Prospect Imipenem/Cilastatin AptaPharma 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Producator: Apta Medica Internacional d.o.o.
Clasa ATC: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14701/2022/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imipenem/Cilastatin AptaPharma 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat echivalent cu imipenem anhidru 500 mg şi cilastatin
sodic echivalent cu cilastatin 500 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine sodiu 37,5 mg (1,6 mmol).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imipenem/Cilastatin AptaPharma este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi,
adolescenți şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• infecţii intraabdominale complicate
• pneumonie severă, inclusiv pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice
• infecţii intra- şi post-partum
• infecţii ale tractului urinar complicate
• infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate
Imipenem/Cilastatin AptaPharma poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie febrilă,
suspectată a fi cauzată de o infecţie bacteriană.
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu sau este suspectată a fi asociată cu
oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.
Trebuie acordată atenţie ghidurilor oficiale privind utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Imipenem/Cilastatin AptaPharma reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin
care trebuie administrată.
Doza zilnică de Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie calculată în funcţie de tipul infecţiei şi
administrată în doze împărţite în mod egal, luând în considerare gradul de sensibilitate al
microorganismului (microorganismelor) şi funcţia renală a pacientului (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi
5.1).
Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei >90 ml/min), schemele de
administrare recomandate sunt:
500 mg/500 mg la interval de 6 ore SAU
1000 mg/1000 mg la interval de 8 ore SAU la interval de 6 ore
Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin
sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi
neutropenici febrili), să fie tratate cu doza de 1000 mg/1000 mg, administrată la interval de 6 ore.
Este necesară reducerea dozei, atunci când clearance-ul creatininei este ≤ 90 ml/min (vezi Tabelul 1)
Doza zilnică totală maximă nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pentru a calcula cum trebuie redusă doza la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:
1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (de exemplu, 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg sau 4000
mg/4000 mg), selectată în mod uzual pentru pacienţii cu funcţie renală normală.
2. Modul de administrare al dozei reduse corespunzătoare este selectat din tabelul 1, în funcţie de
clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru durata perfuziei vezi pct. Mod de administrare.
Tabelul 1:
Clearance-ul DACĂ DOZA DACĂ DOZA DACĂ DOZA
creatininei ZILNICĂ TOTALĂ ZILNICĂ TOTALĂ ZILNICĂ TOTALĂ
(ml/min) este: 2000 mg/zi este: 3000 mg/zi este: 4000 mg/zi
este:
≥ 90 500 1000 1000
(normal) la interval de 6 ore la interval de 8 ore la interval de 6 ore
doza redusă (mg) pentru pacienţii cu insuficienţă renală:
400 500 750
90 – ≥60
la interval de 6 ore la interval de 6 ore la interval de 8 ore
300 500 500
60 – ≥30
la interval de 6 ore la interval de 8 ore la interval de 6 ore
200 500 500
30 – ≥15
la interval de 6 ore la interval de 12 ore la interval de 12 ore
Pacienţi cu clearance al creatininei <15 ml/min
Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze Imipenem/Cilastatin AptaPharma, cu excepţia cazului
în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore.
Pacienţi care efectuează hemodializă
Dacă pacienţii trataţi au clearance-ul creatininei <15 ml/min şi efectuează dializă, se recomandă
utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 15 până la 29 ml/min (vezi tabelul 1).
Atât imipenemul, cât şi cilastatinul sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului
trebuie să i se administreze Imipenem/Cilastatin AptaPharma după hemodializă şi la intervale de 12
ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Pacienţii care efectuează hemodializă, în special cei cu
antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru
pacienţii care efectuează hemodializă, Imipenem/Cilastatin AptaPharma este recomandat numai dacă
beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4).
Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin
AptaPharma la pacienţii care efectuează dializă peritoneală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu se impune ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct. 5.2).
Copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi
Pentru copii cu vârsta ≥ 1 an şi adolescenţi, doza recomandată este de 15 mg/15 mg sau 25 mg/25
mg/kg şi per priză, administrată la interval de 6 ore.
