Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Producator: FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Clasa ATC: inhibitori citostatici ai topoizomerazei I, cod ATC: L01CE02.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8422/2015/01-02-03-04 Anexa 2

Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Concentratul conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg/ml (echivalent cu irinotecan

17,33 mg/ml).

Un flacon cu 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat

40 mg.

Un flacon cu 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat

100 mg.

Un flacon cu 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat

300 mg.

Un flacon cu 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat

500 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare ml conține sorbitol (E420) 45 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Concentratul este o soluţie de culoare galben deschis, fără particule vizibile.

pH: 3,0 până la 3,8

Osmolaritate: 250 până la 400 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Irinotecan Kabi este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal în stadiu avansat:

 în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic, la pacienţi la care nu s-a efectuat anterior

chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii;

 ca monoterapie, la pacienţii care nu au răspuns la o schemă de tratament conţinând

5-fluorouracil.

Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal

metastazat RAS de tip sălbatic cu exprimare a receptorilor pentru factorul de creştere epidermică

(EGFR), netrataţi anterior pentru boala metastazată sau care nu au răspuns la schema terapeutică

citotoxică care include irinotecan (vezi pct. 5.1).

Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă

linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau al rectului.

Irinotecan în asociere cu capecitabină, cu sau fără bevacizumab, este indicat în tratamentul de primă

linie al pacienţilor cu carcinom colorectal metastazat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

A se utiliza numai la adulţi. Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat

într-o venă periferică sau într-o venă centrală.

Doze recomandate:

În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior)

Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m², administrată sub formă de

perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi 6.6).

În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior)

Siguranţa şi eficacitatea utilizării irinotecanului în asociere cu 5-fluorouracil (5FU) şi acid folinic (AF)

au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1)

• Irinotecan plus 5FU/AF la intervale de 2 săptămâni.

Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 180 mg/m², administrată o dată la 2

săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30-90 minute, urmată de perfuzie cu acid

folinic şi 5-fluorouracil.

Pentru dozele şi modul de administrare concomitent cu cetuximab, vezi informaţiile despre produs

pentru acest medicament.

În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri ale tratamentului anterior

pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de 1 oră de la terminarea perfuziei

cu cetuximab.

Pentru dozele şi modul de administrare al bevacizumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului al

bevacizumab.

Pentru dozele şi modul de administrare ale asocierii cu capecitabină, vezi pct. 5.1 şi secţiunile

corespunzătoare ale rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Ajustarea dozei:

Irinotecan trebuie administrat după recuperarea adecvată a tuturor reacţiilor adverse până la Gradul 0

sau 1 pe scara NCI-CTC (Criteriile Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de Cancer) şi după

remiterea completă a diareei asociate tratamentului.

La începerea următoarei administrări din cadrul tratamentului perfuzabil, doza de irinotecan – şi cea de

5FU, atunci când este cazul – trebuie scăzute în funcţie de gradul maxim de severitate al reacţiilor

adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 – 2 săptămâni pentru a

permite recuperarea după reacţiile adverse determinate de tratament.

Atunci când apar următoarele reacţii adverse, trebuie aplicată o scădere cu 15 – 20% a dozei de

irinotecan şi/sau 5FU, dacă este cazul:

 toxicitate hematologică [neutropenie Gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie Gradul 3-4 şi

febră Gradul 2-4), trombocitopenie şi leucopenie (Gradul 4)];

 toxicitate non-hematologică (Gradul 3-4).

Recomandările privind modificarea dozei de cetuximab, atunci când acesta este administrat în asociere

cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile cu privire la acest medicament.

În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, se recomandă, conform

rezumatului caracteristicilor produsului pentru capecitabină, o scădere a dozei iniţiale de capecitabină

la 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi. A se consulta, de asemenea, recomandările pentru

ajustarea dozelor în cadrul schemelor asociate de tratament, prezentate în rezumatul caracteristicilor

produsului pentru capecitabină.

Durata tratamentului:

Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până atunci când apare o progresie obiectivă a bolii sau

până atunci când toxicitatea devine intolerabilă.

Grupe speciale de pacienţi:

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În monoterapie: La pacienţii cu status de performanţă ≤ 2, doza iniţială de irinotecan trebuie

determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei [de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a

valorilor normale (LSVN)]. La aceşti pacienţi cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare

de 50%, clearance-ul irinotecanului este scăzut (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de toxicitate

hepatică este crescut. Astfel, hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal, la această grupă de

pacienţi.

 La pacienţii cu bilirubinemie de până la 1,5 ori mai mare decât LSVN, doza recomandată de

clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m².

 La pacienţii cu bilirubinemie mai mare de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de

clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².

 Pacienţii cu bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât LSVN nu trebuie trataţi cu clorhidrat de

irinotecan trihidrat (vezi pct. 4.3 şi. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficiență hepatică cărora li se administrează irinotecan

în asociere.

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost

efectuate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice specifice la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, la această

grupă de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a

funcţiilor biologice. Această grupă de pacienţi necesită supraveghere intensivă, mai atentă (vezi pct.

4.4).

Copii şi adolescenţi:

Siguranţa şi eficacitatea irinotecanului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite momentan. Nu există

date disponibile.

Mod de administrare:

Precauţii care trebuie luate înainte de a manipula sau administra medicamentul

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

 Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).

 Reacții de hipersensibilitate la substanţa(substanţele) activă(active) sau la oricare dintre

excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

 Alăptare (vezi pct. 4.6).

 Bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

 Insuficienţă severă a măduvei osoase.

 Status de performanţă OMS > 2.

 Utilizare concomitentă a sunătorii (vezi pct. 4.5)

 Vaccinuri vii atenuate (vezi pct. 4.5).

Pentru contraindicaţii suplimentare ale cetuximabului, bevacizumabului sau ale capecitabinei, luaţi în

considerare informaţiile despre produs ale acestor medicamente.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Utilizarea irinotecanului trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în administrarea

medicamentelor citotoxice, iar administrarea trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic

calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dată fiind natura şi incidenţa reacţiilor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri, numai

după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:

 la pacienţi prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.

 în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările

privind abordarea terapeutică a reacţiilor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat

şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru

astfel de pacienţi, se recomandă supraveghere strictă în spital.

Atunci când irinotecanul este utilizat în monoterapie, se recomandă de obicei schema de administrare

la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei

care prezintă risc crescut de neutropenie severă poate fi luată în considerare schema terapeutică cu

administrare săptămânală (vezi pct. 5).

Diareea tardivă

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la

administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În

cazul monoterapiei, timpul median de apariţie a primului scaun lichid a fost în ziua a 5-a de la

administrarea perfuziei cu irinotecan. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid medicul despre apariţia

diareei şi trebuie să înceapă imediat tratamentul corespunzător.

Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie

abdominală/pelvină, cei cu hiperleucocitoză la momentul iniţial, cei cu status de performanţă ≥ 2 şi

femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă

pacientul este în acelaşi timp neutropenic.

Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care

conţin electroliţi, iar tratamentul antidiareic trebuie iniţiat imediat. Acest tratament antidiareic va fi

prescris de către secţia în care a fost administrat irinotecan trihidrat. După externarea din spital,

pacienţii trebuie să-şi procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat

ce apare. În plus, pacienţii trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat

irinotecanul când şi dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială

de 4 mg, ulterior câte 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de

la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai

mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze

cel puţin 12 ore.

În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr

de neutrofile < 500 celule/mm3) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.

În plus faţă de tratamentul antibiotic, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei,

în următoarele cazuri:

• Diaree asociată cu febră,
• Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă),
• Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea tratamentului cu doze mari de

loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardivă

în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.

La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile

terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

Hematologie

În studiile clinice, frecvenţa neutropeniei de Grad 3 sau 4 pe scara NCI CTC, a fost semnificativ mai

crescută la pacienţii care au efectuat anterior iradiere abdominală/pelvină, comparativ cu cei care nu au

efectuat astfel de iradiere. Pacienţii cu valori de referinţă ale concentraţiei bilirubinei totale serice de

1,0 mg/dl sau mai mare au avut, de asemenea, un risc semnificativ mai mare de a prezenta neutropenie

de Gradul 3 sau 4, în cursul primului ciclu de administrare, comparativ cu cei care au avut concentraţie

a bilirubinei mai mică de 1,0 mg/dl.

În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a

hemoleucogramei. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei.

Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile  1000 celule/mm3) trebuie tratată de

urgenţă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.

La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei

pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu diaree severă, există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La

pacienţii cu diaree severă, trebuie efectuată hemoleucograma.

Insuficienţă hepatică

Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu

terapeutic.

Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale

bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului

irinotecanului (vezi pct. 5.2) şi astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această grupă de

pacienţi. Irinotecan nu trebuie administrat la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai

mari decât LSVN (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1

Pacienții metabolizatori lenți pentru UGT1A1, cum ar fi pacienți cu sindrom Gilbert (de exemplu,

homozigoți pentru variantele UGT1A1*28 sau UGT1A1*6) prezintă un risc crescut de neutropenie

severă și diaree în urma tratamentului cu irinotecan. Riscul crește cu nivelul dozelor de irinotecan.

Cu toate că nu a fost stabilită o reducere precisă a dozei inițiale, o reducere a dozei inițiale de

irinotecan trebuie luată în considerare pentru pacienții metabolizatori lenți pentru UGT1A1, mai ales

pentru pacienții cărora le este administrată o doză >180 mg/m2 sau pacienților slăbiți. Pentru dozele

recomandate acestei grupe de pacienți trebuie luate în considerare protocoalele clinice aplicabile.

Dozele ulterioare pot fi crescute în funcție de tolerabilitatea individuală la tratament a pacientului.

Genotiparea UGT1A1 poate fi folosită pentru a identifica pacieții cu risc crescut de neutropenie severă

și diaree, cu toate acestea utilitatea clinică a genotipării înainte de tratament este incertă deoarece

polimorfismul UGT1A1 nu este atribuit tuturor toxicităților observate în timpul tratamentul cu

irinotecan (vezi pct. 5.2).

Greaţă şi vărsături

Înaintea fiecărei administrări de irinotecan, este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice.

Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă

trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut

Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce şi diferite semne şi simptome, cum

sunt transpiraţie, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină

(0,25 mg subcutanat), cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi

pct. 4.8).

Aceste simptome pot fi observate în timpul administrării perfuziei cu irinotecan sau la scurt timp după

încheierea acesteia, sunt considerate a fi legate de activitatea anticolinesterazică a compusului de bază

irinotecan şi este de aşteptat să apară mai frecvent la doze mai mari de irinotecan.

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care prezintă

sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la

administrarea dozelor ulterioare de irinotecan.

Tulburări respiratorii

Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin

frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială poate fi letală. Factorii

de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor

pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori

de risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii înainte de şi în timpul

tratamentului cu irinotecan.

Extravazare

Cu toate că irinotecanul nu este un vezicant cunoscut, se impune atenție pentru evitarea extravazării,

iar locul perfuzării trebuie monitorizat în vederea apariției semnelor de inflamație. În cazul în care

apare extravazare, se recomandă spălarea locului respectiv și aplicarea de gheață.

Vârstnici

Având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate la pacienţii vârstnici, în special a

funcţiei hepatice, alegerea dozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie, la această grupă de

pacienţi (vezi pct. 4.2).

Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală

Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan până când nu dispare obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).

Funcţia renală

Au fost observate creşteri ale creatininei serice sau ale ureei sanguine. Au existat cazuri de insuficienţă

renală acută. Aceste evenimente au fost atribuite, în general, complicaţiilor determinate de infecţie sau

deshidratării asociate cu greaţă, vărsături sau diaree. Au fost raportate, de asemenea, cazuri rare de

insuficienţă renală determinată de sindromul de liză tumorală.

Terapie de iradiere

Pacienţii care au efectuat anterior iradiere pelvină/abdominală, prezintă un risc crescut de

mielosupresie după administrarea de irinotecan. Medicii trebuie să fie precauţi atunci când

administrează tratament pacienţilor care au efectuat în prealabil iradiere extensivă (de exemplu,

iradiere a >25% din măduva osoasă şi în decurs de 6 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu

irinotecan). La acest grup de pacienţi se poate ajusta doza (vezi pct. 4.2).

Tulburări cardiace

În urma administrării tratamentului cu irinotecan s-au observat reacții ischemice miocardice, în special

la pacienții cu afecțiune cardiacă subiacentă, cu alți factori de risc cunoscuți pentru cardiopatii, sau la

cei cărora li s-a administrat anterior chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie monitorizați strict și trebuie întreprinse

măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu,

fumatul, hipertensiunea arterială și hiperlipidemia).

Tulburări vasculare

Irinotecan a fost asociat rareori cu evenimente tromboembolice (embolie pulmonară, tromboză

venoasă şi tromboembolie arterială) la pacienţii care se prezintă cu multipli factori de risc, în plus faţă

de neoplasmul de bază.

Altele

Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă circulatorie

la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.

Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul

tratamentului şi până la o luna, respectiv 3 luni, după încheierea tratamentului.

