Prospect Imipenem/Cilastatin Atb 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Producator: Antibiotice SA
Clasa ATC: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6879/2014/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imipenem/Cilastatin Atb 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine 500 mg imipenem (sub formă de imipenem
monohidrat) şi 500 mg cilastatin (sub formă de cilastatin sodic).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu 37,4 mg (1,63 mmol) pe flacon.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere de culoare albă până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imipenem/Cilastatin Atb este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1
an şi peste (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
- infecţii complicate intraabdominale
- pneumonie severă incluzând pneumonia nozocomială şi cea asociată ventilaţiei mecanice
- infecţii intra- şi post-partum
- infecţii complicate ale tractului urinar;
- infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi
Imipenem/Cilastatin Atb poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră, care este
suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană.
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu, oricare
dintre infecţiile enumerate mai sus.
Recomandările trebuie efectuate în concordanţă cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a
medicamentelor antibiotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Imipenem/Cilastatin Atb reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie
administrată.
Doza zilnică de Imipenem/Cilastatin Atb trebuie calculată în funcţie de tipul sau severitatea infecţiei, a
microorganismului (microorganismelor) izolate, funcţia renală şi greutatea corporală a pacientului (vezi de
asemenea pct. 4.4. şi 5.1.)
Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei >70 ml/min şi 1,73 m ), schemele de
administrare recomandate sunt:
500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore.
Pentru cazul infecţiilor suspectate sau demonstrate a fi datorate tulpinilor bacteriene mai puţin susceptibile
(cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) şi a infecţiilor foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici
febrili) se recomandă să fie trataţi cu 1000 mg/1000 mg administrate la fiecare 6 ore.
Este necesară reducerea dozei când:
- clearance al creatininei este ≤ 70 ml/min şi 1,73 m (vezi Tabelul 1) sau
- greutatea corporală este < 70 kg. Doza proporţionată pentru cazul pacienţilor cu greutate corporală < 70 kg,
ar trebui calculată folosind următoarea formulă:
Greutatea corporală actuală (kg) X doza standard /70 (kg)
Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.
Insuficienţă renală
Pentru a determina scăderea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:
1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (spre exemplu 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care în
mod uzual este pentru cazul pacienţilor cu funcţie renală normală.
2. Modul de administrare al dozei scăzute corespunzător tabelului 1 este selectat în funcţie de clearance-
ul creatininei pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct. Mod de administrare.
*
Tabelul 1: Scăderea dozei la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală şi greutate corporală ≥70 kg
Doza zilnică totală pentru pacienţi 2
Clearance al creatininei (ml/min şi 1,73 m )
cu funcţie renală normală (mg/zi)
doza în mg (intervale orare)
41-70 21-40 6-20
2000/2000 500/500 (8) 250/250 (6) 250/250 (12)
**
3000/3000 500/500 (6) 500/500 (8) 500/500 (12)
**
4000/4000 750/750 (8) 500/500 (6) 500/500 (12)
*
O ulterioară scădere proporţională a dozei administrate trebuie efectuată la pacienţii cu greutate corporală
<70 kg. Doza proporţională pentru pacienţii cu greutate corporală <70 kg va fi calculată prin împărţirea
greutăţii corporale actuale (în kg) a pacientului la 70 kg şi înmulţirea cu doza corespunzătoare pentru
indicaţia recomandată în Tabelul 1.
**
Dacă se utilizează o doză de 500 mg/500 mg la pacienţi cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min
şi 1,73 m , există un risc crescut de apariţie a crizelor convulsive.
Pacienţi cu clearance al creatininei ≤5 ml/min şi 1,73 m
La aceşti pacienţi nu trebuie să li se administreze Imipenem/Cilastatin Atb decât dacă hemodializa este
iniţiată în 48 ore.
Pacienţi hemodializaţi
Dacă pacienţii trataţi au clearance al creatininei ≤ 5 ml/min şi 1,73 m şi sunt supuşi dializei, se recomandă
utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min şi 1,73 m (vezi tabelul 1).
Atât imipenemul cât şi cilastatinul sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să
i se administreze Imipenem/Cilastatin Atb după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei
de hemodializă. Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central
(SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii supuşi hemodializei, Imipenem/Cilastatin Atb este
recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi
pct. 4.4).
Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Atb la
pacienţii supuşi dializei peritoneale.
Insuficienţă hepatică
Nu se impun ajustări ale dozelor pentru cazul pacienţilor cu funcţie hepatică alterată (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct 5.2).
