Prospect Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: antineoplazice; inhibitor al topoizomerazei I
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14198/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irinotecan Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg echivalent
la irinotecan 17,33 mg/ml.
Un flacon a 2 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg (40 mg/2 ml).
Un flacon a 5 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg (100 mg/5 ml).
Un flacon a 15 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 300 mg (300 mg/15 ml).
Un flacon a 25 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 500 mg (500 mg/25 ml).
Un flacon a 50 ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 1000 mg (1000 mg/50 ml).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare ml conține sorbitol 45 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, de culoare galben pal, fără particule vizibile în suspensie, pH 3,0 – 3,8 și osmolalitatea 270 –
330 mOsmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irinotecan Accord este indicat în tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat:
- în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţi trataţi anterior cu medicamente antineoplazice
pentru boala în stadiu avansat;
- în monoterapie la pacienţi la care tratamentul anterior cu 5-fluorouracil a eşuat.
Irinotecan Accord în asociere cu cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor cu cancer colo-rectal
metastazat care prezintă gena RAS non-mutantă şi care exprimă receptori pentru factorul de creştere
epidermal (RFCE) şi cărora nu li s-a administrat anterior tratament pentru boala metastatică sau după eşecul
terapiei cu citostatice care a inclus şi irinotecan (vezi pct. 5.1).
Irinotecan Accord în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de
primă linie la pacienţi cu carcinom de colon sau rect metastazat.
Irinotecan Accord în asociere cu capecitabină cu sau fără bevacizumab este indicat ca tratament de primă
linie la pacienţi cu carcinom colorectal metastazat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Numai pentru adulţi. Soluţia perfuzabilă de Irinotecan Accord trebuie administrată în perfuzie într-o venă
periferică sau centrală.
Doze recomandate:
În monoterapie (la pacienţi trataţi anterior)
Doza recomandată de Irinotecan Accord este de 350 mg/m2 administrată sub formă de perfuzie intravenoasă
cu durata de 30-90 de minute, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi 6.6).
Ca terapie asociată (la pacienţi netrataţi anterior)
Siguranţa şi eficacitatea administrării Irinotecan Accord în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic
(AF) a fost evaluată în următoarele scheme terapeutice (vezi pct. 5.1).
- Irinotecan Accord în asociere cu 5FU/AF în schema de administrare la fiecare 2 săptămâni
Doza recomandată de Irinotecan Accord este 180 mg/m2, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni sub
formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 de minute, urmată de perfuzia cu acid folinic şi 5-
fluorouracil.
Pentru dozele şi modul de administrare în cazul asocierii cu cetuximab, a se vedea informaţiile pentru acest
medicament.
În mod obişnuit, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan, care a fost administrată în cadrul ultimelor cicluri
de tratament din schema de administrare anterioară care a inclus irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat
după cel puţin o oră de la terminarea perfuziei cu cetuximab.
Pentru dozele şi modul de administrare al bevacizumab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru bevacizumab.
Pentru dozele şi modul de administrare în cazul asocierii cu capecitabină, vă rugăm să consultaţi pct. 5.1 şi a
se vedea punctele corespunzătoare din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
Ajustarea dozelor:
Irinotecan Accord trebuie administrat după remiterea corespunzătoare a tuturor reacţiilor adverse de grad 0
sau 1 conform sistemului de evaluare NCI-CTC (conform Criteriilor frecvente de toxicitate ale National
Cancer Institute) şi când diareea apărută ca urmare a tratamentului s-a rezolvat complet.
La începutul administrării perfuziilor ulterioare, dozele de Irinotecan Accord şi, când este cazul, de 5FU,
trebuie scăzute în funcţie de cel mai mare grad al reacţiilor adverse observate în cazul perfuziei anterioare.
Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite refacerea după reacţiile adverse
determinate de tratament.
În cazul apariţiei următoarelor reacţii adverse, dozele de Irinotecan Accord şi/sau 5FU trebuie scăzute cu 15
până la 20%, când este cazul:
- toxicitate hematologică [(neutropenie grad 4, neutropenie febrilă (neutropenie grad 3-4 şi febră grad 2-
4), trombocitopenie şi leucopenie (grad 4)],
- toxicitate non-hematologică (grad 3-4).
Recomandările pentru modificarea dozelor de cetuximab în cazul administrării în asociere cu irinotecan
trebuie efectuate conform informaţiilor despre medicament.
A se vedea RCP pentru bevacizumab, pentru măsurile care trebuie luate la apariția reacțiilor adverse la
medicament cauzate de bevacizumab.
La pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, în cazul asocierii cu capecitabină, se recomandă scăderea
dozei iniţiale de capecitabină la 800 mg/m2 de două ori pe zi, în conformitate cu Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru capecitabină. A se vedea, de asemenea, recomandările privind modificarea dozelor în
cazul schemelor terapeutice cu administrare în asociere prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului
pentru capecitabină.
Durata tratamentului:
Tratamentul cu Irinotecan Accord trebuie continuat până când apare o progresie obiectivă a bolii sau o
toxicitate inacceptabilă.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienți cu insuficienţă hepatică:
În monoterapie: doza iniţială de Irinotecan Accord trebuie stabilită în funcţie de bilirubinemie [până la de 3
ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)] la pacienţi cu status de performanţă ≤ 2. La aceşti pacienţi
cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare de 50%, clearance-ul irinotecanului este redus (vezi
pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de hepatotoxicitate este crescut. De aceea, la acest grup de pacienţi, trebuie
efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei.
- La pacienţi cu valori ale bilirubinemei de până la de 1,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată
de Irinotecan Accord este 350 mg/m2.
- La pacienţi cu valori ale bilirubinemiei cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, doza
recomandată de Irinotecan Accord este 200 mg/m2.
- Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu
Irinotecan Accord (vezi pct 4.3 şi 4.4).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu Irinotecan Accord în asociere.
Pacienți cu insuficienţă renală: Nu se recomandă administrarea Irinotecan Accord la pacienţi cu insuficienţă
renală, deoarece nu au fost efectuate studii clinice la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică la pacienţi vârstnici. Totuşi, la această
grupă de pacienţi dozele trebuie stabilite cu atenţie, având în vedere incidenţa crescută a afectării funcţiilor
biologice. La această grupă de pacienți se impune o monitorizare mai intensă (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranța şi eficacitatea medicamentului Irinotecan nu au fost stabilite încă la copii și adolescenți. Nu există
date disponibile.
Mod de administrare
Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Irinotecan Accord este citotoxic. Pentru informaţii privind diluarea, precauţiile speciale de eliminare precum
şi alte informaţii privind manipularea vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Afecţiuni intestinale inflamatorii cronice şi/sau ocluzie intestinală (vezi pct. 4.4).
- Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Alăptarea (vezi pct. 4.4 și 4.6).
- Valori ale bilirubinemiei > de 3 ori decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).
- Insuficienţă severă a măduvei osoase.
- Status de performanţă OMS > 2.
- Utilizarea concomitentă cu sunătoare (vezi pct 4.5).
- Vaccinuri vii atenuate (vezi pct. 4.5).
Pentru contraindicaţii suplimentare referitoare la cetuximab, bevacizumab sau capecitabină, a se vedea
informaţiile privind aceste medicamente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Irinotecan Accord trebuie administrat în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citostatice şi
trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Având în vedere natura şi incidenţa reacţiilor adverse, Irinotecan Accord trebuie prescris în următoarele
cazuri numai după evaluarea beneficiului anticipat comparativ cu posibilele riscuri terapeutice:
- la pacienţi cu factori de risc, în special cei cu status de performanţă OMS = 2.
- în câteva cazuri rare, în care se apreciază că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările
privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse (necesitatea unui tratament imediat şi de lungă durată a
diareei, concomitent cu un consum crescut de lichide în cazul apariţiei diareei tardive). La aceşti pacienţi se
recomandă monitorizarea strictă în spital.