Se recomandă ca infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin
sensibile (cum este Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţii
neutropenici febrili), să fie tratate cu doza de 25 mg/25 mg/kg, la interval de 6 ore.
Copii cu vârsta < 1 an
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copiii şi adolescenţii cu insuficienţă
renală (creatinină serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de
administrare. Fiecare doză ≤ 500 mg/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20
până la 30 minute. Fiecare doză > 500 mg/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La
pacienţii care prezintă greaţă în timpul administrării perfuziei, viteza de perfuzare poate fi redusă.
Soluțiile de Imipenem/Cilastatin AptaPharma sunt incolore până la galben pal.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate la oricare alt antibiotic din clasa carbapeneme
• Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alt
tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilitatea
administrării unui antibiotic din clasa carbapenemelor, pe baza unor factori precum severitatea
infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul de selectare a
bacteriilor rezistente la carbapeneme.
Hipersensibilitate
La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu antibiotice beta-lactamice au fost raportate reacţii de
hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice). Este mult mai probabil ca aceste reacţii să
apară la persoanele cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înaintea iniţierii tratamentului
cu Imipenem/Cilastatin AptaPharma, trebuie efectuată o anamneză atentă privind antecedentele de
reacţii de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte antibiotice beta-lactamice şi
alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la Imipenem/Cilastatin AptaPharma,
tratamentul trebuie întrerupt imediat. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de
urgenţă.
Disfuncție hepatică
Funcţia hepatică trebuie monitorizată atent în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin, din cauza
riscului de toxicitate hepatică (de exemplu, creştere a valorilor serice ale transaminazelor, insuficienţă
hepatică şi hepatită fulminantă).
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li
se monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. Nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Afectare hematologică
În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau
indirect.
Spectrul antibacterian
Înainte de iniţierea oricărui tratament empiric, spectrul antibacterian al imipenem/cilastatin trebuie luat
în considerare, în special în cazul afecţiunilor care pun viaţa în pericol. În plus, din cauza sensibilităţii
limitate la imipenem/cilastatin a microorganismelor patogene specifice asociate, de exemplu, cu
infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea
imipenem/cilastatin nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii, cu excepţia cazurilor în
care microorganismul patogen este deja identificat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate
foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea
concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus rezistent la
meticilină (SARM) poate fi indicată, atunci când infecţiile cu SARM sunt suspectate sau dovedite a fi
implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată,
atunci când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspectate sau dovedite a fi implicate în
indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacţiune cu acidul valproic
Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată
(vezi pct. 4.5).
Clostridioides difficile
Colita asociată utilizării de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu
imipenem/cilastatin şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia ca severitate de la forme uşoare la
forme grave, care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la
pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după utilizarea de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8).
Trebuie luate în considerare întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatin şi administrarea
tratamentului specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă
peristaltismul intestinal.
Meningită
Imipenem/Cilastatin AptaPharma nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.
Insuficienţă renală
Imipenem-cilastatin se acumulează la pacienţii cu disfuncţie renală. Pot apărea reacţii adverse la nivel
SNC dacă doza nu este ajustată în raport cu funcţia renală, vezi pct. 4.2 şi 4.4 “Sistemul nervos
central” din această secţiune.
Sistemul nervos central
La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt mioclonii, stări confuzionale sau crize
convulsive, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost
depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt,
leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă, la care poate
să apară acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi, se impune
respectarea strictă a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă
trebuie continuată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute.
O atenţie deosebită trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor în cazul copiilor cu
factori de risc cunoscuţi pentru convulsii sau a tratamentului concomitent cu medicamente care scad
pragul convulsivant.
Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi din punct de vedere
neurologic şi trebuie instituit un tratament anticonvulsivant, dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă
simptomele SNC continuă, doza de Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie scăzută sau administrarea
trebuie întreruptă.