Copii şi adolescenţi cu vârsta ≥1 an
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta ≥1 an, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doză
administrată la fiecare 6 ore.
Infecţiile suspectate sau confirmate a fi cu specii bacteriene mai puţin sensibile (cum ar fi Pseudomonas
aeruginosa) şi infecţiile severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă să fie tratate cu
25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.
Copii cu vârsta <1 an
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an.
Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
(creatinina serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.
Mod de administrare
Imipenem/Cilastatin Atb trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare.
Fiecare doză ≤ 500/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute.
Fiecare doză >500/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă
în timpul perfuziei, rata de perfuzare poate fi scăzută.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la oricare alte antibiotice din clasa carbapenemi
Hipersensibilitate severă (cum sunt reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alte antibiotice de
tip beta-lactamice (cum sunt peniciline sau cefalosporine).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilizarea
corespunzătoare de antibiotice carbapenemice pe baza factorilor cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa
rezistenţei la alte antibiotice interschimbabile şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapeneme.
Hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale au fost raportate la pacienţii la care s-a
administrat terapie cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reacţii sunt mult mai probabil să apară la subiecţii
cu antecedente de hipersensibilitate la multipli alergeni. Înainte de iniţierea tratamentului
cu Imipenem/Cilastatin Atb, trebuie efectuată o atentă anamneză privind antecedentele de reacţii de
hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3).
Dacă apare o reacţie alergică la Imipenem/Cilastatin Atb, tratamentul trebuie imediat întrerupt.
Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă.
Afectare hepatică
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin datorită riscului de
toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită fulminantă).
Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li se
monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. La aceşti pacienţi nu este
necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Afectare hematologică
În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau indirect.
Spectrul antibacterian
Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatin trebuie luat în considerare în special în cazul afecţiunilor care
pun viaţa în pericol înainte de iniţierea oricărui tratament empiric. În plus, datorită sensibilităţii limitate la
imipenem/cilastatin a microorganismelor patogene specifice asociate de exemplu cu infecţii bacteriene
cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea imipenem/cilastatin nu este
tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii decât în cazurile în care microorganismul patogen este
deja demonstrat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea
microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate
pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilină poate fi indicată când aceste infecţii sunt
suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei
aminoglicozide poate fi indicată când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspicionate sau dovedite a
fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).
Interacţiune cu acidul valproic
Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi
pct. 4.5).
Clostridium difficile
Colita şi colita pseudomembranoasă asociate utilizării de antibiotice au fost raportate cu imipenem/cilastatin
şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia de la forme uşoare la forme grave care pot pune viaţa în
pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul şi
după utilizarea de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatin şi
administrarea de tratament specific pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie
administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.
Meningita
Imipenem/Cilastatin Atb nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.
Sistemul nervos central
La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt mioclonii, stări confuzionale sau crize convulsive,
în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste
situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau
antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă la care poate să apară acumularea dozelor
administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi se impune respectarea strictă a schemelor de
administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu
afecţiuni convulsivante cunoscute.
O atenţie specială trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc
cunoscuţi pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.
Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie să li se
administreze tratament anticonvulsant dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă,
doza de Imipenem/Cilastatin Atb trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă.
Pacienţilor cu clearance al creatininei ≤5 ml/min şi 1,73 m nu trebuie să li se
administreze Imipenem/Cilastatin Atb decât dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pentru pacienţii supuşi
hemodializei, Imipenem/Cilastatin Atb este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul
potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Atb la copii cu vârsta mai
mică de 1 an sau la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică >2 mg/dl). Vezi şi
informaţiile prezentate mai sus la Sistemul nervos central.
Imipenem/Cilastatin Atb 500 mg/500 mg conţine 37,5 mg sodiu (1,6 mmol) care trebuie avut în vedere la
pacienţii care urmează o dietă hiposodată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La pacienţii care au primit ganciclovir şi imipenem/cilastatin au fost raportate crize convulsive generalizate.
Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile.
Scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportată când acidul
valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale
acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de
imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative
terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia.
La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor anticoagulante
ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina. Riscul poate varia cu
infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea
INR (international normalised ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent
în timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale.
Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid determină creşteri minime ale
concentraţiilor plasmatice şi timpului de înjumătăţire plasmatică al imipenemului. Regăsirea în urină a
imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60 % din doză când imipenem/cilastatin a fost
administrat cu probenecid. Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatin şi probenecid dublează
concentraţiile plasmatice şi timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinului, dar nu are niciun efect asupra
regăsirii în urină a cilastatinului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatin la femeile gravide.