Administrarea irinotecan concomitent cu un inhibitor puternic (de exemplu, ketoconazol) sau cu un

inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, apalutamidă) ai izoenzimei

CYP3A4 poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține 45 mg sorbitol per fiecare ml de concentrat. Pacienţii cu intoleranţă

ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament, decât dacă este imperios necesar. O

anamneză detaliată privind simptomele de intoleranţă ereditară la fructoză trebuie efectuată fiecărui

pacient înainte de administrarea acestui medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3)

Sunătoarea: scăderea concentrației plasmatice a metabolitului activ al irinotecanului, SN-38. Într-un

studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia irinotecan, în doză de 350 mg/m2, a fost

administrat concomitent cu sunătoarea (Hypericum perforatum), în doză de 900 mg, o scădere cu 42%

a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al irinotecanului, SN-38, a fost observată. Prin

urmare, sunătoarea nu trebuie administrată în acelaşi timp cu irinotecanul.

Vaccinuri vii atenuate (de exemplu, vaccinul împotriva febrei galbene): risc de reacţie

generalizată la vaccinuri, posibil letală. Utilizarea concomitentă este contraindicată în timpul

tratamentului cu irinotecan şi timp de 6 luni după oprirea chimioterapiei. Vaccinuri cu organisme

moarte sau inactivate pot fi administrate; cu toate acestea, răspunsul la asemenea vaccinuri poate fi

diminuat.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4)

Administrarea concomitentă a irinotecanului cu inhibitori sau inductori puternici ai citocromului P450

3A4 (CYP3A4) poate altera metabolismul irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct.4.4).

Medicamente cu efect puternic inductor al CYP3A4 şi/sau UGT1A1 (de exemplu, rifampicină,

carbamazepină, fenobarbital, fenitoină sau apalutamidă): risc de expunere redusă la irinotecan, SN-38

şi glucuronida metabolitului SN-38 şi de efecte farmacodinamice reduse. Mai multe studii au

demonstrat că administrarea concomitentă de medicamente anticonvulsive inductoare de CYP3A4

duce la o expunere redusă la irinotecan, SN-38 şi glucuronida metabolitului SN-38 şi la efecte

farmacodinamice reduse. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsive au fost reflectate de o

scădere a ASC a SN-38 şi SN-38G de 50% sau mai mult. În plus faţă de efectul inductor al enzimelor

CYP3A4, creşterea glucuronoconjugării şi a excreţiei biliare contribuie la reducerea expunerii la

irinotecan şi la metaboliţii săi. În plus, împreună cu administrarea de fenitoină: risc de exacerbare a

convulsiilor ce rezultă din reducerea absorbţiei digestive a fenitoinei provocată de medicamente

citotoxice.

Inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,

inhibitori de protează, claritromicină, eritromicină, telitromicină): un studiu a demonstrat că

administrarea concomitentă a ketoconazolului a determinat o scădere cu 87% a ASC a APC şi o

creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie.

Inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir, ketoconazol, regorafenib): risc de creştere a expunerii

sistemice la SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Medicii trebuie să ia acest lucru în considerare

dacă această combinaţie nu poate fi evitată.

Alţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu, crizotinib, idelalisib): risc de creștere a toxicităţii

irinotecanului, cauzat de o scădere a metabolizării irinotecanului de către crizotinib sau idelalisib.

Precauții la utilizare

Antagonişti ai vitaminei K: risc crescut de hemoragii şi evenimente trombotice în boli tumorale.

Dacă antagoniştii de vitamin K sunt indicaţi, o creştere a frecvenţei de monitorizare a INR-ului

(raportul internaţional normalizat) este necesară.

Administrări concomitente care trebuie avute în vedere

Agenți imunodepresivi (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus): imunosupresie excesivă cu risc de

limfoproliferare.

Medicamentele blocante neuromusculare: interacțiunea dintre irinotecan și medicamentele blocante

neuromusculare nu poate fi exclusă. Deoarece irinotecan are acţiune anticolinesterazică,

medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare neuromusculară al

suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele

nedepolarizante.

Alte combinații

5-flourouracil/acid folinic: administrarea concomitentă cu 5-fluorouracil/acid folinic în cadrul

schemelor de tratament asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.

Bevacizumab: rezultatele obținute în cadrul unui studiu de interacțiune medicamentoasă au

demonstrat că nu există un efect semnificativ al bevacizumab asupra farmacocineticii irinotecanului și

a metabolitului său activ, SN-38. Totuși, nu este exclusă o creștere a toxicității din cauza proprietăților

lor farmacologice.

Cetuximab: nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau

invers.

Agenți antineoplazici (inclusiv flucitozina ca pro-medicament pentru 5-fluorouracil).

Reacțiile adverse la irinotecan, precum mielosupresia, pot fi exacerbate de către alți agenți

antineoplazici care au un profil similar de reacții adverse.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul

tratamentului şi pe o perioadă de până la 1 lună, respectiv 3 luni, după oprirea tratamentului.

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea irinotecanului la femeile gravide. Irinotecanul a avut efecte

embriotoxice şi teratogene la animale. Prin urmare, pe baza rezultatelor studiilor efectuate la animale

și pe baza mecanismului de acțiune a irinotecanului, acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât

dacă este strict necesar.

Alăptarea

La femelele de șobolan care alăptau, irinotecanul marcat cu 14C a fost detectat în lapte. Nu se cunoaşte

dacă irinotecanul este eliminat în laptele matern, la om. În consecință, din cauza potenţialelor reacţii

adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu există date la om cu privire la efectul irinotecanului asupra fertilităţii. La animale au fost

documentate reacţii adverse ale irinotecanului asupra fertilităţii la pui (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Irinotecan are efecte moderate asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienţii

trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii şi a tulburărilor de vedere, care pot să apară în

primele 24 de ore de la administrarea irinotecanului; aceştia trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau

să folosească utilaje, dacă apar aceste simptome.

4.8 Reacţii adverse

STUDII CLINICE

Datele privind reacţiile adverse au fost colectate extensiv din studii clinice pentru neoplasm colorectal

metastatic; frecvenţele sunt prezentate mai jos. Este de aşteptat ca reacţiile adverse pentru alte indicaţii

să fie similare cu cele pentru neoplasm colorectal.

Cele mai frecvente (≥1/10) reacţii adverse ale irinotecanului care limitează doza sunt diareea tardivă

(care apare la mai mult de 24 de ore după administrare) şi tulburări sanguine, inclusiv neutropenie,

anemie şi trombocitopenie.

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza. Neutropenia a fost reversibilă şi nu a fost

cumulativă; valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei minime a fost 8 zile,

indiferent de utilizarea în monoterapie sau terapie combinată.

Foarte frecvent a fost observat sindrom colinergic acut tranzitoriu sever.

Simptomele principale au fost definite ca diaree precoce şi diverse alte simptome precum durere

abdominală, transpiraţii, mioză şi hipersalivaţie, care apar în timpul administrării perfuziei cu

irinotecan sau în decursul primelor 24 de ore după încheierea acesteia. Aceste simptome dispar după

administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).

