frecvente urticarie, reacţii de fotosensibilitate
Rare Necroliză epidermică toxică
Cu frecvenţă Lupus eritematos sistemic, lupus
necunoscută eritematos cutanat
Tulburări musculo-scheletice şi ale Rare Spasm muscular
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Glucozurie
urinare
Rare Disfuncţie renală şi nefrită
interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Slăbiciune
locului de administrare
Rare Febră
Investigaţii diagnostice Frecvente Creşteri ale colesterolemiei şi
trigliceridemiei
Rare Creşteri ale ureei sanguine şi a
creatininemiei
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a
fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan
cilexetil sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările
individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg candesartan cilexetil), starea
pacienţilor s-a ameliorat fără evenimente.
Manifestarea principală a supradozajului cu hidroclorotiazidă este pierderea acută de lichide şi
electroliţi. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete,
tahicardie, aritmii ventriculare, sedare/afectare a stării de conştienţă şi crampe musculare.
Abordare terapeutică
Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă. Cu toate acestea, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri.
Atunci când este indicat, trebuie să se ia în considerare inducerea emezei şi lavajul gastric. În cazul
apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizate
semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu
este suficientă, trebuie mărit volumul plasmatic prin administrarea în perfuzie a unei soluţii saline
izotone. Trebuie monitorizaţi electroliţii serici şi echilibrul acido-bazic şi trebuie luate măsuri de
corectare, în cazul în care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice,
dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă. Nu se cunoaşte în ce măsură
hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi cu acţiune asupra sistemului renină-angiotensină, blocanți ai
receptorilor angiotensinei II (BRA) şi diuretice, codul ATC: C09DA06.
Mecanism de acţiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De
asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ şi determină leziuni asupra organelor ţintă.
Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de
aldosteron, reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate
prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT ).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un precursor care este convertit rapid la metabolitul său activ farmacologic,
candesartan, prin hidroliză esterică în timpul absorbţiei din tractul gastrointestinal. Candesartanul este
un ARA II, cu selectivitate pentru receptorii AT , de care se leagă puternic şi se disociază lent. Nu
prezintă activitate agonistă.
Candesartanul nu influenţează ECA sau alte sisteme enzimatice asociate în mod obişnuit cu utilizarea
inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra degradării kininelor sau asupra metabolizării
altor substanţe, cum este substanţa P, este puţin probabil ca ARA II să fie asociaţi cu apariţia tusei. În
studiile clinice controlate care au comparat candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a
fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de
alţi receptori hormonali şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în
reglarea cardiovasculară. Blocarea receptorilor AT determină o creştere dependentă de doză a
concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II, precum şi o scădere a
concentraţiilor plasmatice de aldosteron.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Efectele administrării o dată pe zi a unei doze de candesartan cilexetil cuprinsă între 8 şi 16 mg (doza
medie 12 mg) asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic
randomizat desfăşurat pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the
Elderly), efectuat la un număr de 4937 pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani, 21% cu
vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Pacienţilor li s-a
administrat candesartan cilexetil sau placebo, în asociere cu alte medicamente antihipertensive,
adăugate după cum a fost necesar. Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în
grupul de tratament cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat
nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal –
evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral non-letal
şi infarct miocardic non-letal). În grupul de tratament cu candesartan au existat 26,7 evenimente la
1000 pacient-ani, comparativ cu 30 evenimente la 1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ
0,89, IÎ 95% 0,75 până la 1,06, p = 0,19).
Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă a sodiului, în principal în tubii renali distali şi facilitează
excreţia de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi magneziu creşte în mod dependent de doză,
în timp ce calciul este reabsorbit în proporţie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic şi
cantitatea de lichid extracelular, reduce travaliul cardiac şi scade tensiunea arterială. În cadrul
tratamentului de lungă durată, rezistenţa periferică redusă contribuie la scăderea tensiunii arteriale.
Studii clinice ample au arătat faptul că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Candesartanul şi hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, utilizarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă
determină o reducere de lungă durată, dependentă de doză a tensiunii arteriale, fără o creştere reflexă a
frecvenţei cardiace. Nu au fost înregistrate hipotensiune arterială gravă sau excesivă după
administrarea primei doze sau efecte de rebound după întreruperea tratamentului. După administrarea
unei doze unice de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, debutul efectului antihipertensiv apare, în
general, după 2 ore. Prin continuarea tratamentului, cea mai mare parte a efectului de reducere a
tensiunii arteriale este atins după 4 săptămâni şi se menţine pe perioada tratamentului de lungă durată.
Combinaţia candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă administrată o dată pe zi determină o scădere
eficace şi lină a tensiunii arteriale timp de 24 ore, existând o mică diferenţă între efectul maxim şi
minim în cursul intervalului de administrare a dozelor. Într-un studiu dublu-orb randomizat,
administrarea combinaţiei candesartan/hidroclorotiazidă în doza de 16 mg/12,5 mg o dată pe zi a redus
semnificativ mai mult tensiunea arterială şi a controlat terapeutic un număr semnificativ mai mare de
pacienţi, comparativ cu administrarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă în doza de
50 mg/12,5 mg o dată pe zi.
Într-un studiu dublu-orb randomizat, incidenţa evenimentelor adverse, în special tusea, a fost mai mică
în timpul tratamentului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, comparativ cu administrarea
combinaţiei de inhibitori ai ECA şi hidroclorotiazidă.
În două studii clinice (randomizate, de tip dublu-orb, placebo controlate, cu grupuri paralele) în care
au fost repartizaţi randomizat 275 pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă
în doza de 32 mg/12,5 mg, respectiv 1524 pacienţi trataţi cu combinaţia candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă în doza de 32 mg/25 mg, s-a obţinut o reducere a tensiunii arteriale de
22/15 mm Hg, respectiv 21/14 mm Hg, utilizarea combinaţiei dovedindu-se mult mai eficace
comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, în care au fost incluşi 1975 pacienţi
necontrolaţi terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, adăugarea unei
doze de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat o reducere suplimentară a tensiunii
arteriale. Administrarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doza de 32 mg/25 mg a
fost semnificativ mai eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei candesartan
cilexetil/hidroclorotiazidă la doza de 32 mg/12,5 mg, iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de
16/10 mm Hg, respectiv 13/9 mm Hg.
Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluarea Nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru Veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând
criterii de evaluare finale cardiovasculare şi criterii privind afectarea renală) este un studiu conceput să
testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică,
afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de
apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au
fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului
în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Eficacitatea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiază nu este influenţată de vârsta sau sexul
pacienţilor.
În prezent, nu există date cu privire la utilizare combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la
pacienţii cu boală renală/nefropatie renală, funcţie redusă a ventriculului stâng/insuficienţă cardiacă
congestivă şi insuficienţă cardiacă post infarct miocardic.
Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a
fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o
populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând
unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg
cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95
%: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC,
cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea
la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o
strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-
răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari
(~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și
pct. 4.4)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu are nici un efect clinic
semnificativ asupra profilului farmacocinetic al niciunuia dintre medicamente.
Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este convertit la substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan cilexetil, comparativ cu aceeaşi
soluţie orală, este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Valoarea medie a concentraţiei
plasmatice maxime (C ) este atinsă după 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile
max
plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au
observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru candesartan nu este influenţată în mod
semnificativ de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastrointestinal, având o biodisponibilitate absolută
de aproximativ 70%. Consumul concomitent de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme semnificative.
Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 60%. Volumul de
distribuţie aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg.
Metabolizare şi eliminare
Candesartan cilexetil
Candesartanul se elimină în principal sub formă nemodificată prin urină şi bilă, numai un mic procent
din substanţă fiind metabolizat la nivel hepatic (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu
indică efecte asupra CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de aşteptat
interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolizare depinde de izoenzimele CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 ale citocromului P450. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t ) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există
½
acumulări după administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
candesartanului rămâne neschimbat (aproximativ 9 ore) după administrarea în combinaţie cu
hidroclorotiazida. Nu există acumulări suplimentare ale candesartanului după administrarea
combinaţiei, comparativ cu administrarea în monoterapie.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea pe cale orală a unei doze de
candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se elimină sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se elimină ca metabolit inactiv în urină, în timp ce aproximativ 56% din doză
se regăseşte sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv în materiile fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu se metabolizează şi este eliminată aproape în întregime sub formă nemodificată
prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
t½ al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doză administrată pe cale
orală este eliminată în decurs de 48 ore prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică al
hidroclorotiazidei rămâne nemodificat (aproximativ 8 ore) în cazul administrării combinaţiei cu
candesartan cilexetil. În comparaţie cu monoterapia, nu există acumulare suplimentară de
hidroclorotiazidă în cazul administrării repetate a respectivei combinaţii.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Candesartan cilexetil
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani), C şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
max
50% şi, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul în ceea ce priveşte
tensiunea arterială şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea aceleiaşi doze
de candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii tineri şi la vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, C şi ASC pentru candesartan au crescut
max
în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, comparativ cu pacienţii
cu funcţie renală normală, însă timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu s-a modificat.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru candesartan a fost
aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica la
pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea a pacienţilor cu insuficienţă
renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a
observat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan cu aproximativ 20% într-unul
dintre studii şi cu 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Hidroclorotiazidă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t ) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
½
insuficienţă renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Faţă de componentele individuale, nu au existat efecte toxice noi din punct de vedere calitativ, în ceea
ce priveşte combinaţia. În cadrul studiilor preclinice de siguranţă efectuate la şoareci, şobolani, câini şi
maimuţe, administrarea candesartanulului în monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar
administrarea candesartanulului în doze mari a avut efect şi asupra parametrilor eritrocitari.
Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Candesartanul a avut efecte asupra rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare şi bazofilie tubulară;
creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reacţii
secundare ale efectului hipotensiv, care determină modificări ale perfuziei renale. Adăugarea
hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În plus, candesartanul induce
hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare.
Se presupune că aceste modificări sunt urmarea efectului farmacologic al candesartanului şi prezintă
relevanţă scăzută din punct de vedere clinic.
În cazul administrării de candesartan în ultima parte a gestaţiei, s-a observat un efect toxic asupra
fetusului. Adăugarea hidroclorotiazidei nu a avut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu
privire la dezvoltarea fetusului efectuate la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct. 4.6).
Atât candesartanul cât şi hidroclorotiazida prezintă activitate genotoxică la doze/concentraţii foarte
mari. Datele obţinute in vitro şi in vivo din cadrul testelor de genotoxicitate arată faptul că, în condiţii
clinice, este puţin probabil să apară efecte mutagene sau clastogene în urma administrării de
candesartan.
Nu a existat nici un indiciu de carcinogenitate pentru niciuna dintre cele două componente ale
combinaţiei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Trietil citrat
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PVdC-Aluminiu
Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, 102 37 Praga 10 Dolní Měcholupy
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10329/2017/01-08
10330/2017/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2012
Reînnoirea autorizației – Noiembrie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2024