Studiile la maimuţe gravide au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
pentru om nu este cunoscut.
Imipenem/Cilastatin Atb nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic potenţial
depăşeşte riscul potenţial la făt.
Alăptarea
Imipenemul şi cilastatinul sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică a fiecărei
componente apare după administrarea orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie
expus la cantităţi semnificative. Dacă utilizarea de Imipenem/Cilastatin Atb este absolut necesară, beneficiul
alăptării la sân al copilului trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru copil.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatin asupra fertilităţii la
bărbaţi şi femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea,
există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi vertij) asociate cu acest
medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct.
4.8).
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatin i.v. reacţiile adverse sistemice
cel mai frecvent raportate care au fost cel puţin posibil legate de tratament au fost greaţă (2,0%), diaree
(1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%),
convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar,
reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de
injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor
serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost de asemenea frecvent raportate.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului.
Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvent
(≥1/10), frecvent (≥1/100 şi <1>
foarte rare (<1>
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă
Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Rare
colită pseudomembranoasă,
candidoză
Foarte rare gastroenterită
Tulburări hematologice şi Frecvente eozinofilie
limfatice
Mai puţin frecvente pancitopenie, neutropenie,
leucopenie, trombocitopenie,
trombocitoză
Rare agranulocitoză
Foarte rare anemie hemolitică, deprimarea
măduvei osoase
Tulburări ale sistemului imunitar Rare reacţii anafilactice
Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice incluzând
halucinaţii şi stări confuzionale
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente crize convulsive, mioclonii,
ameţeli, somnolenţă
Rare encefalopatie, parestezie, tremor
focal, disgeuzie
Foarte rare agravarea miasteniei gravis,
cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare Rare surditate
Foarte rare vertij, tinitus
Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Foarte rare hiperemie facială tranzitorie
Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri
mediastinale faringiene
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă
Greaţa şi/sau vărsăturile legate
de medicament par să apară mai
frecvent la pacienţii cu
granulocitopenie decât la cei
fără granulocitopenie trataţi cu
imipenem/cilastatin
Rare colorarea dinţilor şi/sau a limbii
Foarte rare colită hemoragică, dureri
abdominale, pirozis, glosită,
hipertrofia papilelor linguale,
hipersalivaţie
Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită
Foarte rare hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (cum
ţesutului subcutanat este exantemul)
Mai puţin frecvente urticarie, prurit
Rare necroliză epidermică toxică,
angioedem, sindrom Stevens-
Johnson, eritem polimorf,
dermatită exfoliativă
Foarte rare hiperhidroză, modificări ale
texturii pielii
Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare poliatralgii, dureri la nivelul
ale ţesutului conjunctiv vertebrelor toracice
Tulburări renale şi ale căilor Rare insuficienţă renală acută,
urinare oligurie/anurie, poliurie,
modificări de culoare a urinii
(fără semnificaţie patologică şi
nu trebuie confundate cu
hematuria)
Rolul imipenemului cu cilastatin
în modificările funcţiei renale
este dificil de evaluat deoarece
factorii predispozanţi la
azotemie prerenală sau la
insuficienţă renală au fost de
obicei prezenţi.
Tulburări ale aparatului genital Foarte rare prurit vulvar
şi sânului
Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente febră, durere locală şi induraţie
locului de administrare la locul de injectare, eritem la
locul de injectare
Foarte rare discomfort toracic,
astenie/slăbiciune
Investigaţii diagnostice Frecvente creşterea valorilor
transaminazelor serice, creşterea
valorilor fosfatazei alcaline
serice
Mai puţin frecvente pozitivarea testului Coombs
direct, prelungirea timpului de
protrombină, scăderea valorilor
hemoglobinei, creşterea valorilor
bilirubinei serice, creşterea
creatininemiei, creşterea
azotemiei
Copii(cu vârsta ≥ 3 luni) şi adolescenţi
În studiile clinice efectuate la 178 copii cu vârsta ≥ 3 luni şi adolescenţi, reacţiile adverse raportate au fost
concordante cu cele raportate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele care pot să apară în supradozaj sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot
include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile
informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu imipenemul şi cilastatinul. Imipenemul şi
cilastatinul sodic sunt hemodializabile. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri în tratamentul
supradozajului nu este cunoscută.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51.
Mod de acţiune
Imipenem/Cilastatin Atb are două componente: imipenem şi cilastatin sodic în proporţie de masă de 1:1.