MONOTERAPIE

Următoarele reacţii adverse, considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea

irinotecanului, au fost raportate la 765 de pacienţi, la doza recomandată de 350 mg/m2, administrată în

monoterapie. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea

descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi

< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare

(< 1/10000).

Reacţii adverse raportate la administrarea irinotecanului în monoterapie (schemă de

administrare 350 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni)

Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi Categoria de Reacția adversă

organe frecvență

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Neutropenie

Foarte frecvente Anemie

Frecvente Trombocitopenie

Frecvente Neutropenie febrilă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Scădere a apetitului

alimentar

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Sindrom colinergic

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree

Foarte frecvente Vărsături

Foarte frecvente Greaţă

Foarte frecvente Durere abdominală

Frecvente Constipaţie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Alopecie (reversibilă)

Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente Inflamaţie la nivelul

administrare mucoaselor

Foarte frecvente Pirexie

Foarte frecvente Astenie

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a creatininemiei

Frecvente Creştere a concentraţiilor

transaminazelor (ALT și

AST)

Frecvente Creştere a concentraţiei

plasmatice a bilirubinei

Frecvente Creştere a concentraţiei

sanguine a fosfatazei

alcaline

Descrierea reacţiilor adverse selectate (monoterapie)

Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care respectă recomandările privind

gestionarea diareei. Din ciclurile care au putut fi evaluate, 14% au prezentat diaree severă. Timpul

median până la apariţia primului scaun lichid a fost în ziua 5 după administrarea perfuziei cu

irinotecan.

Greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu antiemetice.

Constipaţia a fost observată la mai puţin de 10% dintre pacienţi.

Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500

celule/mm3) la 22,6% dintre pacienți. Dintre ciclurile care au putut fi evaluate, 18% au avut un număr

de neutrofile sub 1000 celule/mm3, inclusiv 7,6%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3.

Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei până în ziua 22.

Neutropenia febrilă a fost raportată la 6,2% dintre pacienți și la 1,7% din cicluri.

Infecțiile au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienți (2,5% din cicluri) e și au fost asociate cu

neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienți (1,1% din cicluri), iar în 2 cazuri au dus la

deces.

Anemia a fost raportată la aproximativ 58,7% dintre pacienți (8% cu hemoglobină <8 g/dl și 0,9% cu

hemoglobină <6,5 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 7,4% dintre pacienți și 1,8% din cicluri,

cu 0,9% cu număr de trombocite ≤ 50000 celule/mm3 și 0,2% din cicluri.

Aproape toți pacienții s-au recuperat până în ziua 22.

Sindrom colinergic acut

Sindromul colinergic acut tranzitoriu sever a fost observat la 9% dintre pacienții tratați cu

monoterapie.

Astenia a fost severă la mai puțin de 10% dintre pacienții tratați cu monoterapie. Relația de cauzalitate

cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Pirexia în absența infecției a apărut la 12% dintre pacienții tratați cu monoterapie, fără neutropenie

severă concomitentă.

Teste de laborator

Au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale concentraţiilor plasmatice ale

transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% şi, respectiv, 1,8% dintre pacienţi, în

absenţa metastazelor hepatice progresive.

La 7,3% dintre pacienţi au fost observate creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale

creatininemiei.

TRATAMENT ASOCIAT

Reacţiile adverse detaliate la acest punct se referă la irinotecan.

Nu există dovezi care să indice influenţarea profilului de siguranţă al irinotecanului de către cetuximab

sau invers. În cazul asocierii cu cetuximab, reacţiile adverse raportate suplimentar au fost cele

anticipate pentru cetuximab (cum este dermatita acneiformă 88%). Pentru informaţii privind reacţiile

adverse ale irinotecanului în asociere cu cetuximab, consultaţi şi rezumatul caracteristicilor produsului

pentru acest medicament.

Reacţii adverse la medicament observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan,

suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în

cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii adverse foarte frecvente, de toate gradele:

tromboză/embolism; Reacţii adverse frecvente, de toate gradele:hipersensibilitate, ischemie/infarct

miocardic; Reacţii adverse frecvente, de Grad 3 şi Grad 4: neutropenie febrilă. Pentru informaţii

complete cu privire la reacţiile adverse ale capecitabinei, consultaţi rezumatul caracteristicilor

produsului pentru capecitabină.

Reacţii adverse la medicament de Grad 3 sau Grad 4 observate la pacienţi trataţi cu capecitabină în

asociere cu irinotecan şi bevacizumab, suplimentar celor observate în cazul capecitabinei în

monoterapie sau cu o frecvenţa mai mare decât în cazul capecitabinei în monoterapie includ: Reacţii

adverse frecvente, de Grad 3 şi Grad 4: neutropenie, tromboză/embolism, hipertensiune arterială şi

ischemie/infarct miocardic. Pentru informaţii complete cu privire la reacţiile adverse ale capecitabinei

şi ale bevacizumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi, respectiv,

bevacizumab.

Hipertensiunea arterială de Grad 3 a fost principalul risc semnificativ asociat cu adăugarea

bevacizumab la administrarea în bolus a irinotecan/5-FU/AF. În plus, în această schemă de

administrare a existat o creştere uşoară a reacţiilor adverse la chimioterapie de Grad 3/4, şi anume

diaree şi leucopenie, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează exclusiv irinotecan/5-FU/AF în

bolus. Pentru informaţii suplimentare referitoare la reacţiile adverse determinate de asocierea cu

bevacizumab, consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab.

Administrarea irinotecan a fost studiată în asociere cu 5-FU şi AF pentru neoplasmul colorectal

metastatic.

Datele privind siguranţa pentru reacţiile adverse din studiile clinice demonstrează reacţiile adverse de

grad 3 sau 4 NCI, posibil sau probabil asociate, observate foarte frecvent, încadrate conform

clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe ca tulburări hematologice şi limfatice, tulburări

gastrointestinale şi afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat.

Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea irinotecanului,

au fost raportate la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m² în asociere

cu 5FU/AF, la intervale de 2 săptămâni.

Reacţii adverse raportate la administrarea irinotecan în tratament asociat (schemă de

administrare 180 mg/m2 la fiecare 2 săptămâni)

Clasificarea MedDRA pe C ategoria de frecvență Reacția adversă

aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Trombocitopenie

limfatice

Foarte frecvente Neutropenie

Foarte frecvente Anemie

Frecvente Neutropenie febrilă

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Scădere a apetitului alimentar

nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Sindrom colinergic

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree

Foarte frecvente Vărsături

Foarte frecvente Greaţă

Frecvente Durere abdominală

Frecvente Constipaţie

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Alopecie (reversibilă)

ţesutului subcutanat

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Inflamaţie la nivelul

locului de administrare mucoaselor

Foarte frecvente Astenie

Frecvente Pirexie

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Creştere a concentraţiilor

transaminazelor (ALT şi

AST)

Foarte frecvente Creştere a concentraţiei

plasmatice a bilirubinei

Foarte frecvente Creştere a concentraţiei

sanguine a fosfatazei alcaline

Descrierea reacţiilor adverse selectate (tratament asociat)

Diareea severă a fost observată la 13,1% dintre pacienţii care respectă recomandările privind

gestionarea diareei. Din ciclurile care au putut fi evaluate, 3,9% au prezentat diaree severă.

A fost observată o incidenţă mai mică a cazurilor severe de greaţă şi vărsături (2,1%, respectiv 2,8%

dintre pacienţi).

Constipaţia în raport cu irinotecan şi/sau loperamidă a fost observată la 3,4% dintre pacienţi.

Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500

celule/mm3) la 9,8% dintre pacienți. Dintre ciclurile care au putut fi evaluate, 67,3% au avut un număr

de neutrofile sub 1000 celule/mm3, inclusiv 2,7%, cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3.

Recuperarea totală a fost atinsă, de obicei în 7-8 zile.

Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,4% dintre pacienți și la 0,9% din cicluri.

Infecțiile au apărut la aproximativ 2% dintre pacienți (0,5% din cicluri) au apărut episoade infecțioase

și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienți (0,5% din cicluri), iar în 1

caz au dus la deces.

Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienți (2,1% cu hemoglobină <8 g/dl).

Trombocitopenia (<100000 celule/mm3) a fost observată la 32,6% dintre pacienți și 21,8% din

cicluri. Nu a fost observată trombocitopenie severă (<50000 celule/mm3).

Sindrom colinergic acut

Sindromul colinergic acut tranzitoriu sever a fost observat la 1,4% dintre pacienții care au primit

tratament asociat.

Astenia a fost severă la 6,2% dintre pacienții care au primit tratament asociat. Relația de cauzalitate cu

irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Pirexia în absența infecției a apărut la 6,2% dintre pacienții care au primit tratament asociat, fără

neutropenie severă concomitentă.

Teste de laborator

Au fost observate creşteri tranzitorii (Gradul 1 şi 2) ale valorilor plasmatice ale SGPT (ALT), SGOT

(AST), fosfatazei alcaline sau bilirubinei, la 15%, 11%, 11% şi, respectiv, 10% dintre pacienţi, în

absenţa metastazelor hepatice progresive. Creşteri de Gradul 3 au fost observate tranzitoriu la 0%, 0%,

0% şi, respectiv, 1% dintre pacienţi. Nu au fost observate creşteri de Gradul 4.

Foarte rar, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.

Au fost raportate cazuri rare de hipopotasemie şi hiponatremie, cel mai adesea determinate de diaree şi

vărsături.

ALTE REACŢII ADVERSE RAPORTATE ÎN STUDIILE CLINICE EFECTUATE CU

IRINOTECAN ADMINISTRAT SĂPTĂMÂNAL

În studiile clinice cu irinotecan au fost raportate următoarele evenimente suplimentare, legate de

administrarea medicamentului: durere, septicemie, tulburări la nivel ano-rectal, infecţie

gastrointestinală cu Candida, hipomagneziemie, erupție cutanată tranzitorie, semne cutanate, tulburări

de mers, confuzie, cefalee, sincopă, înroșire a feței, bradicardie, infecție a tractului urinar, durere la

nivelul sânilor, creştere a concentraţiei gama-glutamil transferazei, extravazare şi sindromul de liză

tumorală, tulburări cardiovasculare (angină pectorală, stop cardiac, infarct miocardic, ischemie

miocardică, tulburări vasculare periferice, tulburări vasculare) și evenimente tromboembolice

(tromboză arterială, infarct cerebral, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie

periferică, embolism pulmonar, tromboflebită, tromboză și moarte subită). (Vezi pct. 4.4).

SUPRAVEGHERE DUPĂ PUNEREA PE PIAŢĂ

Frecvenţele reacţiilor adverse din supravegherea după punerea pe piaţă sunt necunoscute (nu pot fi

estimate din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA pe Reacția adversă

aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări • Colită pseudmenbranoasă, unul dintre cazuri fiind documentat din

punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).

• Septicemie

• Infecții fungice*

• Infecții virale†

Tulburări hematologice şi • Trombocitopenie cu anticorpi antiplachetari

limfatice

Tulburări ale sistemului • Reacţie de hipersensibilitate

imunitar • Reacţie anafilactică

Tulburări metabolice şi de • Deshidratare (din cauza diareei şi vărsăturilor)

nutriţie • Hipovolemie

Tulburări ale sistemului • Tulburări de vorbire, în general tranzitorii, în unele cazuri

nervos evenimentul fiind asociat sindromului colinergic observat în timpul

administrării perfuziei cu irinotecan sau la scurt timp după

încheierea acesteia

• Parestezie

• Contracții musculare involuntare

Tulburări cardiace • Hipertensiune arterială (în timpul administrării perfuziei sau după

încheierea acesteia)

• Insuficienţă cardio-circulatorie†

Tulburări vasculare • Hipotensiunearterială

Tulburări respiratorii, • Boala pulmonară interstiţială, manifestată sub formă de infiltrare

toracice şi mediastinale pulmonară apare mai puţin frecvent în timpul tratamentului cu

irinotecan. Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi

pct. 4.4).

• Dispnee (vezi pct. 4.4)

• Sughiţ

Tulburări gastrointestinale • Obstrucţie intestinală

• Ileus: au fost raportate cazuri de ileus fără colită anterioară

• Megacolon

• Hemoragie gastrointestinală

• Colită; În unele cazuri, colita a fost complicată de ulceraţii,

hemoragii, ileus sau infecţie.

• Tiflită

• Colită ischemică

• Colită ulcerativă

• Creştere simptomatică sau asimptomatică a enzimelor pancreatice

• Perforaţie intestinală

Tulburări hepatobiliare • Steatohepatită

• Steatoză hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale • Reacţii cutanate

ţesutului subcutanat

Tulburări musculo- • Crampe

scheletice și ale țesutului

conjuctiv

Tulburări renale și ale căilor • Disfuncție renală și insuficiență renală acută care apar în general

urinare la pacienții care sunt infectați și/sau au un volum redus provocat de

toxicități gastrointestinale grave‡

• Insuficiență renală‡

Tulburări generale şi la • Reacţie la locul de perfuzare

nivelul locului de

administrare

Investigaţii diagnostice • Creştere a amilazemiei

• Creştere a concentraţiei lipazei

• Hipokaliemie

• Hiponatremie, cel mai adesea legată de diaree şi vărsături

• Au fost raportate foarte rar creşteri ale transaminazelor (adică,

AST şi ALT) în absenţa metastazelor hepatice progresive

*de exemplu, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, aspergiloză bronhopulmonară, candidoză

sistemică

†de exemplu, herpes zoster, gripă, reactivarea hepatitei B, colită cu citomegalovirus

*Cazuri rare de insuficiență renală, hipotensiune sau insuficiență cardio-circulatorie au fost

observate la pacienți care au experimentat episoade de deshidratare asociate cu diaree și/sau

vărsături, sau septicemie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza

terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai importante reacţii adverse raportate au fost

neutropenia severă şi diareea severă.

Gestionare

Nu se cunoaşte un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea deshidratării determinată de diaree şi

pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un tratament de susţinere a funcţiilor

vitale foarte eficace.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori citostatici ai topoizomerazei I, cod ATC: L01CE02.

Mecanism de acțiune

Date experimentale:

Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic care

acţionează ca un inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. Acesta este metabolizat, în majoritatea

ţesuturilor, prin intermediul carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mai activ decât

irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate şi mai citotoxic decât irinotecanul asupra mai multor

tipuri de linii celulare tumorale de rozătoare şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către

irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului şi

este responsabilă pentru citotoxicitate. S-a demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de

timp şi este specifică fazei S.

In vitro, s-a constatat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuţi de

glicoproteina P MDR şi prezintă acţiune citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi

vinblastină.

În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale

murine (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de

colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom

mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra

tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).

În afara acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea

acetilcolinesterazei.

Date clinice:

În tratamentul asociat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului colorectal metastazat

În tratamentul asociat cu acid folinic şi 5-fluorouracil

A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat netrataţi

anterior, folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de

administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1,

administrarea clorhidratului de irinotecan trihidrat în doză de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni

este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu

durata de 2 ore) şi 5-fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m²

administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi

5-fluorouracilul sunt administrate conform aceleiaşi scheme de administrare. În cadrul schemei de

administrare săptămânală, administrarea clorhidratului de irinotecan trihidrat în doză de 80 mg/m² este

urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de

2 ore) şi, apoi, de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de

24 de ore), timp de 6 săptămâni.

În cadrul studiului privind tratamentul asociat, folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai

sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi:

Tratament în asociere Schema terapeutică cu Schema terapeutică cu

(ambele regimuri administrare administrare la intervale

terapeutice) săptămânală de 2 săptămâni

(n=198) (n=50) (n=148)

Irinotecan 5FU/AF Irinotecan 5FU/AF Irinotecan 5FU/AF

+ + +

5FU/AF 5FU/AF 5FU/AF

Frecvenţa de răspuns

40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*

(%)

Valoarea p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005

Valoarea mediană a

timpulului până la 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7

progresia bolii (luni)

Valoarea p p < 0,001 NS p = 0,001

Valoarea mediană a

duratei răspunsului 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5

(luni)

Valoarea p NS p = 0,043 NS

Valoarea mediană a

duratei răspunsului şi 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6

stabilizării (luni)

Valoarea p p < 0,001 NS p = 0,003

Valoarea mediană a

timpului până la eşecul 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0

tratamentului (luni)

Valoarea p p = 0,0014 NS p < 0,001

Valoarea mediană a

timpului de 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0

supravieţuire (luni)

Valoarea p p = 0,028 NS p = 0,041

5FU: 5-fluorouracil

AF: acid folinic

NS: nesemnificativ

* din analiza populaţiei conform protocolului de studiu

În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4 % la pacienţii

trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5FU/AF.

Incidenţa neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii

trataţi cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5FU/AF.

În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă a fost

semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere, comparativ cu grupul tratat numai cu

5FU/AF (p = 0,046).

Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC.

Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan.

Evoluţia stării de sănătate globală/calităţii vieţii a fost puţin mai bună în grupul tratat cu irinotecan în

tratament asociat. Deşi această diferenţă nu este semnificativă, aceasta indică faptul că eficacitatea

irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.

În tratament asociat cu bevacizumab

Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în

asociere cu irinotecan/5FU/AF, ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect

metastazat (studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5FU/AF a dus la

o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat

prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le

pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr

de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi rezumatul

caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul

AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos.

AVF2107g

Braţul 1 Braţul 2

irinotecan/5FU/AF irinotecan/5FU/AF

+ Placebo + Avastina

Număr de pacienţi 411 402

Supravieţuire globală

Valoarea mediană a 15,6 20,3

timpului (luni)

Interval de încredere 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18

95%

Risc relativb 0,660

Valoare p 0,00004

Supravieţuire fără progresia

bolii

Valoarea mediană a 6,2 10,6

timpului (luni)

Risc relativ 0,54

Valoare p <0,0001

Rata globală de răspuns

Rata (%) 34,8 44,8

Interval de încredere 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8

95%

Valoare p 0,0036

Durata răspunsului

Valoarea mediană a 7,1 10,4

timpului (luni)

Procent 25-75 (luni) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

a5 mg/kg, la intervale de 2 săptămâni

bRelativ la braţul de control

În tratament asociat cu cetuximab

EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat efectuat la pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat

cărora nu li s-a administrat tratament anterior pentru boala metastazată a comparat asocierea

cetuximab şi irinotecan plus 5-fluorouracil/acid folinic (5FU/AF) perfuzabil (599 pacienţi) cu acelaşi

tip de chimioterapie, administrat fără asociere (599 pacienţi). Procentul de pacienţi cu tumori KRAS

de tip sălbatic din totalul de pacienţi supuşi evaluării pentru status KRAS a fost de 64%.

Datele privind eficacitatea generate în cadrul acestui studiu sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Total pacienţi Pacienţi KRAS tip sălbatic

Variabilă/statistic Cetuximab plus FOLFIRI Cetuximab plus FOLFIRI

FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=176)

(N=599) (N=172)

RRO

%( IÎ 95%) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)

Valoare p 0,0038 0,0025

SFP

Risc relativ (IÎ 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)

95%)

Valoarea p 0,0479 0,0167

IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5FU/AF perfuzabil, RRO = rata răspunsului

obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau răspuns parţial), SFP = supravieţuirea fără progresia bolii.

În tratamentul asociat cu capecitabină

Datele obţinute în cadrul unui studiu de fază III randomizat şi controlat (CAIRO), susţin utilizarea

capecitabinei la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la fiecare 3 săptămâni în asociere

cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat. Au

fost randomizaţi opt sute douăzeci (820) de pacienţi pentru a li se administra fie tratamentul secvenţial

(n=410), fie tratamentul asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratamentul de primă linie

cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile), irinotecan în linia a doua (350 mg/m2

în ziua 1) şi în linia a treia asociere de capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) cu

oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat a constat în tratamentul de primă linie cu

capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua

1) (XELIRI) şi în linia a doua capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus

oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intevale de 3

săptămâni. În tratamentul de primă linie, timpul median de supravieţuire fără progresia bolii în cadrul

populaţiei cu intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95%, 5,1-6,2 luni) pentru capecitabină

administrată în monoterapie şi de 7,8 luni (IÎ 95%, 7,0-8,3 luni) pentru XELIRI (p=0,0002).

Datele obţinute dintr-o analiză interimară a unui studiu multicentru, randomizat, controlat, de fază II

(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei la o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni,

la fiecare 3 săptămâni în asociere cu irinotecan şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al

pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat. O sută cincisprezece (115) pacienţi au fost randomizaţi

la tratamentul cu capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: capecitabină (800

mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmat de o pauză de 7 zile), irinotecan (200 mg/m2 sub

formă de perfuzie cu durata de 30 de minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5

mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30-90 minute în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni); un număr

total de 118 pacienţi au fost randomizaţi la tratamentul cu capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus

bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de două săptămâni urmat de o pauză

de 7 zile), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1 la fiecare 3

săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30-90 de minute în ziua 1 la

fiecare 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni în cadrul populaţiei cu intenţie de

tratament a fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab) faţă de 74% (XELOX plus bevacizumab). Rata

globală de răspuns (răspunsul complet plus răspunsul parţial) a fost de 45% (XELOX plus

bevacizumab) faţă de 47% (XELIRI plus bevacizumab).

În monoterapie pentru a doua linie de tratament a carcinomului colorectal metastazat:

Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la

intervale de 3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, la care tratamentul

anterior cu 5FU a înregistrat eşec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de

pacienţi care au prezentat la intrarea în studiu progresie documentată a bolii în cursul tratamentului cu

5FU.

Fază III

Irinotecan comparativ cu tratamentul

Irinotecan comparativ cu 5FU

de susţinere a funcţiilor vitale

Irinotecan Tratament Valoare p Irinotecan 5FU Valoare p

de susţi-

nere a

funcţiilor

vitale

n = 183 n = 90 n = 127 n = 129

Supravieţuire fără

progresie a bolii la NA NA 33,5* 26,7 p=0,03

6 luni (%)

Supravieţuire

36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351

la 12 luni (%)

Valoarea mediană a

9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

supravieţuirii (luni)

NA = nu se aplică

* diferenţă semnificativă statistic

În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la

intervale de 3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea

mediană a timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia

bolii a fost de 18 săptămâni.

În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de

administrare săptămânală, la doza de 125 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90

de minute timp de 4 săptămâni consecutiv, urmate de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste

studii, valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană

de supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de

pacienţi, folosind doza iniţială de 125 mg/m², a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al

schemei de administrare la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia

primului scaun cu consistenţă lichidă a fost de 11 zile.

În asociere cu cetuximab după ce tratamentul citotoxic care a inclus irinotecan a demonstrat

eşec terapeutic

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. S-a administrat

tratament asociat la un număr total de 356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare

a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând

irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60, dar

majoritatea aveau însă un status de performanţă Karnofsky ≥80.

EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218

pacienţi) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).

IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul

asociat la 138 de pacienţi.

Datele referitoare la eficacitate sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Studiu N RRO RCB SFP (luni) SG (luni)

n (%) IÎ 95% n (%) IÎ 95% Valoarea IÎ 95% Valoarea IÎ

mediană mediană 95%

Cetuximab +irinotecan

EMR 62 218 50 17,5, 121 48,6, 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6

202-007 (22,9) 29,1 (55,5) 62,2

IMCL 138 21 9,7, 84 52,2, 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2,

CP02- (15,2) 22,3 (60,9) 69,1 10,3

Cetuximab

EMR 62 111 12 5,7, 36 23,9, 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1

202-007 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0

IÎ = interval de încredere; RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial

sau evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni); RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi

cu răspuns complet sau răspuns parţial); SG = supravieţuire globală; SFP = supravieţuire fără

progresia bolii

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost superioară administrării cetuximab în

monoterapie, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB)

şi supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat, nu au fost demonstrate

efecte asupra supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorție

La finalul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m2, valoarea medie a concentraţiilor plasmatice

maxime pentru irinotecan şi SN-38 a fost de 7,7 μg/ml, respectiv 56 ng/ml, iar valoarea medie a ariei

de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 34 μgꞏh/ml, respectiv de 451

ngꞏh/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate inter-individuală mai mare a parametrilor

farmacocinetici.

Distribuție

În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s-au administrat în perfuzie

intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m2 la intervale de trei săptămâni,

volumul de distribuţie la starea de echilibru (V ) a fost de 157 l/m².

ss

In vitro, legarea de proteinele plasmatice pentru irinotecan şi SN-38 a fost de aproximativ 65 % şi,

respectiv, 95 %.

Metabolizare

Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14C au arătat că mai mult

de 50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată ca medicament nemodificat, în

proporţie de 33 % prin materiile fecale, în special pe cale biliară şi 22 % în urină.

Două căi metabolice transformă cel puţin 12 % din doza administrată:

● hidroliza, mediată de carboxilesteraze, la metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în

principal prin glucuronoconjugare şi, ulterior, prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5%

din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat

ulterior la nivelul intestinului.

● oxidările dependente de inzoenzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului

piperidinic exterior, cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi NPC (derivat

aminic primar) (vezi pct. 4.5).

Irinotecanul sub formă nemodificată reprezintă componenta principală în plasmă, urmat de APC,

SN-38 glucuronoconjugat şi SN-38. Numai SN-38 are o acţiune citotoxică semnificativă.

Eliminare

În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s-au administrat în perfuzie

intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m2 la intervale de trei săptămâni,

irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului

plasmatic a fost de 15 l/h/m². Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului

trifazic a fost de 12 minute, pentru a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru

faza terminală a fost de 14,2 ore. SN-38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,8 ore

Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de

1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi, administrarea

unei doze de irinotecan de 200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu

cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m² la pacienţii cu neoplasm, cu valori normale

ale parametrilor funcţiei hepatice.

Liniaritate/non-linearitate

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populaţională privind irinotecanul la 148 de pacienţi cu

neoplasm colorectal metastazat, trataţi cu scheme de tratament diferite şi cu doze diferite, în cadrul

studiilor clinice de fază II. Parametrii farmacocinetici, estimaţi cu ajutorul unui model

tri-compartimental au fost similari cu cei observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că

expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38 creşte proporţional cu doza de CPT-11 administrată;

parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenţi de numărul de cicluri de tratament anterioare

şi de schema de administrare.

Relația farmacocinetică/farmacodinamică

Intensitatea principalelor efecte toxice ale irinotecanului (de exemplu, neutropenie şi diaree) depinde

de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat şi la metabolitul SN-38. Au fost stabilite corelaţii

semnificative între toxicitatea hematologică (scăderea numărului de leucocite şi neutrofile la doza cea

mai mică la care nu apar reacţii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte şi valorile ASC ale

irinotecanului şi ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă parte.

Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:

Uridin difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în inactivarea metabolică a

SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, la SN-38 glucuronid (SN-38G) inactiv. Gena UGT1A1 este

foarte polimorfă, determinând capacităţi metabolice variabile la persoane diferite. Cele mai bine

caracterizate variante genetice ale UGT1A1 sunt varianta UGT1A1*28 și varianta UGT1A1*6. Aceste

variante şi alte deficiențe congenitale în expresia UGT1A1 (cum sunt sindroamele Gilbert și Crigler-

Najjar) sunt asociate cu activitatea redusă a acestei enzime.

Pacienții metabolizatori lenți pentru UGT1A1 (de exemplu, homozigoți pentru variantele UGT1A1*28

sau UGT1A1*6) prezintă un risc crescut de reacții adverse grave cum ar fi neutropenie și diaree în

urma administrării de irinotecan, ca o consecință a acumulării de SN-38. Datele provenite din mai

multe meta-analize indică faptul că riscul este crescut pentru persoanele care primesc o doză de

irinotecan >180 mg/m² (vezi pct. 4.4).

Genotiparea UGT1A1 poate fi folosită pentru a identifica pacienții cu risc crescut de a dezvolta

neutropenie severă și diaree. Pacienții homozigoți pentru UGT1A1*28 apar cu o frecvență de 8-20%

în populațiile europene, africane, orientale și latine. Varianta *6 este aproape absentă în aceste

populații. În populațiile est-asiatice frecvența *28/*28 este de aproximativ 1-4%, pentru *6/*28 este de

3-8%, iar pentru *6/*6 este de 2-6%. În populațiile central- și sud-asiatice frecvența *28/*28 este de

aproximativ 17%, pentru *6/*28 este de 4%, iar pentru *6/*6 este de 0,2%.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Irinotecanul şi SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro, în testul aberaţiei cromozomiale pe celule

OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi in vivo, în testul micronucleilor, la şoarece.

Cu toate acestea, s-a demonstrat că sunt lipsiți de orice potențial mutagen în testul Ames.

La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal (care

reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de

tratament, la 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.

Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice şi repetate, la şoarece,

şobolan şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi

limfatic. La câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei

intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie.

Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.

Reproducere

Irinotecan a prezentat efecte teratogene la şobolan şi iepure la doze mai mici decât dozele terapeutice

la om. La şobolani, puii cu anomalii externe născuţi din animale tratate au prezentat o scădere a

fertilităţii. Acest efect nu a fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic La femelele de

şobolan gestante a fost observată o scădere a greutăţii placentei iar la pui o scădere a viabilităţii fetale

şi o creştere a anomaliilor de comportament.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sorbitol (E420)

Acid lactic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului până la 3,5)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu există cazuri cunoscute de incompatibilitate.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flaconul înainte de deschidere: 2 ani.

După diluare:

Stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperatura de 25°C

sau pentru 48 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8oC.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului,

devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la

temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii

aseptice controlate şi validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat

cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,

împreună cu un suport din plastic.

Irinotecan Kabi 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 6 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat

cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,

împreună cu un suport din plastic.

Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 20 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat

cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,

împreună cu un suport din plastic.

Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă brună tip I, cu capacitatea de 30 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic şi sigilat

cu capsă detaşabilă din aluminiu de 20 mm. Fiecare flacon poate fi ambalat într-o folie de protecţie,

împreună cu un suport din plastic.

Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în formele de

prezentare 40 mg/5 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml şi 500 mg/25 ml; fiecare ambalaj conţine câte un

singur flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Manipulare

Similar altor medicamente antineoplazice, irinotecan trebuie manipulat cu precauţie. Soluţiile diluate

trebuie preparate în condiţii de asepsie, de către personal instruit şi în spaţii special amenajate. Trebuie

luate măsuri pentru a evita contactul cu pielea şi cu mucoasele.

Instrucţiuni pentru diluare

Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat administrării în perfuzie

intravenoasă numai după diluarea anterior administrării în solvenţii recomandaţi, fie clorură de sodiu

0,9% soluţie perfuzabilă, fie glucoză 5% soluţie perfuzabilă. În condiţii de asepsie, se retrage volumul

necesar de Irinotecan Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon, cu ajutorul unei seringi

calibrate şi se injectează într-o pungă sau flacon pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml. Perfuzia

trebuie amestecată bine prin mişcări de rotaţie, efectuate manual.

Soluţia finală este limpede, incoloră până la galben deschis şi fără particule vizibile.

Dacă se observă orice fel de precipitat în flacoane sau după diluare, medicamentul trebuie eliminat în

conformitate cu procedurile standard pentru medicamente citotoxice.

Instrucţinui de protecţie pentru prepararea soluţiilor perfuzabile de irinotecan

1. Trebuie utilizată o încăpere cu protecţie şi trebuie purtate mănuşi şi echipament de protecţie.

Dacă nu este disponibilă o încăpere cu protecţie, trebuie utilizate mască şi ochelari.

2. Recipientele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă sau flacoanele cu soluţie

perfuzabilă şi canulele, seringile, cateterele, tuburile utilizate şi reziduurile de medicamente

citostatice trebuie considerate ca deşeuri periculoase şi trebuie eliminate în conformitate cu

ghidurile locale privind manipularea DEŞEURILOR PERICULOASE.

3. Se vor urma instrucţiunile de mai jos în cazul scurgerilor:

• trebuie purtat echipament de protecţie
• sticla spartă trebuie colectată şi depozitată în recipientul pentru DEŞEURI PERICULOASE
• suprafeţele contaminate trebuie spălate în mod corespunzător cu cantităţi mari de apă rece
• suprafeţele spălate trebuie ulterior şterse bine, iar materialele utilizate pentru ştergere trebuie

eliminate ca DEŞEURI PERICULOASE

4. Dacă irinotecan intră în contact cu tegumentul, zona trebuie clătită cu apă din abundenţă şi,

apoi, trebuie spălată cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, se spală bine zona

contaminată cu apă. Dacă prezentaţi disconfort, adresaţi-vă unui medic.

5. Dacă irinotecan intră în contact cu ochii, spălaţi bine cu apă din abundenţă. Adresați-vă imediat

unui oftalmolog.

Eliminare

Toate obiectele utilizate pentru diluare şi administrare sau care intră în contact cu irinotecan în orice

fel, trebuie eliminate în conformitate cu ghidurile locale aplicabile pentru manipularea medicamentelor

citotoxice.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraș Ghimbav, Județ Brașov,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8422/2015/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Noiembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2022