Pacienţilor cu clearance al creatininei < 15 ml/min nu trebuie să li se administreze Imipenem/Cilastatin
AptaPharma, cu excepţia cazului în care hemodializa este iniţiată în decurs de 48 de ore. Pentru
pacienţii care efectuează hemodializă, Imipenem/Cilastatin AptaPharma este recomandat numai dacă
beneficiul terapeutic depăşesc riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin AptaPharma la
copii cu vârsta mai mică de 1 an sau la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinină serică > 2
mg/dl). A se vedea, de asemenea, şi informaţiile prezentate mai sus la Sistemul nervos central.
Excipienți
Acest medicament conține sodiu 37,5 mg per flacon, ceea ce echivalează cu 1,9% din doza maximă
zilnică de 2 g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii cărora li s-au administrat ganciclovir şi imipenem/cilastatin, au fost raportate crize
convulsive generalizate. Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, cu excepţia cazului
în care potenţialul beneficiu terapeutic depăşeşte riscurile.
A fost raportată scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic, atunci
când acidul valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile
plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare,
utilizarea concomitentă de imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie
luate în considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale
acesteia.
La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor
anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarină.
Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului, astfel încât
contribuţia antibioticului la creşterea INR (raport internaţional normalizat) este dificil de evaluat. Se
recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea
concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.
Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid determină creşteri minime ale
concentraţiilor plasmatice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică ale imipenemului. Regăsirea în
urină a imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60% din doză, atunci când
imipenem/cilastatin a fost administrat concomitent cu probenecid. Administrarea concomitentă de
imipenem/cilastatin şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi timpul de înjumătăţire
plasmatică al cilastatinului, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a cilastatinului.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea de imipenem/cilastatin la femeile
gravide.
Studiile la maimuţe gravide au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Imipenem/Cilastatin AptaPharma trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul terapeutic
potenţial depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Imipenemul şi cilastatinul sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. După administrarea orală,
apare absorbţia redusă a fiecărei componente. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân
să fie expus la cantităţi semnificative. Dacă se stabileşte că utilizarea Imipenem/Cilastatin AptaPharma
este necesară, beneficiul alăptării la sân a copilului trebuie evaluat în comparaţie cu posibilele riscuri
pentru copil.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatin asupra
fertilităţii la bărbaţi sau femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi
vertij) asociate cu acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a coduce vehicule sau
de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatin administrat intravenos,
reacţiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate, care au fost cel puţin posibil asociate
tratamentului, au fost greaţă (2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%),
febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit
(0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate
au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare
(0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei
alcaline au fost, de asemenea, frecvent raportate.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a
medicamentului.
Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1>
1/10000 şi <1>
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză
Foarte rare gastroenterită
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi Frecvente eozinofilie
limfatice Mai puţin frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie, trombocitoză
Rare agranulocitoză
Foarte rare anemie hemolitică, supresie a măduvei osoase
Tulburări ale sistemului Rare reacţii anafilactice
imunitar
Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice, incluzând halucinaţii şi stări
confuzionale
Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente crize convulsive, mioclonii, ameţeli, somnolenţă
nervos Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal,
disgeuzie
Foarte rare agravare a miasteniei gravis, cefalee
Cu frecvenţă agitaţie, diskinezie
necunoscută
Tulburări acustice şi Rare surditate
vestibulare Foarte rare vertij, tinitus
Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Foarte rare hiperemie facială tranzitorie
Tulburări respiratorii, Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene
toracice şi mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă
Greaţa şi/sau vărsăturile legate de administrarea
medicamentului par să apară mai frecvent la
pacienţii trataţi cu imipenem/cilastatin care
prezintă granulocitopenie, comparativ cu cei
fără granulocitopenie.