Imipenem, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al
tienamicinei, compusul parental produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.
Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor
Gram-pozitiv şi Gram-negativ prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina (PLP).
Cilastatinul sodic este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima renală
care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatinul nu are activitate antibacteriană intrinsecă şi nu
afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI (T>CMI) s-
a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.
Mecanismul de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate fi datorată următoarelor:
Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (datorită scăderii sintezei de proteine
canal care formează pori membranari)
Imipenem poate fi îndepărtat activ din celulă cu o pompă de eflux.
Scăderea afinităţii PLP pentru imipenem
Imipenem este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinaze şi
cefalosporinaze produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta-
lactamazelor care hidrolizează carbapenemii. Speciile rezistente la alţi carbapenemi determină în general
exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată limitantă între imipenem şi
antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.
Concentraţii critice
Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa microorganismele patogene sensibile (S) de cele
rezistente (R) sunt după cum urmează (v 1,1 2010-04-27):
Enterobacteriaceae : S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
Pseudomonas spp. : S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
Staphylococcus spp. : indicată de sensibilitatea la cefoxitină
Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta-lactamică a streptococului beta-hemolitic de grup A, B, C şi G
este indicată de sensibilitatea la penicilină.
Streptococcus pneumoniae : S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Alţi streptococi : S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Haemophilus influenzae : S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Moraxalla catarrhalis : S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Neisseria gonorrhoeae: nu există suficiente date că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă bună pentru
tratamentul cu imipenem.
Anaerobi Gram-pozitiv: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
Anaerobi Gram-negativ: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
Valori critice legate de non-specii : S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
Speciile Proteus şi Morganella sunt considerate ţinte slabe pentru imipenem.
Concentraţiile critice pentru Pseudomonas legate de terapia frecventă cu doze mari (1 g la 6 ore).
3Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicată de sensibilitatea la cefoxitină.
Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare şi nu au fost încă
raportate. Identificarea şi testele de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie repetate
şi dacă rezultatul se confirmă izolat trebuie trimis ca o referinţă de laborator. Până cand va exista o
evidenţă cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valorile critice de
rezistenţă curente acestea trebuie raportate ca rezistente.
Valorile critice legate de non-specii au fost determinate în special pe baza datelor de FC/FD şi sunt
independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt doar pentru utilizarea la speciile
nemenţionate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii sau în notele de subsol.
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporar pentru speciile
selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează
infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul expertului când prevalenţa locală a rezistenţei este în
aşa fel încât utilitatea antibioticului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este îndoielnică.
Specii frecvent sensibile:
Aerobi Gram-pozitiv:
Enterococcus faecalis
*
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
Staphylococcus coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Grupul Streptococcus viridans
Aerobi Gram-negativ:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitiv:
**
Clostridium perfringens
**
Peptostreptococcus spp.
Anaerobi Gram-negativ:
Bacteroides fragilis
Grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Aerobi Gram-negativ:
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Specii inerent rezistente:
Aerobi Gram pozitiv:
Enterococcus faecium
Aerobi Gram negativ:
Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia)
Altele:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
*Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatin.
**Se utilizează valorile critice pentru non-specii conform EUCAST.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imipenem
Concentraţiile plasmatice
La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 minute a determinat valori
ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 până la 20 μg/ml pentru doza de 250
mg/250 mg, între 21 până la 58 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 41 până la 83 μg/ml pentru
doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem după doze de 250
mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi respectiv 66 μg/ml. La aceste doze,
concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 μg/ml sau mai puţin în interval de patru până la şase
ore.
Distribuţie:
Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20%
Metabolizare şi eliminare:
Când se administrează singur, imipenemul este metabolizat în rinichi de dehidropeptidaza-I. Proporţia care
se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 până la 40 %, cu o valoare medie de 15-
20 % în câteva studii.
Cilastatinul este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea
imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatin permite atingerea unor
concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină cât şi în plasmă.
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinului este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 % din doza de
cilastatin administrat se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore, şi nicio urmă de cilastatin nu
este evidenţiată ulterior în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 μg/ml pentru până la opt
ore după o doză de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină ca
metaboliţi inactivi antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost în principal nulă.
La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă sau
urină la dozele de imipenem/cilastatin administrate la o frecvenţă de şase ore.
Cilastatin
Concentraţiile plasmatice
După perfuzarea intravenoasă de imipenem/cilastatin timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice maxime
de cilastatin au fost cuprinse între 21 până la 26 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 55
μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 56 până la 88 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Media
concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatin după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000
mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi respectiv 72 μg/ml.