În cazul în care Irinotecan Accord este utilizat în monoterapie, în general se recomandă o schemă terapeutică
cu administrare la fiecare 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită monitorizarea mai atentă
sau care prezintă un risc special de neutropenie severă, poate fi luată în considerare schema de administrare
săptămânală (vezi pct. 5.1)
Diaree tardivă
Pacienţii trebuie să fie informaţi despre riscul de apariţie a diareei tardive, care apare după mai mult de 24 de
ore de la administrarea de Irinotecan Accord şi în orice moment înainte de următorul ciclu de tratament. În
cazul administrării în monoterapie, timpul median de apariţie a primului scaun diareic a fost în ziua 5 după
perfuzia cu irinotecan. Pacienţii trebuie să se adreseze imediat medicului curant dacă apare diaree şi să
înceapă imediat tratamentul adecvat.
Pacienţii cu risc crescut de diaree sunt cei la care s-a administrat anterior radioterapie abdominală/pelvină,
cei cu hiperleucocitoză înainte de începerea tratamentului, cei cu status de performanţă ≥ 2 şi femeile. Dacă
nu este tratată adecvat, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul prezintă concomitent
neutropenie.
Imediat după apariţia primului scaun diareic, pacientul trebuie să înceapă să consume cantităţi mari de soluţii
de electroliţi şi trebuie iniţiat imediat tratamentul antidiareic adecvat. Acest tratament antidiareic va fi
recomandat de către departamentul în care s-a administrat Irinotecan Accord. După externarea din spital,
pacientul trebuie să obţină medicamentele prescrise pentru tratamentul diareei astfel încât să poată începe
tratamentul imediat ce apare diareea. În plus, pacienţii trebuie să se adreseze medicului curant sau
departamentului în cadrul căruia i se administrează Irinotecan Accord când/dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat de obicei constă în doze mari de loperamid (o doză iniţială de 4 mg şi
apoi 2 mg la fiecare 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore după ultimul scaun diareic şi nu
trebuie modificat. În niciun caz loperamida nu trebuie administrat mai mult de 48 de ore consecutiv utilizând
aceste doze, având în vedere riscul apariţiei ileusului paralitic, dar nici mai puţin de 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice cu spectru larg,
în cazul în care diareea este însoţită de neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3).
În plus faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei, în
următoarele situaţii:
- Diaree însoţită de febră,
- Diaree severă (necesitând hidratare pe cale intravenoasă),
- Diaree persistentă după 48 de ore de la iniţierea tratamentului cu doze mari de loperamidă.
Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar pacienţilor care au prezentat diaree tardivă în
cadrul ciclurilor anterioare de tratament.
La pacienţii care au avut diaree severă, se recomandă scăderea dozelor în cadrul ciclurilor de tratament
ulterioare (vezi pct. 4.2).
Hematologie
În studiile clinice, frecvența neutropeniei de gradul 3 și 4 NCI CTC a fost semnificativ mai mare la pacienții
care au primit iradiere abdominală/pelvină anterioară decât la cei care nu au primit o astfel de iradiere.
Pacienții cu niveluri serice ale bilirubinei totale de referință de 1,0 mg/dL sau mai mult au avut, de asemenea,
un risc semnificativ mai mare de a se confrunta în primul ciclu de neutropenie gradul 3 sau 4 decât cei cu
niveluri ale bilirubinei de sub 1,0 mg/dL.
Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în timpul tratamentului cu Irinotecan Accord.
Pacienţii trebuie să fie atenţionaţi asupra riscului de apariţie a neutropeniei şi asupra semnificaţiei febrei.
Neutropenia febrilă (temperatura > 38°C şi numărul de neutrofile ≤ 1000 celule/mm3) necesită tratament
urgent în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate pe cale intravenoasă.
La pacienţii care au prezentat reacţii hematologice severe, se recomandă scăderea dozelor la administrările
ulterioare (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu diaree severă prezintă risc crescut de infecţii şi toxicitate hematologică. La pacienţii cu diaree
severă, trebuie efectuată hemoleucograma completă.
Insuficienţă hepatică
Înainte de iniţierea tratamentului şi înaintea fiecărui ciclu de tratament trebuie efectuate teste funcţionale
hepatice.
Trebuie efectuată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei
cuprinse între 1,5 până la de 3 ori mai mari decât LSVN, ca urmare a reducerii clearance-ului irinotecanului
(vezi pct. 5.2), crescând astfel riscul de hematotoxicitate la această grupă de pacienţi. Irinotecan Accord nu
trebuie administrat la pacienţi cu valori ale bilirubinemiei > de 3 ori decât LSVN (vezi pct. 4.3).
Greaţă şi vărsături
Înainte de fiecare administrare a tratamentului cu Irinotecan Accord se recomandă tratament profilactic cu
antiemetice. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii cu vărsături însoţite de diaree tardivă
trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.
Sindrom colinergic acut
Dacă apare sindrom colinergic acut (manifestat cu diaree precoce şi diferite alte semne și simptome cum sunt
transpiraţii, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie să se administreze sulfat de atropină (250
micrograme subcutanat) cu excepţia cazurilor în care această procedură nu este clinic contraindicată (vezi
pct. 4.8).
Aceste simptome pot fi observate în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan, sunt considerate a fi
legate de activitatea anticolinesterazică a compusului inițial, și se așteaptă să apară mai frecvent la doze mai
mari de irinotecan.
Este necesară precauţie la pacienţii cu astm bronşic. La pacienţii care au prezentat un sindrom colinergic acut
sever, se recomandă utilizarea profilactică de sulfat de atropină concomitent cu dozele ulterioare de
Irinotecan Accord.
Tulburări respiratorii
Boala pulmonară interstiţială, manifestată prin infiltrație pulmonară, apare mai puţin frecvent în timpul
tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială se poate finaliza cu deces. Medicamentele
pneumotoxice, radioterapia şi factorii de stimulare a coloniilor, constituie factori de risc posibil asociaţi cu
apariţia bolii pulmonare interstiţiale.
Pacienţii cu factori de risc trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea simptomelor respiratorii înainte şi
în timpul tratamentului cu irinotecan.
Extravazare
Deși irinotecan nu este cunoscut ca o substanță vezicantă, trebuie luate măsuri pentru a evita extravazarea,
precum și urmărirea apariției semnelor de inflamație la locul injectării. Dacă apare extravazarea, se
recomandă spălarea la locul administrării și aplicarea locală de gheață.
Vârstnici
Având în vedere frecvenţa mai mare a afectării funcţiilor biologice la vârstnici, în special a funcţiei hepatice,
stabilirea dozelor de Irinotecan Accord trebuie efectuată cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct.
4.2).
Boală inflamatorie intestinală cronică și/sau obstrucţie intestinală
Aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu Irinotecan Accord până ce obstrucţia intestinală nu este rezolvată (vezi
pct. 4.3).
Insuficienţă renală
Au fost observate creșteri ale creatininei serice sau ureei sanguine. Au existat cazuri de insuficiență renală
acută. Aceste evenimente au fost atribuite, în general complicații ale infecției sau deshidratări, legate de
greață, vărsături sau diaree. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de disfuncție renală din cauza
sindromului de liză tumorală.
Terapia cu radiații
Pacienții care au primit anterior iradiere pelvină/abdominală prezintă risc crescut de mielosupresie în urma
administrării de irinotecan. Medicii trebuie sa fie precauți în tratarea pacienților cu iradiere prealabilă
extensivă (de exemplu, > 25% din măduva osoasă iradiată și în decurs de 6 săptămâni înainte de începerea
tratamentului cu irinotecan). Ajustarea dozei se poate aplica la această grupă de pacienți (vezi pct 4.2).
Tulburări cardiace
Evenimente legate de ischemia cardiacă au fost observate după terapia cu irinotecan, în special la pacienții cu
afecțiuni cardiace pre-existente, alți factori de risc pentru bolile cardiace sau chimioterapie citotoxică
anterioară (vezi pct. 4.8).
În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați cu atenție și trebuie minimalizați toți
factorii de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie).
Tulburări vasculare
Irinotecanul a fost rareori asociat cu evenimente tromboembolice (embolie pulmonară, tromboză venoasă, și
tromboembolismul arterial) la pacienți care prezintă factori de risc multipli, în plus față de neoplasmul de
bază.
Pacienții cu activitate a UGT1A1 redusă
Pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1, cum ar fi pacienții cu sindrom Gilbert (de
exemplu, homozigoți pentru variantele UGT1A1*28 sau *6) prezintă un risc crescut de neutropenie și diaree
severă după tratamentul cu irinotecan. Acest risc crește odată cu doza de irinotecan.
Deși nu a fost stabilită o reducere precisă a dozei inițiale, trebuie luată în considerare o doză inițială
redusă de irinotecan pentru pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1, în special
pacienții cărora li se administrează doze >180 mg/m² sau pacienții debilitați. Trebuie luate în considerare
ghidurile clinice aplicabile pentru recomandările privind dozele la această populație de pacienți.
Dozele ulterioare pot fi crescute în funcție de toleranța individuală a pacientului la tratament.
Genotiparea UGT1A1 poate fi utilizată pentru a identifica pacienții cu risc crescut de neutropenie și
diaree severă; cu toate acestea, utilitatea clinică a genotipării pre-tratament este incertă, deoarece
polimorfismul UGT1A1 nu ține cont de toată toxicitatea observată în urma tratamentului cu irinotecan
(vezi pct. 5.2).
Altele
Cazuri puţin frecvente de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă circulatorie au fost
observate la pacienţi care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau vărsături, sau sepsis.
Administrarea concomitentă de irinotecan cu inhibitori (de exemplu ketoconazol) sau inductori puternici ai
izoenzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, apalutamidă) poate
modifica metabolizarea irinotecanului şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Contracepția la femeile aflate la vârsta fertilă/pacienți de sex masculin:
Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacientelor aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode
contraceptive extrem de eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după ultima doză de irinotecan.
Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacienților cu partenere aflate la vârsta fertilă să
utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de irinotecan
(vezi pct. 4.6).
Alăptarea
Din cauza potențialului de apariție a reacțiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata
tratamentului cu Irinotecan Accord (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Atenționări privind excipienții:
Acest medicament conține sorbitol (vezi pct. 2). Sorbitolul este o sursă de fructoză. Pacienților cu intoleranță
ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să li se administreze acest medicament decât dacă este strict necesar.
Este posibil ca sugarii și copiii mici (cu vârsta mai mică de 2 ani) să nu fi fost încă diagnosticați cu IEF.
Medicamentele (care conțin fructoză) administrate intravenos pot avea efecte cu potențial letal la persoane cu
IEF și nu trebuie administrate la această populație decât dacă există o necesitate clinică foarte mare și nu sunt
disponibile tratamente alternative.
Antecedente detaliate cu privire la simptomele de IEF trebuie colectate de la fiecare pacient înainte de a i se
administra acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu < 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Sunătoarea: scăderea concentrației plasmatice a metabolitului irinotecanului, SN-38. În cadrul unui studiu
farmacocinetic restrâns (n=5), în care a fost administrat irinotecan 350 mg/m2 concomitent cu 900 mg
sunătoare (Hypericum perforatum), s-a observat o reducere de 42% a concentrației plasmatice a
metabolitului activ al irinotecanului, SN-38. În consecință, nu trebuie administrată sunătoare concomitent cu
irinotecan.
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (de exemplu, vaccinul pentru febra galbenă):: Riscul de infecție
generalizată asociată cu vaccinurile poate fi fatal. Utilizarea concomitentă este contraindicată în timpul
tratamentului cu irinotecan și timp de 6 luni după întreruperea chimioterapiei. Pot fi administrate vaccinuri
cu virusuri moarte sau inactive; cu toate acestea, răspunsul poate fi diminuat.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Administrarea concomitentă de irinotecan cu inhibitori sau inductori puternici ai citocromului P450 3A4
(CYP 3A4) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4):
Medicamente puternic inductoare ale citocromului CYP 3A4 și/sau ale UGT1A1 (de exemplu,
rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină sau apalutamidă):
Risc de scădere a expunerii la irinotecan, SN-38 și SN-38 glucuronoconjugat şi reducerea efectelor
farmacodinamice. Câteva studii au demonstrat faptul că administrarea concomitentă de medicamente
anticonvulsivante inductoare ale CYP3A4 determină scăderea expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38
glucuronoconjugat şi reducerea efectelor farmacodinamice. Efectele unor astfel de medicamente
anticonvulsivante au fost evidențiate prin scăderea ASC a SN-38 şi SN-38G cu 50% sau mai mult. În plus
față de inducția enzimelor citocromului CYP3A4, creșterea glucuronoconjugării şi creșterea excreției biliare
pot avea un rol în reducerea expunerii la irinotecan şi metaboliții acestuia. De asemenea, în cazul fenitoinei,
menționăm riscul de exacerbare a convulsiilor ce rezultă din scăderea absorbției digestive a fenitoinei prin
intermediul medicamentelor citotoxice.
Inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4: (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol, inhibitori de protează, claritromicină, eritromicină, telitromicină):
Un studiu a demonstrat faptul că administrarea concomitentă cu ketoconazol a determinat scăderea ASC a
APC cu 87% şi creșterea ASC a SN-38 cu 109% comparativ cu irinotecan administrat în monoterapie.
Inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir, ketoconazol, regorafenib)
Risc de creștere a expunerii sistemice a SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Medicul trebuie să aibă în
vedere acest lucru, dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată.
Alți inhibitori ai citocromului CYP 3A4: (de exemplu, crizotinib, idelalisib)
Risc de creștere a toxicității irinotecanului din cauza scăderii metabolizării irinotecanului de crizotinib sau
idelalisib.
Avertisment privind utilizarea
Antagoniști de vitamina K: risc crescut de hemoragie și evenimente trombotice în cazul bolilor tumorale.
Dacă sunt indicați antagoniști de vitamină K, trebuie monitorizat mai frecvent INR-ul (International
Normalised Ratio).
Asocieri de luat în considerare
Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus): imunosupresie excesivă cu risc de
limfoproliferare.
Blocante neuromusculare: Nu poate fi exclusă existența unor interacțiuni între irinotecan şi blocantele
neuromusculare. Deoarece
prezintă activitate anticolinesterazică, medicamentele cu activitate anticolinesterazică pot prelungi efectele
curarizante ale suxametoniului şi pot antagoniza blocul neuromuscular determinat de medicamentele
nedepolarizante.
Alte asocieri
5-fluorouracil/acid folinic: Administrarea în asociere 5-fluorouracil/acid folinic în cadrul schemei
terapeutice cu această asociere nu modifică farmacocinetica irinotecanului.
Bevacizumab: Rezultatele dintr-un studiu de interacțiune medicamentoasă specifică nu au demonstrat nici
un efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii irinotecan și a metabolitului său activ, SN-38.
Cu toate acestea, acest lucru nu exclude o creștere a toxicității datorită proprietăților lor farmacologice.
Cetuximab: Nu există dovezi privind faptul că cetuximabul influențează profilul de siguranță al
irinotecanului sau invers.
Medicamente antineoplazice (inclusiv flucitozina ca pro-medicament pentru 5-fluorouracil)
Reacțiile adverse la irinotecan, precum mielosupresia, pot fi exacerbate de către alte medicamente
antineoplazice care au un profil similar de reacții adverse.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepția
Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze
metode contraceptive extrem de eficiente în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după ultima doză de
irinotecan (vezi pct. 4.4).
Din cauza potențialului de genotoxicitate, recomandați pacienților cu partenere aflate la vârsta fertilă să
utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de
irinotecan (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea irinotecanului la femeile gravide sunt limitate. Irinotecanul a avut efecte
embriotoxice și teratogene la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor din studiile la animale și a
mecanismului de acțiune al irinotecanului, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special
în primul trimestru, cu excepția cazului în care este absolut necesar.
Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să înceapă administrarea irinotecanului până la excluderea
posibilității unei sarcini. Sarcina trebuie evitată dacă oricare dintre parteneri este tratat cu irinotecan.
Alăptarea
Datele disponibile sunt limitate, dar au sugerat că iritonecanul și metabolitul acestuia se excretă în laptele uman. În
consecinţă, având în vedere posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în
timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Fertilitatea
Nu există date privind efectul irinotecanului asupra fertilității la om. La animale, reacțiile adverse ale
irinotecanului asupra fertilității puilor au fost documentate (vezi pct. 5.3). Înainte de inițierea administrării
Irinotecan Accord, luați în considerare efectuarea de recomandări pentru pacienți cu privire la
conservarea gameților.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Irinotecan Accord are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei ameţelilor sau tulburărilor de vedere în decursul a
24 de ore după administrarea Irinotecan Accord şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje
dacă apar astfel de simptome.
4.8 Reacţii adverse
STUDII CLINICE
Datele privind reacțiile adverse au fost colectate extensiv din studiile în cancerul colorectal metastazat;
frecvențele sunt prezentate mai jos. Se estimează că reacțiile adverse pentru celelalte indicații sunt similare
reacțiilor adverse prezentate de pacienții cu cancer colorectal.
Reacțiile adverse cele mai frecvente (≥ 1/10) ale irinotecanului de limitare a dozei sunt diareea tardivă (care
apare la mai mult de 24 de ore după administrare) și tulburările sanguine, inclusiv neutropenie, anemie și
trombocitopenie.
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza. Neutropenia a fost reversibilă și nu a fost cumulativă;
numărul mediu de zile până la nadir a fost 8 zile, indiferent de utilizarea irinotecanului în monoterapie sau în
terapie combinată.
Foarte frecvent a fost observat sindromul colinergic acut tranzitoriu sever. Principalele simptome au fost
diareea precoce și diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, transpirații, mioză și hipersalivație
care apar în timpul sau în primele 24 de ore după perfuzia cu irinotecan. Aceste simptome dispar după
administrarea de atropină (vezi pct 4.4).
MONOTERAPIE
Următoarele reacții adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de irinotecan au fost
raportate la 765 de pacienți, la doza recomandată de 350 mg / m² în monoterapie. În cadrul fiecărei grupe de
frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca:
foarte frecvente (≥1 / 10), frecvente (≥1 / 100 și <1>
10000 și <1 >
Reacțiile adverse raportate la irinotecan în monoterapie (350 mg/m2 în schema de
administrare la fiecare 3 săptămâni)
Clasificarea MedDRA pe Categoria de frecvență Reacția adversă
aparate, sisteme și organe
Infecții și infestări Frecvente Infecție
Tulburări hematologice și Foarte frecvente Neutropenie, anemie
limfatice Frecvente Trombocitopenie, neutropenie
febrilă
Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
nutriție
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Sindrom colinergic
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree, vărsături, greață, dureri
abdominale
Frecvente Constipație
Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Alopecie (reversibilă)
țesutului subcutanat
Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Inflamație la nivelul
locului de administrare mucoaselor, febră, astenie
Investigații Frecvente Creștere a creatininemiei,
creștere a valorilor serice ale
transaminazelor (ALT și AST),
creștere a bilirubinemiei,
creștere a concentrației
plasmatice a fosfatazei alcaline
Descrierea reacțiilor adverse selectate (în monoterapie)
Diaree severă a fost observată la 20% dintre pacienții care respectă recomandările privind gestionarea
diareii. Dintre ciclurile evaluabile, 14% au diaree severă. Timpul median până la apariția primului scaun
lichid a fost în ziua 5 după perfuzia cu irinotecan.
Greață și vărsături au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu antiemetice.
Constipația a fost observată la mai puțin de 10% dintre pacienți.
Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3)
la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 18% au avut un număr de neutrofile sub 1000
celule/mm3; inclusiv 7,6%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă, de
obicei până în ziua 22.
Neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienți și la 1,7% din cicluri. Infecțiile au apărut la
aproximativ 10,3% dintre pacienți (2,5% din cicluri) și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ
5,3% dintre pacienți (1,1% din cicluri), și a avut ca rezultat decesul în 2 cazuri.
Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienți (8% cu hemoglobina <8 g >
hemoglobina <6,5 g / dl).
Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienți și 1,8% din cicluri cu
0,9%, cu numărul trombocitelor ≤50,000 celule/mm3 și 0,2% din cicluri. Aproape toți pacienții au prezentat o
recuperare până în ziua 22.
Sindromul colinergic
Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat la 9% dintre pacienții tratați în monoterapie.
Astenia a fost severă la mai puțin de 10% dintre pacienții tratați în monoterapie. Relația de cauzalitate cu
irinotecan nu a fost stabilită în mod clar. Pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă,
a apărut la 12% dintre pacienții tratați în monoterapie.
Teste de laborator
Creșteri tranzitorii și ușoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau
bilirubinei au fost observate la 9,2%, 8,1% și respectiv 1,8% dintre pacienți, în absența metastazelor hepatice
progresive. Creșteri tranzitorii și ușoare până moderate ale valorilor serice ale creatininei au fost observate la
7,3% dintre pacienți.
TERAPIA ASOCIATĂ
Reacţiile adverse prezentate la acest punct au fost raportate pentru irinotecan. Nu există dovezi că cetuximab
influenţează profilul de siguranţă al irinotecanului sau invers. În cazul asocierii cu cetuximab, reacţiile
adverse raportate în plus au fost reacţii adverse anticipate pentru cetuximab (precum dermatita acneiformă,
88% din cazuri). Pentru informaţii privind reacţiile adverse raportate în cazul administrării irinotecan în
asociere cu cetuximab, a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cetuximab.
Reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în plus faţă de cele
raportate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau reacţii adverse raportate cu o frecvenţă mai
mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Foarte frecvente, toate gradele de reacţii adverse:
tromboză/embolie; Frecvente, toate gradele de reacţii adverse: hipersensibilitate, ischemie
miocardică/infarct miocardic; Frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi gradul 4: neutropenie febrilă. Pentru
informaţii complete privind reacţiile adverse ale capecitabinei, a se vedea Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru capecitabină.
Reacţiile adverse de gradul 3 şi gradul 4 raportate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan
şi bevacizumab, în plus faţă de cele observate pentru capecitabină în monoterapie sau faţă de cele raportate
cu o frecvenţă mai mare comparativ cu capecitabina în monoterapie, includ: Frecvente, reacţii adverse de
gradul 3 şi gradul 4: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială şi ischemie cardiacă/infarct
miocardic. Pentru informaţii complete privind reacţiile adverse determinate de capecitabină și bevacizumab,
a se vedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi pentru bevacizumab.
Gradul 3 de hipertensiune arterială a fost principalul risc semnificativ implicat cu adăugarea de bevacizumab
la irinotecan/5-FU/AF in bolus.
În plus, a existat o mică creștere în grad 3/4 a evenimentelor adverse de chimioterapie; diaree și leucopeniei
cu acest regim, comparativ cu pacienții care au primit în bolus irinotecan/5-FU/AF. Pentru alte informații
privind reacțiile adverse în asociere cu bevacizumab, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
bevacizumab.
Irinotecanul a fost studiat în asociere cu 5-FU și AF pentru cancerul colorectal metastazat. Datele privind
siguranța privind reacțiile adverse din studiile clinice demonstrează observarea foarte frecventă a de
evenimente adverse de gradul 3 sau 4 NCI, legate posibil sau probabil de evenimente adverse ale sângelui și
tulburări ale sistemului limfatic, tulburări gastro-intestinale și afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
(clasificare MedDRA pe sisteme și organe).
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil determinate de administrarea irinotecan au
fost raportate la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF în schema terapeutică cu
administrarea unei doze recomandate de 180 mg/m2 la fiecare două săptămâni.
Reacțiile adverse raportate la irinotecan în terapia asociată (180 mg/m2 în schema de
administrare la 2 săptămâni)
Clasificarea MedDRA pe Categoria de frecvență Reacția adversă
aparate, sisteme și organe
Infecții și infestări Frecvente Infecții
Tulburări hematologice și Foarte frecvente Trombocitopenie, neutropenie,
limfatice anemie
Frecvente Neutropenie febrilă
Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar
nutriție
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Sindrom colinergic
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree, vărsături, greață
Frecvente Dureri abdominale, constipație
Investigații diagnostice Foarte frecvente Creștere a valorilor serice ale
transaminazelor (ALT și AST),
creștere a valorilor
bilirubinemiei și a concentrației
plasmatice a fosfatazei alcaline
Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Alopecie (reversibilă)
țesutului subcutanat
Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Inflamație la nivelul
locului de administrare mucoaselor, astenie
Frecvente Febră
Descrierea reacțiilor adverse selectate (terapie asociată)
Diaree severă a fost observată la 13,1% dintre pacienții care urmează recomandările pentru gestionarea
diareii. Dintre ciclurile evaluabile, 3,9% au diaree severă.
A fost observată o incidență mai mică de greață și vărsături severe (2,1% și 2,8% dintre pacienți).
Constipația cauzată de administrarea de irinotecan și loperamidă a fost observată la 3,4% dintre pacienți.
Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3)
la 9,8% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 67,3% au avut un număr de neutrofile sub 1000
celule/mm3, inclusiv 2,7%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă, de
obicei în termen de 7-8 zile.
Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienți și la 0,9% din cicluri. Infecțiile au apărut la
aproximativ 2% dintre pacienți (0,5% din cicluri) și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ
2,1% dintre pacienți (0,5% din cicluri), și a avut ca rezultat decesul într-un caz.
Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienți (2,1%, cu hemoglobina <8 g/dL).
Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienți și 21,8% din cicluri. Nu a
fost observată trombocitopenie severă (<50000 celule/mm3).
Sindromul colinergic acut
Sindromul colinergic acut sever tranzitoriu a fost observat la 1,4% dintre pacienții tratați în terapie asociată.
Astenia a fost severă la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie asociată. Relația de cauzalitate cu irinotecan
nu a fost stabilită în mod clar.
Pirexia în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă, a apărut la 6,2% dintre pacienții tratați
în terapie asociată.
Testele de laborator
Valori serice tranzitorii (clasele 1 și 2) ale SGOT, SGPT, fosfatazei alcaline sau bilirubinei au fost observate
la 15%, 11%, 11% și respectiv 10% dintre pacienți, în absența metastazelor hepatice progresive. Valori
tranzitorii de gradul 3 au fost observate la 0%, 0%, 0% și respectiv 1% dintre pacienți. Nu s-a observat
niciun grad 4.
Creșteri ale amilazei și/sau lipazei au fost foarte rar raportate.
Au fost raportate cazuri rare de hipokaliemie și hiponatremie în principal legate de diaree și vărsături.
ALTE EVENIMENTE ADVERSE RAPORTATE ÎN STUDII CLINICE PENTRU IRINOTECAN,
CU SCHEMA DE ADMINISTRARE SĂPTĂMÂNALĂ
Următoarele evenimente suplimentare legate de medicament au fost raportate în studii clinice cu irinotecan:
durere, sepsis, afectare anorectală, infecție gastro-intestinală cu candida, hipomagnezemie, erupție cutanată
tranzitorie, semne cutanate, tulburări de mers, confuzie, cefalee, sincopă, hiperemie facială, bradicardie,
infecție de tract urinar, mastodinie, valoare serică crescută a gama‑glutamiltransferazei, extravazare și
sindrom de liză tumorală, tulburări cardiovasculare (angină pectorală, stop cardiac, infarct miocardic,
ischemie miocardică, tulburare vasculară periferică, tulburare vasculară) și evenimente tromboembolice
(tromboză arterială, infarct cerebral, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie
periferică, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză și moarte subită) (vezi pct. 4.4).
SUPRAVEGHEREA DUPĂ PUNEREA PE PIAȚĂ
Frecvențele din supravegherea de după punerea pe piață nu sunt cunoscute (nu pot fi estimate din
datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și Termen preferat
organe
Infecții și infestări Colită pseudomembranoasă, dintre care una a
fost documentată bacteriologic (Clostridium
difficile)
Sepsis
Infecții fungice*
Infecții virale†
Tulburări hematologice și limfatice Trombocitopenie cu anticorpi antitrombocitari
Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate
Reacție anafilactică
Tulburări metabolice și de nutriție Deshidratare (din cauza diareei și
vărsăturilor)
Hipovolemie
Tulburări ale sistemului nervos Tulburări de vorbire, în general de natură
tranzitorie, în unele cazuri, evenimentul a fost
atribuit sindromului colinergic observat în
timpul sau la scurt timp după perfuzia cu
irinotecan
Parestezie
Contracții musculare involuntare
Tulburări cardiace Hipertensiune arterială (în timpul sau după
perfuzie)
Insuficiență cardiocirculatorie‡
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială‡
Tulburări respiratorii, toracice și Boala pulmonară interstițială, prezentată sub
mediastinale formă de infiltrate pulmonare, este mai puțin
frecventă în timpul terapiei cu irinotecan; au fost
raportate reacții precoce, cum este dispneea
(vezi pct. 4.4).
Dispnee (vezi pct. 4.4)
Sughiț
Tulburări gastro-intestinale Obstrucție intestinală
Ileus: au fost raportate, de asemenea, cazuri
de ileus fără colită anterioară
Megacolon
Hemoragie gastro-intestinală
Colită; în unele cazuri, colita a fost complicată
cu ulcerație, sângerare, ileus sau infecție.
Tiflită
Colită ischemică
Colită ulcerativă
Creștere a concentrației plasmatice a enzimelor
pancreatice, simptomatică sau asimptomatică a
Perforație intestinală
Tulburări hepatobiliare Hepatită steatozică
Steatoză hepatică
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Reacții cutanate
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Crampe
conjunctiv
Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală și insuficiență renală acută,
în special la pacienții cu infecții și/sau care
prezintă depleție lichidiană din cauza
toxicităților gastro- intestinale severe.‡
Insuficiență renală‡
Tulburări generale și la nivelul locului de Reacții la nivelul locului de perfuzare
administrare
Investigații diagnostice Creștere a amilazemiei
Creștere a lipazemiei
Hipokaliemie
Hiponatremie legată în principal de diaree și
vărsături
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor
(adică AST și ALT) în absența metastazelor
hepatice progresive a fost raportată foarte rar.
* de exemplu pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, aspergiloză bronhopulmonară, candidoză
sistemică.
† de exemplu Herpes zoster, gripă, reactivare a hepatitei B, colită cu citomegalovirus.
‡Au fost observate cazuri mai puțin frecvente de insuficiență renală, hipotensiune arterială sau
insuficiență cardiocirculatorie la pacienții care au manifestat episoade de deshidratare asociată cu diaree
și/sau vărsături sau sepsis.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la aproximativ două ori dozele recomandate, care se pot
finaliza cu deces. Cele mai importante reacţii adverse raportate au fost neutropenia severă şi diarea severă.
Tratament
Nu este cunoscut un antidot pentru Irinotecan Accord. Trebuie instituite măsuri suportive pentru a preveni
deshidratarea prin diaree şi pentru a trata complicaţiile infecţioase.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice; inhibitor al topoizomerazei I
codul ATC: L01CE02
Mecanism de acțiune
Date experimentale
Irinotecan este un derivat semisintetic al camptotecinei. Este un medicament antineoplazic care acţionează ca
inhibitor specific al ADN- topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor este metabolizat de carboxilesterază la
SN-38, care s-a constatat că este mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I purificată şi
prezintă activitate citotoxică mai puternică decât irinotecanul asupra câtorva linii celulare tumorale la murine
şi om. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce leziuni ale ADN monocatenar
care blochează furca de replicare a ADN-ului şi sunt responsabile pentru activitatea citotoxică. S-a constatat
că această activitate citotoxică este dependentă de timp şi a fost specifică fazei S.
In vitro, s-a constat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt recunoscuţi eficace de către mecanismul de rezistenţă
polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina-P şi prezintă activitate citotoxică asupra liniilor celulare
rezistente la doxorubicină şi vinblastină.
În plus, irinotecanul are un spectru larg de activitate antitumorală in vivo asupra modelelor tumorale murine
(adenocarcinom de duct pancreatic P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon C38 şi
C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1,
adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care
exprimă MDR mediată de glicoproteina-P (leucemie P388 rezistentă la vincristină şi doxorubicină).
Pe lângă activitatea antitumorală a irinotecanului, efectul farmacologic cel mai relevant al irinotecanului este
inhibarea acetilcolinesterazei.
Date clinice
Terapie asociată ca tratament de primă linie a carcinomului colorectal metastazat
În asociere cu acid folinic şi 5-fluorouracil
A fost efectuat un studiu clinic de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, netrataţi
anterior, cărora li s-a administrat schema terapeutică la două săptămâni (vezi pct. 4.2) sau cea săptămânală.
În cazul schemei de tratament la două săptămâni, în ziua 1, administrarea de clorhidat de irinotecan trihidrat
în doză de 180 mg/m2 o dată la fiecare 2 săptămâni este urmată de perfuzie cu acid folinic (200 mg/m2 în
perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi 5-fluorouracil (400 mg/m2 în bolus intravenos, urmat de 600
mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt
administrate în aceleaşi doze şi scheme de tratament. În schema terapeutică săptămânală, administrarea de
irinotecan în doză de 80 mg/m2 este urmată de perfuzie cu acid folinic (500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă
cu durata de 2 ore) şi apoi de 5-fluorouracil (2300 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore) la
distanţă de 6 săptămâni.
În studiul cu terapie asociată cu cele două scheme de tratament prezentate mai sus, eficacitatea irinotecanului
a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi:
Tratamente asociate Schemă terapeutică Schemă terapeutică la 2
(n=198) săptămânală săptămâni
(n=50) (n=148)
Irinotecan 5FU/AF Irinotecan 5FU/AF Irinotecan 5FU/AF
+5FU/AF +5FU/AF +5FU/AF
Rata de
răspuns (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
Valoare p p<0,001 p=0,045 p=0,005
Valoarea
mediană a 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
timpului
până la
progresie
(luni)
Valoare p p<0,001 NS p=0,001
Durată
mediană a 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
răspunsului
(luni)
Valoare p NS p=0,043 NS
Durată
mediană a 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
răspunsului
şi
stabilizare
(luni)
Valoare p p<0,001 NS p=0,003
Valoare
mediană a 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
timpului
până la
eşecul
tratamentul
ui
(luni)
Valoare p p=0,0014 NS P<0,001
Supravieţui
re mediană 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
(luni)
Valoare p p=0,028 NS p=0,041
5FU: 5-fluorouracil
AF: acid folinic
NS: nesemnificativ
*: Conform protocolului de analiză populaţională
În cazul schemei de tratament săptămânal, incidenţa diareei severe a fost 44,4% la pacienţii trataţi cu
irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi 25,6% la pacienţii trataţi cu 5FU/AF în monoterapie. Incidenţa
neutropeniei severe (număr de neutrofile < 500 celule/mm3) a fost 5,8% la pacienţii trataţi cu irinotecan în
asociere cu 5FU/AF şi la 2,4% din pacienţii trataţi cu 5FU/AF în monoterapie.
În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere decât în grupul tratat cu 5FU/AF în
monoterapie (p=0,046).
Calitatea vieţii a fost evaluată în cadrul acestui studiu clinic de fază III utilizându-se chestionarele EORTC
QLQ-C30. Timpul până la deterioararea definitivă a apărut în mod constant mai târziu în grupul tratat cu
irinotecan. Evoluţia Stării Generale de Sănătate/Calităţii vieţii a fost uşor mai bună în grupul tratat cu
irinotecan în asociere, deşi nesemnificativ, demonstrând faptul că eficacitatea irinotecanului utilizat în
asociere poate fi obţinută fără a afecta calitatea vieţii.
În asociere cu bevacizumab
Un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat administrarea bevacizumab în
asociere cu irinotecan/5FU/AF ca tratament de primă linie a carcinomului de colon sau rect metastazat
(studiu AVF2107g). Asocierea bevacizumab la irinotecan/5FU/AF a determinat creşterea semnificativă
statistic a supravieţuirii generale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravieţuirea generală, a fost observat la
toate subgrupurile pre-specificate de pacienţi, incluzând cele definite prin vârstă, sex, status de performanţă,
localizarea tumorii primare, număr de organe afectate şi durata bolii metastazate. A se vedea, de asemenea,
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab. Rezultatele privind eficacitatea obţinute în
cadrul studiului AVF2107g sunt prezentate în tabelul de mai jos.
AVF2107g
Braţ 1 Braţ 2
Irinotecan/5FU/AF Irinotecan/5FU/AF
+placebo +bevacizumaba
Număr de pacienţi 411 402
Supravieţuire generală
Valoare mediană a timpului (luni) 15,6 20,3
Interval de încredere 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Risc relativb 0,660
Valoare p 0,00004
Supravieţuire fără progresie
Valoare mediană a timpului (luni) 6,2 10,6
Risc relativ 0,54
Valoare p 0,0001
Rata de răspuns general
Procent (%) 34,8 44,8
IÎ 95% 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Valoare p 0,0036
Durata răspunsului
Valoarea mediană a timpului (luni) 7,1 10,4
Percentila 25–75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0
a5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni.
b Comparativ cu braţul de control.
În asociere cu cetuximab
EMR 62 202-013: acest studiu randomizat efectuat la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat la care nu
s-a administrat anterior tratament pentru boala metastatică, a comparat asocierea cetuximab şi irinotecan plus
5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) în perfuzie (599 de pacienţi) cu cetuximab în monoterapie (599 de
pacienţi). Procentul de pacienţi cu tumori care prezintă KRAS de tip sălbatic în populaţia de pacienţi evaluaţi
a fost 64%.
Datele de eficacitate rezultate din acest studiu sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Populaţie generală Populaţie care prezintă gena KRAS
de tip sălbatic
Variabilă/statistică Cetuximab în FOLFIRI Cetuximab în FOLFIRI
asociere cu (N=599) asociere cu (N=176)
FOLFIRI FOLFIRI
(N=599) (N=172)
RRO
% (IÎ 95%) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)
Valoarea p 0,0038 0,0025
SFP
Risc relativ (IÎ 95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
Valoare p 0,0479 0,0167
IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan în asociere cu 5-FU/FA în perfuzie, RRO = rata de răspuns
obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau parţial), SFP = timp de supravieţuire fără progresia bolii.
În asociere cu capecitabină
Datele rezultate în cadrul unui studiu clinic controlat de fază III (CAIRO), randomizat, susţin utilizarea de
capecitabină în doza iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu
irinotecan ca tratament de primă linie, la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat. 820 de pacienţi au fost
randomizaţi pentru a li se administra fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410).
Tratamentul secvenţial a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi
timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1) şi ca tratament de a treia linie
cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua
1).
Tratamentul asociat a constat în tratamentul de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi
timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu
capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua
1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În tratamentul de primă linie,
valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii la populaţia în intenţie de tratament a fost 5,8 luni (IÎ
95%, 5,1 -6,2 luni) pentru grupul de tratament cu capecitabină în monoterapie şi 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3
luni) (pentru XELIRI) pentru grupul de tratament cu capecitabină în asociere cu irinotecan (p=0,0002).
Date provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu clinic de fază II, multicentric, randomizat, controlat
(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni la
intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab în tratamentul de primă linie la
pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat. 115 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra
capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi
timp de 2 săptămâni urmat de o perioadă liberă de 7 zile), irinotecan (200 mg/m2 în perfuzie cu durata de 30
de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg în perfuzie cu durata de 30 până la 90
de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi a fost randomizat pentru a li se
administra capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori
pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o perioadă liberă de 7 zile), oxaliplatină (130 mg/ m2 în perfuzie cu
durata de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg în perfuzie cu durata de 30 până
la 90 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni la populaţia în
intenţie de tratament a fost de 80% (capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI în asociere cu
bevacizumab) faţă de 74% (XELOX în asociere cu bevacizumab). Rata de răspuns general (răspuns complet
plus răspuns parţial) a fost de 45% (XELOX în asociere cu bevacizumab) faţă de 47% (XELIRI în asociere
cu bevacizumab).
Administrare în monoterapie ca tratament de linia a doua în carcinomul colorectal metastazat
Au fost efectuate studii clinice de fază II/III la mai mult de 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal
metastazat, care nu a răspuns la tratamentul anterior cu 5-FU, utilizând schema de tratament cu administrare
la 3 săptămâni. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienţi pentru care la înrolarea în studiu,
era documentată progresia bolii în cazul tratamentului cu 5-FU.
Fază III
Irinotecan în comparaţie cu tratment Irinotecan în comparaţie cu 5FU
suportiv
Irinotecan Tratament Valori p Irinotecan 5FU Valori p
n=183 suportiv n=127
n=90 n=129
Supravieţuire NA NA 33,5* 26,7 p=0,03
fără
progresie
6 luni
(%)
Supravieţuire 36,2*) 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351
la
12 luni
(%)
Valoare 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
mediană a
supravieţuirii
(luni)
NA: nu este cazul
*: Diferenţă semnificativă statistic
În carul studiilor de fază II, efectuate la 455 de pacienţi cu schema de tratament cu administrare la 3
săptămâni, supravieţuirea fără progresie la 6 luni a fost 30% şi supravieţuirea mediană a fost 9 luni. Timpul
mediu până la progresie a fost 18 săptămâni.
În plus, au fost efectuate studii de fază II necomparative, în care au fost incluşi 304 pacienţi la care s-a
utilizat schema de tratament cu administrare săptămânală, cu doze de 125 mg/m2 administrată în perfuzie
intravenoasă în decurs de 90 de minute timp de 4 săptămâni consecutive, urmate de 2 săptămâni pauză. În
cadrul acestor studii, timpul median până la progresie a fost 17 săptămâni şi supravieţuirea mediană a fost 10
luni. Un profil de siguranţă similar a fost observat în cazul schemei de tratament cu administrare săptămânală
la 193 de pacienţi cu doza iniţială de 125 mg/m2, comparativ cu schema de tratament cu administrare la
fiecare 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului scaun diareic a fost în ziua 11.
În asociere cu cetuximab după eşecul terapiei citotoxice incluzând irinotecan
Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în cadrul a două studii clinice. La un număr
de 356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat având exprimate EGFR, la care tratamentul citotoxic
cu irinotecan a eşuat recent şi care au avut un status de performanţă Karnofsky de minim 60, dar dintre care
majoritatea au avut 0status de performanţă Karnofsky ≥ 80, s-a administrat tratament asociat.
EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat, a comparat asocierea irinotecanului cu cetuximab (218 pacienţi)
cu cetuximab în monoterapie (111 pacienţi).
IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat terapia asociată la 138
de pacienţi.
Datele privind eficacitatea, obţinute din aceste studii sunt prezentate în tabelul următor:
Studiu N RRO RCB SFP (luni) SG (luni)
n (%) 95% IÎ n (%) 95% IÎ Valoare 95% IÎ Valo 95%
median are IÎ
ă medi
ană
Cetuximab + irinotecan
EMR 62 218 50 (22,9) 17,5, 121 48,6, 4,1 2,8, 4.3 8,6 7,6,
202-007 29,1 (55,5) 62,2 9,6
IMCL 138 21 (15,2) 9,7, 84 52,2, 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2,
CP02- 22,3 (60,9) 69,1 10,3
Cetuximab
EMR 62 111 12 5,7, 36 23,9, 1,4, 2,0 ,.4, 2,0 6,9 5,6,
202-007 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0 9,1
IÎ = interval de încredere, RCB = rata de control al bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial sau
boală stabilă cel puţin 6 săptămâni), RRO = procent de răspuns obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau
parţial), SG = Timp de supravieţuire generală, SFP = supravieţuire fără progresie.
Eficacitatea cetuximab în asociere cu irinotecan a fost superioară monoterapiei cu cetuximab, în ceea ce
priveşte rata de răspuns obiectiv (RRO), rata de control a bolii (RCB) şi supravieţuirea fără progresie (SFP).
În cadrul studiului clinic randomizat nu s-au demonstrat efecte asupra supravieţuirii generale (risc relativ
0,91, p = 0,48).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După terminarea perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m2, valoarea medie a concentraţiilor plasmatice
maxime de irinotecan şi SN-38 a fost 7,7 micrograme/ml şi respectiv, 56 ng/ml iar valorile medii ale ASC au
fost 34 micrograme•h/ml şi respectiv, 451 ng•h/ml. În general, pentru SN-38, s-a observat o variabilitate
interindividuală crescută a parametrilor farmacocinetici.
Distribuție
În cadrul unui studiu de fază I efectuat la 60 de pacienți cu o schemă de tratament în care s-a administrat la
fiecare trei săptămâni 100 până la 750 mg/m2 irinotecan în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute,
volumul de distribuție la starea de echilibru (Vss) a fost de 157 l/m2.
In vitro, legarea irinotecanului şi a SN-38 de proteinele plasmatice a fost aproximativ 65% şi respectiv, 95%.
Metabolizare
Studiile de farmacocinetică privind distribuţia medicamentului şi metabolismul, efectuate cu irinotecan
marcat cu 14C au arătat că mai mult de 50% din doza de irinotecan administrată intravenos se excretă sub
formă nemodificată, 33 % în materiile fecale în principal prin bilă şi 22% în urină.
Există două căi metabolizate, fiecare însumând cel puţin 12% din doză:
• Hidroliza efectuată de carboxilesterază, rezultând metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în
principal prin glucuronoconjugare şi ulterior este eliminat prin bilă şi excreţie renală (mai puţin de 0,5% din
doza de irinotecan). SN-38 glucuronoconjugat este probabil hidrolizat ulterior la nivel intestinal.
• Oxidare prin intermediul izoenzimelor 3A ale citocromului P450 rezultând ruperea inelului exterior
piperidinic cu formarea de APC (derivat de acid aminopentanoic) şi NPC (derivat primar aminic) (vezi pct.
4.5).
Irinotecanul nemodificat este principalul component din plasmă, urmat de APC, SN-38 glucuronoconjugat şi
SN-38. Numai SN-38 prezintă activitate citotoxică semnificativă.
Eliminare
În cadrul unui studiu clinic de fază I, efectuat la 60 de pacienți cu o schemă de tratament în care s-a
administrat la fiecare trei săptămâni 100 până la 750 mg/m2 irinotecan în perfuzie intravenoasă cu durata de
30 de minute, s-a demonstrat faptul că cinetica eliminării irinotecanului este de tip ordinul II sau III.
Clearance-ul plasmatic mediu a fost 15 l/oră/m2. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică a
primei faze a cineticii de ordinul III a fost 12 minute, din faza a doua 2,5 ore şi timpul de înjumătățire
plasmatică prin eliminare a fost de 14,2 ore.
SN-38 a demonstrat o cinetică de eliminare de ordinul II cu o valoare medie a timpului de înjumătățire
plasmatică prin eliminare de 13,8 ore.
Clearance-ul irinotecanului este cu aproximativ 40% mai mic la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5
până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). La aceşti pacienţi o doză de irinotecan de 200
mg/m2 determină o expunere comparabilă cu cea observată la doza de 350 mg/m2 la pacienţi cu neoplasm
care au parametri hepatici normali.
Liniaritate/Non-liniaritate
O analiză populațională a farmacocineticii irinotecanului a fost efectuată la 148 de pacienți cu neoplasm
colorectal metastazat, tratat cu diferite scheme de tratament şi cu diferite doze, în cadrul unor studii clinice
de fază II. Parametrii farmacocinetici care s-au estimat pe un model tricompartimental au fost similari cu cei
observați în cadrul studiilor clinice de fază I. Toate studiile au demonstrat faptul că expunerea la irinotecan
(CPT-11) şi SN-38 crește proporțional cu doza de CPT-11 administrată; farmacocinetica lor este
independentă de numărul anterior de cicluri de tratament şi schema de administrare.
Relația(ile) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)
Intensitatea efectelor toxice principale raportate în cazul irinotecanului (de exemplu leuconeutropenie şi
diaree) sunt în relație cu expunerea (ASC) la medicament şi metabolitul SN-38. Au fost observate corelații
semnificative între toxicitatea hematologică (scăderea numărului de leucocite şi valori maxime ale
neutrofilelor) sau intensitatea diareei şi valorile ASC atât pentru irinotecan cât şi pentru SN-38 în
monoterapie.
Pacienții cu activitate redusă a UGT1A1
Uridin difosfat glucuronil-transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a SN-38,
metabolitul activ al irinotecanului inactiv SN-38 glucuronoconjugat (SN-38G). Gena UGT1A1 este foarte
polimorfă, determinând capacități de metabolizare variabile între indivizi. Cele mai bine caracterizate variante
genetice ale genei UGT1A1 sunt UGT1A1*28 și UGT1A1*6. Aceste variante și alte deficiențe congenitale în
expresia UGT1A1 (cum sunt sindromul Gilbert și Crigler-Najjar) sunt asociate cu activitatea redusă a acestei
enzime.
Pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul UGT1A1 (de exemplu, pacienții homozigoți pentru
variantele UGT1A1*28 sau *6) prezintă un risc crescut de reacții adverse, precum neutropenia și diareea, în
urma administrării irinotecanului, ca o consecință a acumulării SN-38. Conform datelor din mai multe meta-
analize, riscul este mai mare pentru pacienții cărora li se administrează doze de irinotecan > 180 mg/m2 (vezi
pct. 4.4).
Pentru a identifica pacienții care prezintă un risc crescut de a manifesta neutropenie severă și diaree severă,
poate fi utilizată analiza genotipului UGT1A1. Gena UGT1A1*28 în stare homozigotă există cu o frecvență
între 8 și 20 % în populația europeană, africană, din Orientul Apropiat și latino. Varianta *6 este aproape
absentă în rândul acestor populații. În populația din Asia de Est, frecvența *28/*28 este de aproximativ 1-
4 %, 3-8 % pentru *6/*28 și 2-6 % pentru *6/*6. În rândul populației din Asia Centrală și de Sud, frecvența
*28/*28 este de aproximativ 17 %, 4 % pentru *6/*28 și 0,2 % pentru *6/*6.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-a demonstrat că irinotecanul şi SN-38 sunt mutagene in vitro în testul pentru aberaţii cromozomiale
efectuate pe celule-CHO ca şi in vivo în cadrul testului micronucleilor efectuat la şoareci.
Totuşi, nu s-a demonstrat potenţial mutagen în cadrul testului Ames.
La şobolanii la care s-au administrat o dată pe săptămână timp de 13 săptămâni doze maxime de 150 mg/m2
(care reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu s-au raportat tumori în relaţie cu
tratamentul de 91 de zile după terminarea acestuia.
Au fost efectuate studii de toxicitate după doze unice şi repetate cu irinotecan la şoareci, şobolani şi câini.
Principalele efecte toxice observate au fost la nivelul sistemului hematopoietic şi limfatic. La câini, s-a
raportat diaree tardivă asociată cu atrofie şi necroză focală a mucoasei intestinale. La câine a fost observată
de asemenea alopecie.
Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.
Reproducerea
Irinotecanul a fost teratogen la șobolani și iepuri la doze mai mici decât doza terapeutică la om. La șobolani,
puii născuți din animalele tratate, cu anomalii externe, au prezentat o scădere a fertilității. Acest lucru nu a
fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic. La femelele gestante de șobolani a existat o
scădere a greutății placentei și o scădere a viabilității fetale a puilor și creșterea anomaliilor
comportamentale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Sorbitol (E 420)
Acid lactic
Hidroxid de sodiu 1 N (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 10% (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
Azot
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
(vezi și pct. 4.2)
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate a flaconului sigilat este de 3 ani.
Soluția de irinotecan este stabilă fizic și chimic cu soluții perfuzabile (soluție de clorură de sodiu 0,9% (m/v)
și soluție de glucoză 5% (m/v)) timp de până la 28 de zile atunci când este depozitat în containere din PEJD
sau PVC la temperatura de 5 °C sau la 25 °C și protejate de lumină. În cazul expunerii la lumină, stabilitatea
fizico-chimică a fost demonstrată până la 3 zile.
Din punct de vedere microbiologic, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată
imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă
responsabilitatea utilizatorului, și nu ar trebui în mod normal să depășească 24 de ore la 2-8 °C cu excepția
situației în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale pentru păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
A nu se congela.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
2 ml
Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 5 ml, închis cu dop din
cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie.
5 ml
Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 5 ml, închis cu dop din
cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare roșie.
15 ml
Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 20 ml, închis cu dop din
cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie.
25 ml
Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 30 ml, închis cu dop din
cauciuc clorobutilic de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie.
50 ml
Concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă brună de tip I, de capacitate 50 ml, închis cu dop din
cauciuc westar silicon 1 de culoare gri și sigiliu de tip flip off din aluminiu de culoare portocalie.
Mărimi de ambalaj
2 ml
5 ml
15 ml
25 ml
50 ml
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Similar tuturor medicamentelor antineoplazice, trebuie acordată atenţie manipulării soluției de irinotecan.
Trebuie utilizată o cameră de protecţie şi mănuşi de protecţie precum şi halat de protecţie. Dacă nu este
disponibilă o cameră de protecţie, trebuie utilizată o mască de protecţie şi ochelari de protecţie.
În cazul în care soluția sau soluția perfuzabilă de irinotecan trebuie să intre în contact cu pielea, spălați
imediat și abundent cu apă și săpun. În cazul în care soluția sau soluția perfuzabilă de irinotecan trebuie să
intre în contact cu membranele mucoase, se spală imediat cu apă.
Prepararea pentru administrare perfuzie intravenoasă:
Similar altor medicamente injectabile, soluția de irinotecan trebuie să fie preparată în condiții aseptice (vezi
punctul 6.3).
Dacă se observă orice precipitat în flacoane sau după diluare, medicamentul trebuie eliminat în conformitate
cu procedurile standard de eliminare a medicamentelor citostatice.
Se retrage aseptic cantitatea necesară de soluție de irinotecan din flacon cu o seringă calibrată și se injectează
într-o pungă de perfuzie de 250 ml sau flacon conținând fie soluție de clorură de sodiu 0,9% sau soluție de
glucoză 5%. Perfuzia trebuie să fie bine amestecată prin rotire manuală.
Eliminare:
Pentru o singură utilizare.
Toate materialele utilizate pentru preparare și administrare trebuie eliminate în conformitate cu procedurile
standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677
Warszawa
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14198/2021/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – August 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2024