Rare colorare a dinţilor şi/sau a limbii
Foarte rare colită hemoragică, durere abdominală, pirozis,
glosită, hipertrofie a papilelor linguale,
hipersalivaţie
Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită
Foarte rare hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie (de exemplu,
ţesutului subcutanat exantem)
Mai puţin frecvente urticarie, prurit
Rare necroliză epidermică toxică, angioedem,
sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
dermatită exfoliativă
Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii
Tulburări musculo-scheletice Foarte rare poliartralgii, dureri la nivelul vertebrelor
şi ale ţesutului conjunctiv toracice
Tulburări renale şi ale căilor Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie,
urinare poliurie, modificări de culoare a urinii (fără
semnificaţie patologică şi nu trebuie confundate
cu hematuria)
Rolul imipenem/cilastatin în modificările
funcţiei renale este dificil de evaluat, deoarece
factorii predispozanţi la azotemie prerenală sau
la insuficienţă renală au fost, de obicei, prezenţi.
Tulburări ale aparatului Foarte rare prurit vulvar
genital şi sânului
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente febră, durere locală şi induraţie la locul de
nivelul locului de injectare, eritem la locul de injectare
administrare Foarte rare disconfort toracic, astenie/slăbiciune
Investigaţii diagnostice Frecvente creştere a valorilor serice ale transaminazelor,
creştere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente pozitivare a testului Coombs direct, prelungire a
timpului de protrombină, scădere a valorilor
hemoglobinei, creştere a valorilor
bilirubinemiei, creştere a creatininemiei,
creştere a azotemiei
Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)
În studiile clinice efectuate la 178 de copii cu vârsta ≥ 3 luni şi adolescenţi, reacţiile adverse raportate
au fost concordante cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la: Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj care pot apărea sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot
include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt
disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu imipenem/cilastatin.
Imipenem-cilastatin sodic este hemodializabil. Cu toate acestea, eficacitatea acestei proceduri în
tratamentul supradozajului nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51.
Mecanism de acţiune
Imipenem/Cilastatin AptaPharma are două componente: imipenem şi cilastatin sodic în raport de masă
de 1:1.
Imipenemul, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al
tienamicinei, compusul părinte produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.
Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ, prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina
(PBP).
Cilastatin sodic este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima de la
nivel renal care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatin nu are activitate antibacteriană
intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.
Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI
(T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.
Mecanismul(ele) de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate fi cauzată de următoarele:
• Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (ca urmare a scăderii
sintezei de proteine canal care formează pori membranari)
• Imipenemul poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux
• Scădere a afinităţii PBP pentru imipenem
• Imipenemul este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinaze
şi cefalosporinaze produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a
beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemele. Speciile rezistente la alte carbapeneme
determină, în general, exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă
încrucişată în funcţie de ţintă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone,
aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.
Valori critice
Valorile critice ale CMI conform EUCAST pentru imipenem
sunt după cum urmează (v 12.0, valabil începând cu 2022-01-01):
Concentrații minime inhibitorii
Grupul de organisme (mg/L)
Sensibilitate ≤ Rezistență >
Enterobacterales (cu excepția Morganellaceae) 2 4
Enterobacterales1 (Morganellaceae) 0,001 4
Pseudomonas spp. 0,001 4
Acinetobacter spp. 2 4
Staphylococcus spp. Dedusă din sensibilitatea la cefoxitină
Enterococcus spp. 0,001 4
Streptococcus A, B, C, G Dedusă din sensibilitatea la
benzilpenicilină
Streptococcus pneumoniae 2 2
Streptococi din grupul Viridans 2 2
Haemophilus influenzae 2 2
Moraxella catarrhalis2 2 2
Anaerobi Gram-pozitiv cu excepția Clostridioides difficile 2 4
Anaerobi Gram-negativ 2 4
Bacillus spp. (nu anthracis) 0,5 0,5
Burkholderia pseudomallei 2 2
Valori critice legate de non-specii3 2 4
1Activitatea intrinsecă scăzută a imipenemului împotriva Morganella morganii, Proteus spp. și
Providencia spp. necesită o expunere ridicată a imipenemului.