Distribuţie
Legarea cilastatinului de proteinele serice umane este de aproximativ 40 %.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinului este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80 % din doza
de cilastatin administrat se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore de la administrarea de
imipenem/cilastatin. Nicio urmă de cilastatin nu este evidenţiată ulterior în urină. Aproximativ 10% se
elimină sub forma metabolitului N-acetil care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu
cea a cilastatinului. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după
eliminarea cilastatinului din circulaţie.
Insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg imipenem/cilastatin, aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la
subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (CrCL) 50-80 ml/min şi 1,73 m ), moderată
2 2
(CrCL 30-<50 ml/min şi 1,73 m ) şi respectiv severă (CrCL <30 ml/min şi 1,73 m ), comparativ cu subiecţii
cu funcţie renală normală (CrCL >80 ml/min şi 1,73 m ), iar ASC a cilastatinului a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori
şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu subiecţii cu
funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg
imipenem/cilastatin administrată la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului şi cilastatinului au fost de
3,7 ori şi respectiv 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Regăsirea urinară,
clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinului au scăzut cu scăderea funcţiei
renale după administrarea intravenoasă de imipenem/cilastatin. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului
limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca datele de farmacocinetică să fie
afectate de insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Clearance-ul mediu (CL) şi volumul de distribuţie (Vd) ale imipenemului au fost cu aproximativ 45 % mai
mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani) comparativ cu pacienţii adulţi. După
administrarea a 15 mg/kg imipenem la copii şi adolescenţi ASC a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât
expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de 500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25
mg/kg imipenem la copii expunerea a fost cu 9 % mai mare comparativ cu expunerea la adulţi la care s-a
administrat o doză de 1000 mg/1000 mg.
Pacienţi vârstnici:
La voluntari vârstnici sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani, cu funcţia renală normală pentru vârsta
lor), după administrarea intravenoasă timp de 20 minute a unei doze unice de imipenem/cilastatin 500
mg/500 mg parametrii farmacocinetici au fost concordanţi cu cei estimaţi la subiecţii cu insuficienţă renală
uşoară la care se consideră că nu este necesară ajustarea dozei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al
imipenemului şi cilastatinului au fost de 91 ± 7,0 minute şi respectiv 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au
avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau ai cilastatinului, şi nu s-a observat
acumularea dozei de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitatea după doze
repetate şi a genotoxicităţii.
Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost limitată la
rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatin şi imipenem într-o proporţie de 1:1 previne efectele
nefrotoxice ale imipenemului la şobolan şi maimută. Datele disponibile sugerează că cilastatinul previne
nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.
Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante la care s-a administrat imipenem-cilastatin
sodic în doze de 40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus) a dus la toxicitate maternă care
a inclus vărsături, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi în unele cazuri deces. Când dozele de
imipenem-cilastatin sodic (aproximativ 100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică
administrată intravenous recomandată la om) au fost administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o rată
de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional
emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor
comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).
Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al
imipenemului/cilastatinului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în
solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care soluţia de
lactat este perfuzată.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire:
Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi
sfârşitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
A nu se congela soluţia reconstituită.
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră de tip III, cu capacitatea de 20 ml, închis cu dop din cauciuc
bromobutilic şi sigilat cu capsă din aluminiu, conţinând pulbere pentru soluţie perfuzabilă;
Cutie cu 5 flacoane din sticlă incoloră de tip III, cu capacitatea de 20 ml, închise cu dopuri din cauciuc
bromobutilic şi sigilate cu capse din aluminiu, conţinând pulbere pentru soluţie perfuzabilă;
Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră de tip III, cu capacitatea de 20 ml, închise cu dopuri din cauciuc
bromobutilic şi sigilate cu capse din aluminiu, conţinând pulbere pentru soluţie perfuzabilă;
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.
Reconstituire:
Conţinutul flaconului trebuie reconstituit şi transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct.
6.2 şi 6.3): clorură de sodiu 0,9%. În situaţii excepţionale, când din motive clinice nu poate fi utilizată
clorura de sodiu 0,9%, se poate folosi glucoză 5%. O procedură sugerată este de a adăuga în flacon
aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în
flaconul cu soluţie perfuzabilă.
ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT DUPĂ RECONSTITUIRE NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII
DIRECTE.
Se repetă procedura adăugând încă 10 ml soluţie perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al
conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până devine limpede.
Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru
imipenem cât şi pentru cilastatin.
Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6879/2014/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .