IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate

Prospect IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate

Producator: ZENTIVA, k.s.

Clasa ATC: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de antidiabetice

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14251/2022/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2

14252/2022/01-02-03-04-05-06-07-08

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate

IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptină 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent la

metformină 660 mg).

IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptină 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent la

metformină 780 mg).

Excipient cu efect cunoscut:

IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maltodextrină (glucoză) maxim 1,69 mg.

IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maltodextrină (glucoză) maxim 1,98 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval cu margini rotunjite, de culoare galbenă, gravat cu „50” pe una din feţe şi cu „850” pe

cealaltă faţă, cu dimensiuni: lungime 21,6±0,2 mm, lăţime 8,6±0,2 mm.

IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval cu margini rotunjite, de culoare galben închis, gravat cu „50” pe una din feţe şi cu

„1000” pe cealaltă faţă, cu dimensiuni: lungime 22,0±0,2 mm, lăţime 9,0±0,2 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

IPINZAN este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și la exercițiile fizice pentru a îmbunătăți

controlul glicemic la adulți cu diabet zaharat de tip 2:

• la pacienţii care nu pot obţine un control adecvat la administrarea de clohidrat de metformină în

monoterapie.

• la pacienţii care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptină şi clorhidrat de metformină sub

formă de comprimate separate.

• în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulină,

atunci când acestea nu oferă un control glicemic adecvat (a se vedea pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru

datele disponibile privind diferite asocieri).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Doza pentru tratamentul hiperglicemiei cu IPINZAN trebuie individualizată luând în considerare schema de

tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100

mg vildagliptină. Tratamentul cu IPINZAN poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50

mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de

metformină în monoterapie: Doza iniţială de IPINZAN trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de

două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptină şi metformină sub

formă de comprimate separate: administrarea IPINZAN trebuie iniţiată cu doza de vildagliptină

şi metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:

Dozele de IPINZAN trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza

zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când IPINZAN

se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de

sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă

tolerată de metformină:

Doza de IPINZAN trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică

totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în asociere

cu o tiazolidindionă.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală

diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează IPINZAN trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală

(vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin

anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici,

funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în

considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii

care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de vildagliptină/clorhidrat de metformină, în locul

combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

RFG mL/min Metformină Vildagliptină

60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 Fără ajustarea dozei.

mg. Poate fi avută în vedere reducerea

dozei în asociere cu diminuarea

funcției renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza zilnică maximă este de 50 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate

din doza maximă.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate

din doza maximă.

< 30 Metformina este contraindicată

Insuficienţă hepatică

IPINZAN nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament

ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii

normale (LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

IPINZAN nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea

IPINZAN la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Administrarea IPINZAN cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele gastro-

intestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
• Precomă diabetică
• Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4)
• Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:

• deshidratare

• infecţie severă

• şoc

• administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4)

• Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:

• insuficienţa cardiacă sau respiratorie

• infarctul miocardic recent

• şocul

• Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8)
• Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
• Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

IPINZAN nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii

cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare

acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la

deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele,

diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru

acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient

controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea

concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se

caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de

comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite

imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului

sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic

și a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de

contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea

metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie

reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi

constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5).

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Metformina

este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în

prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3).

Medicamentele administrate concomitent, care pot afecta funcția renală, pot duce la modificări

hemodinamice semnificative sau pot inhiba transportul renal și pot crește expunerea sistemică la metformină,

trebuie utilizate cu prudență (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN nu

trebuie trataţi cu IPINZAN (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptină. În aceste cazuri,

pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice (TFH) au

revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu

IPINZAN pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu IPINZAN funcţia

hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care

apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice

pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a

valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare,

se recomandă întreruperea tratamentului cu IPINZAN. Pacienţii la care apar icter sau alte semne sugestive de

disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea IPINZAN.

După renunţarea la tratamentul cu IPINZAN şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu IPINZAN nu

trebuie reiniţiat.

Boli cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptină s-a

raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o

incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu

complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia

leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se

recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptinei a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi

cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptină trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul

de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptină nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienţilor cu

antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează

vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi

avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală,

spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la

reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că

este stabilă.

Excipienţi cu efect cunoscut

Acest medicament conţine maltodextrină (o sursă de glucoză). Pacienţii cu malabsorbţie rară de glucoză-

galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii formale de interacţiune pentru vildagliptină/metformină. Următoarele informaţii

reflectă datele disponibile referitoare la substanţele active individuale.

Vildagliptină

Vildagliptina are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece

vildagliptina nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele

CYP450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau

inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în asociere

cu vildagliptină nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populaţia

ţintă.

Studiile de interacţiune medicament-medicament cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat

CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de

vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptină.

La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile medicament-medicament cu amlodipină,

ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante

din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptină. Oricum, acest lucru nu s-a

observat la populaţia ţintă.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai

ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vildagliptinei de reducere a glicemiei

poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi tiroidieni şi

simpatomimetice.

Metformină

Asocieri nerecomandate

Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus

alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și

nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată

și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Asocieri care necesită precauţii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză

lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA,

antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea

administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea

atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie

informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la începutul

tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de IPINZAN să trebuiască să fie modificată în timpul

tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine. Dacă

este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului cu celălalt

medicament şi la întreruperea acestuia.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor care interferă cu sistemele comune de transport tubular renal,

implicate în eliminarea renală a metforminei (de exemplu, transportorul cationic organic 2 [OCT2] /

inhibitori de extrudare multidrog și toxine [MATE], cum sunt ranolazina, vandetanib, dolutegravir și

cimetidina) ar putea crește expunerea sistemică la metformină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea vildagliptină/clorhidrat de metformină la femeile gravide. În cazul

vildagliptinei, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În

cazul metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Studiile

la animale efectuate cu vildagliptină şi metformină nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice

la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. IPINZAN nu trebuie

utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinei. Nu se cunoaşte

dacă vildagliptina se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la om în cantităţi

mici. Datorită atât potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat metforminei, cât şi lipsei datelor la

om referitoare la acţiunea vildagliptinei, IPINZAN nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru vildagliptină/clorhidrat de metformină privind efectul asupra fertilităţii la

om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea

utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele de siguranță au fost obținute de la un total de 6197 de pacienți expuși la vildagliptină/metformină în

studii randomizate controlate placebo. Dintre acești pacienți, la 3698 pacienți s-a administrat

vildagliptină/metformină și la 2499 pacienți s-a administrat placebo/metformină.

Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu vidagliptină/metformină. Cu toate acestea, a fost

demonstrată bioechivalenţa vidagliptină/metformină cu vildagliptină şi metformină administrate concomitent

(vezi pct. 5.2).

Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu s-a

constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică. Utilizarea

vildagliptinei este asociată cu riscul de apariție a pancreatitei. După utilizarea metforminei a fost raportată

acidoză lactică, în special la pacienții cu insuficiență renală existentă (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină în cadrul studiilor clinice dublu-

orb în monoterapie şi ca tratamente adăugate sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi

după frecvenţa absolută.Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi

<1>

frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,

reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină și

metformină (în monoterapie sau în combinație de doze fixe) sau în asociere cu alte

tratamente antidiabetice, în studii clinice și în experiența de după punerea pe piață

Aparate, organe și sisteme – reacție adversă Frecvență

Infecții și infestări

Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente

Rinofaringită Frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie Mai puţin frecvente

Pierdere a apetitului alimentar Mai puţin frecvente

Scădere a absorbției vitaminei B și acidoză lactică Foarte rare*

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeală Frecvente

Cefalee Frecvente

Tremor Frecvente

Gust metalic Mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Vărsături Frecvente

Diaree Frecvente

Greață Frecvente

Boală de reflux gastro-esofagian Frecvente

Flatulenţă Frecvente

Constipaţie Frecvente

Durere abdominală, inclusiv în partea superioară a Frecvente

abdomenului

Pancreatită Mai puţin frecvente

Tulburări hepatobiliare

Hepatită Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Hiperhidroză Frecvente

Prurit Frecvente

Erupții cutanate tranzitorii Frecvente

Dermatită Frecvente

Eritem Mai puţin frecvente

Urticarie Mai puţin frecvente

Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv Cu frecvenţă necunoscută†

pemfigoid bulos

Vasculită cutanată Cu frecvenţă necunoscută†

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie Frecvente

Mialgie Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie Frecvente

Fatigabilitate Mai puţin frecvente

Frisoane Mai puţin frecvente

Edem periferic Mai puţin frecvente

Investigații diagnostice

Valori anormale ale testelor funcției hepatice Mai puţin frecvente

* Reacțiile adverse raportate la pacienții care au utilizat metformină în monoterapie și care nu au

fost observate la pacienții care au utilizat combinația în doză fixă vildalgiptină+metformină.

Pentru informații suplimentare, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru

metformină.

† Pe baza experienței de după punerea pe piață.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Vildagliptină

Insuficiență hepatică

Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea de vildagliptină. În

aceste cazuri, pacienții au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice și funcția hepatică a revenit la

normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate privind administrarea în monoterapie

și în terapie adăugată, cu durata de până la 24 săptămâni, incidența valorilor serice crescute ale ALT sau

AST ≥ 3x LSN (clasificate ca prezente la cel puțin 2 măsurători consecutive de pe durata tratamentului sau la

vizita finală) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru vildagliptină 50 mg o dată pe zi, vildagliptină 50

mg de două ori pe zi, respectiv toți comparatorii. Aceste creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au

fost, în general, asimptomatice, nu au progresat și nu au fost asociate cu colestază sau icter.

Angioedem

Au fost raportate cazuri rare de angioedem în cazul utilizării de vildagliptină, cu o incidență similară celei

observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci când

vildagliptina a fost administrată concomitent cu un inhibitor ECA. Cele mai multe evenimente au fost de

severitate ușoară și s-au remis în cursul tratamentului cu vildagliptin.

Hipoglicemie

Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptina (0,4%) a fost utilizată ca monoterapie în studii

controlate comparative de monoterapie, efectuate cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost

raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Atunci când vildagliptina a fost utilizată ca terapie

adăugată, hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu metformină și la 0,4% dintre pacienții la care

se administra placebo. Atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, hipoglicemia a apărut la 0,6%

dintre pacienții tratați cu vildagliptină și la 1,9% dintre pacienții la care se administra placebo. Atunci când a

fost adăugată terapia cu sulfoniluree, hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptină și

la 0,6% dintre pacienții la care se administra placebo. Atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree și

metformină, hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptină și la 1,9% dintre pacienții

la care se administra placebo. La pacienţii care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa

hipoglicemiei a fost de 14% la grupul de tratament cu vildagliptină şi de 16% la grupul la care s-a

administrat placebo.

Metformină

Scăderea absorbției vitaminei B

Foarte rar, la pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp a fost observată o

scădere a absorbției vitaminei B , cu scăderea valorilor concentrațiilor plasmatice. Se recomandă să se aibă

în vedere o astfel de etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.

Funcția hepatică

Au fost raportate cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcției ficatului sau de hepatită, care s-au

remis la întreruperea administrării metforminei.

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se

remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în

timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea

gastro-intestinală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 – RO

e-mail: [email protected].

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu vildagliptină/clorhidrat de metformină.

Vildagliptină

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptină sunt limitate.

Simptome

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptină au fost preluate dintr-un studiu

de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptină timp de 10

zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară

şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a

prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), AST, proteinei C-

reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu

parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără

tratament după întreruperea administrării medicamentului din cadrul studiului.

Metformină

Simptome

Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce

acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Tratament

Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptina nu

poate fi eliminat prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi

eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de antidiabetice

orale, codul ATC: A10BD08

Mecanism de acţiune

IPINZAN asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare pentru

ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptina, membru al clasei

potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide.

Vildagliptina, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al

dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea producţiei hepatice

endogene de glucoză.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptină

Vildagliptina, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea

hormonilor de tip incretin GLP-1 (peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP (polipeptidă insulinotropă

dependentă de glucoză).

Administrarea de vildagliptină conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4 determinând

valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP.

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretină, vildagliptina creşte sensibilitatea

celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptină 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit

semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β (Modelul β de evaluare a homeostaziei),

raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului

de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale),

vildagliptina nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptina creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor alfa la

glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.

Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale

hormonilor de tip incretină determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale,

conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptină nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului

gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformină

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice bazale şi

postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie sau

creşterea greutăţii corporale.

Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:

• prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
• în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, îmbunătățind captarea şi utilizarea

periferică a glucozei;

• prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi măreşte

capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului

lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung:

metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study – Studiu prospectiv al diabetului

realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine

în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformină, după

eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

• scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul tratat cu

metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3

evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi

insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034.

• scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5

evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017.

• scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 evenimente/1000

pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani

(p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9

evenimente/1000 pacienţi-ani p=0,021.

• scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1000 pacienţi-

ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani p=0,01.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Vildagliptina adăugată la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului cu

metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare statistic

semnificative ale HbA în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de -0,7% până la -1,1% pentru

1c

vildagliptină 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a valorii HbA ≥

1c

0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic în ambele grupuri

tratate cu vildagliptină plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de grupul tratat cu metformină plus

placebo (20%).

Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu pioglitazonă (30

mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020

mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA de 8,4%, reducerile medii ale HbA au fost de -0,9% cu

1c 1c

vildagliptină adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-a observat o

creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină

comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptină adăugat la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu

glimepiridă (până la 6 mg/zi – doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică

medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA au fost de -0,4% cu vildagliptină administrată

1c

suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare

de bază de HbA 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptină

1c

comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică

în grupul tratat cu vildagliptină (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul

studiului (2 ani), valoarea HbA a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar

1c

modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost

comparat cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză

iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA au fost de -0,81% în cazul

1c

vildagliptină adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA la începutul tratamentului 8,4%) şi de –

1c

0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA la începutul tratamentului

1c

8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20). Modificările de greutate au fost de +0,1

kg în cazul administrării de vildagliptină, comparativ cu modificările de greutate de +1,4 kg în cazul

administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în

combinaţie de doze fixe de vildagliptină şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe

zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia

vildagliptină/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinaţia

vildagliptină/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,61%, metformină 1000 mg de două

ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptină 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a

HbA de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a

1c 1c

fost mai mare.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318

pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere

cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptina administrată în asociere cu

metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de

1c

placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (VERIFY),

cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu vildagliptină și metformină

(N = 998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o combinație cu vildagliptină (grup

de tratament secvențial) (N = 1003) la pacienții recent diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2. Regimul

combinat cu vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, plus metformină, a dus la o reducere relativă

semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru „timpul până la confirmarea eșecului tratamentului inițial”

(valoarea HbA ≥7%) față de metformină în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care nu au

1c

administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani (RR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidența

eșecului inițial al tratamentului (valoare HbA ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament

1c

la care s-a administrat terapie asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449

pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere

cu o doză stabilă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea

concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N=173).

Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În

cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA de 8,8%

1c

a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de

metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA a fost de -0,63%,

1c

respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a

administrat vildagliptină, respectiv placebo.

Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină nu au prezentat creştere în greutate (+0,2 kg) în timp ce

pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat,

necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de

insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA când s-a adăugat vildagliptină (50 mg de două ori pe zi) la

1c

insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu

0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptină decât în cea în

care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv, care a

cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie

combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptină și 49 săptămâni

pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptină nu a fost asociat cu o

creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor

cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral

sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptină comparativ cu comparatorii combinaţi

activi şi placebo [raport de risc Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un

ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții

tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-

H RR similar). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare

sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 32 (0,45%) pacienți

tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu vildagliptină în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în

diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Vildagliptină/clorhidrat de metformină

Absorbţie

S-a demonstrat bioechivalenţa între medicamentul de referinţă în trei concentraţii (50 mg/500 mg, 50 mg/850

mg şi 50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptină şi clorhidrat de metformină comprimate în doze

corespunzătoare.

Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptinei din vildagliptină/clorhidrat de

metformină. Viteza şi procentul de absorbţie a metforminei din vildagliptină/clorhidrat de metformină 50

mg/1000 mg au fost scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea C

max

cu 26%, a ASC cu 7% şi T întârziat (2,0 până la 4,0 ore).

max

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din combinaţia

vildagliptină/clorhidrat de metformină.

Vildagliptină

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid cu concentraţii

plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei

plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC). Administrarea vildagliptinei

împreună cu alimente a condus la o scădere a C (19%), comparativ cu administrarea à jeune. Cu toate

max

acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptina se

poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se distribuie în

mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu

de distribuţie al vildagliptinei (V ) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.

ss

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptină, reprezentând 69% din doză.

Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano,

reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4 contribuie

parţial la hidroliza vildagliptinei, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat şobolani cu

deficit de DPP-4. Vildagliptina nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă şi, în

consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptinei nu se anticipează a fi afectat de administrarea

concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au

demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca

vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de

CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptina, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din

doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptinei nemetabolizate a reprezentat 23% din doză în urma

administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal

total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare în urma

administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare în urma

administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

C a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într-

max

un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienţi

Sex

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinei între

subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei

corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de sex.

Vârstă

La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptină (100 mg o dată pe zi) a crescut cu

32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40

ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de

către vildagliptină nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh A-C) nu au fost modificări

clinice semnificative (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptină.

Insuficienţă renală

La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea sistemică la vildagliptină a fost

crescută (C 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a fost redus în comparaţie cu subiecţii cu

max

funcţie renală normală.

Etnie

Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptinei.

Metformină

Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (C ) este atinsă

max

după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină este de

aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea neabsorbită

regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că

farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare obişnuite ale

metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în

general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (C )

max

nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei doze de

850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar timpul până la

atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a

acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite.

Volumul mediu de distribuţie (V ) s-a situat între 63–276 litri.

d

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min,

indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma administrării

orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când

funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de

înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii crescute de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele vildagliptină/clorhidrat

de metformină. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă

rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptină sau metformină.

Vildagliptină

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect toxic” de

15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza C ).

max

S-a observat acumularea de macrofage alveolare spongioase în plămâni la şobolani şi şoareci. La şobolan,

doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la şoarece de 750 mg/kg

(de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la doze

mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagenă în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de afectare a

fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptină.

Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a

semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic

de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări

scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără

efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat

la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au

inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900 mg/kg

(de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat

creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinei. Un alt studiu de doi ani privind

carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă

crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de

59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor

tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii

vildagliptinei şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor

mari de expunere sistemică la care au fost observate tumorile.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni

cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini, picioare, urechi şi

coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om la doza de 100 mg), s-au

observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate

cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu

modificări histopatologice asociate au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari

decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥

80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în

timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.

Metformină

Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor

convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,

carcinogenicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Copovidonă K-28

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză 2910

Polidextroză (E 1200)

Dioxid de Titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E 172)

Maltodextrină/dextrină

Trigliceride cu lanţ mediu/caprilină şi caprină

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al sau blistere transparente din PVC-PCTFE/Al.

Mărimi de ambalaj: 10, 30, 60 şi 180 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ZENTIVA, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14251//2022/01-08

14252/2022/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2024