2Izolatele nesensibile sunt rare sau nu au fost încă raportate. Identificarea și rezultatul testului de
sensibilitate antimicrobiană pentru orice astfel de izolat trebuie să fie confirmate și izolatul trebuie
trimis la un laborator de referință.
3Valorile critice legate de non-specii au fost determinate în principal pe baza datelor PK/PD și sunt
independente de distribuția CMI a speciilor specifice. Acestea sunt destinate utilizării numai pentru
speciile care nu sunt menționate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii sau în notele
de subsol.
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de regiunea geografică şi în timp pentru anumite
specii şi se recomandă să existe informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special pentru tratamentul
infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a
rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului este incertă în cel puţin câteva tipuri de
infecţii.
Specii frecvent sensibile:
Aerobi Gram-pozitiv:
Enterococcus faecalis
Staphylcoccus aureus (meticilino-sensibil)*
Staphylococcus coagulazo-negativ (meticilino-sensibil)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Grupul Streptococcus viridans
Aerobi Gram-negativ:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp. **
Anaerobi Gram-negativ:
Bacteroides fragilis
Grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă:
Aerobi Gram-negativ:
Complex Acinetobacter calcoaceticus baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Organisme cu rezistenţă moştenită:
Aerobi Gram-pozitiv:
Enterococcus faecium
Aerobi Gram-negativ:
Unele tulpini din complexul Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas
maltophilia)
Altele:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
* Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatin.
** Se utilizează valorile critice fără legătură cu specia, conform EUCAST.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imipenem
Absorbţie
La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 minute a determinat
valori ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 şi 20 µg/ml pentru doza de
250 mg/250 mg, între 21 şi 58 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 41 şi 83 µg/ml pentru
doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem după dozele de
250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi, respectiv, 66 µg/ml. La
aceste doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 µg/ml sau mai puţin în interval de
patru până la şase ore.
Distribuţie
Legarea imipenemului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20%.
Metabolizare
Când este administrat în monoterapie, imipenemul este metabolizat renal de dehidropeptidaza-I.
Proporţia care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 şi 40%, cu o valoare
medie 15-20% în câteva studii.
Cilastatin este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea
imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatin permite atingerea unor
concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină, cât şi în plasmă.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică a imipenemului este de o oră. Aproximativ 70% din doza de
antibiotic administrată se elimină nemodificată în urină, pe parcursul a zece ore şi, ulterior, nicio urmă
de imipenem nu mai este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 µg/ml
timp de până la opt ore după o doză de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei
administrate s-a regăsit în urină sub formă de metaboliţi inactivi din punct de vedere antibacterian, iar
eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost, practic, nulă.
La pacienţii cu funcţie renală normală, nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă
sau urină, la dozele de imipenem/cilastatin administrate la interval de 6 ore.
Cilastatin
Absorbţie
După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice
maxime de cilastatin au fost cuprinse între 21 şi 26 µg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 şi
55 µg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg şi între 56 şi 88 µg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg.
Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatin după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg
şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi, respectiv, 72 µg/ml.
Distribuţie
Legarea cilastatinului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 40%.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinului este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80% din
doza de cilastatin administrată se elimină nemodificată în urină, pe parcursul a zece ore de la
administrarea de imipenem/cilastatin. Ulterior, nicio urmă de cilastatin nu a fost evidenţiată în urină.
Aproximativ 10% se elimină sub forma metabolitului N-acetilat, care are o activitate de inhibare a
dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinului. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine
la valori normale la scurt timp după eliminarea cilastatinului din circulaţie.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, aria de
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9
ori şi 2,7 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (Cl ) 50-80 ml/min şi
Cr
1,73 m2), moderată (Cl 30-<50 ml/min şi 1,73 m2) şi, respectiv, severă (Cl < 30 ml/min şi 1,73 m2),
Cr Cr
comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (Cl > 80 ml/min şi 1,73 m2), iar ASC a
Cr
cilastatinului a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată
şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea
intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatin, la 24 ore după hemodializă,
ASC ale imipenemului şi cilastatinului au fost de 3,7 ori şi, respectiv, 16,4 ori mai mari, comparativ cu
subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatin, regăsirea
urinară, clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinului scad odată cu
reducerea funcţiei renale. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.
4.2).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului
limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca profilul său farmacocinetic să
fie afectat de insuficienţa hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Clearance-ul mediu (Cl) şi volumul de distribuţie (Vd) ale imipenemului au fost cu aproximativ 45%
mai mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani), comparativ cu pacienţii
adulţi. După administrarea dozei de 15 mg/15 mg/kg imipenem/cilastatin la copii şi adolescenţi, ASC a
imipenemului a fost cu aproximativ 30% mai mare decât expunerea la adulţii cărora li s-a administrat
o doză de 500 mg/500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25 mg/25 mg/kg
imipenem/cilastatin la copii, expunerea a fost cu 9% mai mare, comparativ cu expunerea la adulţi
cărora li s-a administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.
Vârstnici
La voluntari vârstnici sănătoşi (cu vârsta între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta lor),
profilul farmacocinetic al unei doze unice de imipenem/cilastatin de 500 mg /500 mg administrată
intravenos timp de 20 minute este în concordanţă cu cel obţinut la persoanele cu insuficienţă renală
uşoară, pentru care nu este considerată necesară ajustarea dozelor. Timpii medii de înjumătăţire
plasmatică a imipenemului şi cilastatinului au fost de 91±7,0 minute şi, respectiv, 69±15 minute.
Administrarea de doze repetate nu a avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului
sau cilastatinului şi nu s-a observat acumularea dozelor de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după
doze repetate şi de genotoxicitate.
Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, administrat în monoterapie, a fost
limitată la rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatin şi imipenem într-un raport de 1:1 previne
efectele nefrotoxice ale imipenemului, la iepuri şi maimuţe. Datele disponibile sugerează că
cilastatinul previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.
Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante, cărora li s-a administrat imipenem-
cilastatin sodic în doze de 40 mg/40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus), a dus
la toxicitate maternă care a inclus emeză, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi, în unele
cazuri, deces. Când dozele de imipenem-cilastatin sodic (aproximativ 100 mg/100 mg/kg şi zi sau
aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică recomandată administrată intravenos la om) au fost
administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o viteză de perfuzare care imită utilizarea clinică la
om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără
evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor, comparativ cu grupul martor
(vezi pct. 4.6).
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al
imipenem-cilastatin.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit cu
solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care este
perfuzată soluţie de lactat.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de reconstituire: 3 ani.
După reconstituire:
Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi
cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A nu se congela soluția reconstituită.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă incoloră tip III cu capacitatea de 20 ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi
capsă detașabilă.
Medicamentul este furnizat în cutii cu 10 flacoane.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fiecare flacon este destinat unei singure administrări.
Reconstituire:
Conţinutul fiecărui flacon trebuie transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct.
6.2 şi 6.3): soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). În situaţii excepţionale, atunci când,
din motive clinice, nu poate fi utilizată soluția injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), poate fi
folosită soluția de glucoză 5% (50 mg/ml).
O procedură sugerată este de a adăuga în flacon, peste pulbere, aproximativ 10 ml din cei 100 ml
soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu
soluţie perfuzabilă.
ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII DIRECTE.
Se repetă procedura prin adăugarea în flacon a încă 10 ml soluţie perfuzabilă, pentru a asigura
transferul complet al conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul astfel rezultat trebuie
agitat până devine limpede.
Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât
pentru imipenem, cât şi pentru cilastatin.
Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva 6, Ljubljana 1000,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14701/2022/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: noiembrie 2018.
Data reînnoirii autorizației: octombrie 2022.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2022