Prospect Hartil HCT 5 mg/25 mg comprimate
Producator: Egis Pharmaceuticals PLC
Clasa ATC: Agenți care acționează pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA şi
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4312/2012/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Hartil HCT 5 mg/25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Lactoză monohidrat 50 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate cu formă de capsulă modificată, de culoare albă. Comprimatele au o linie mediană pe ambele
feţe şi sunt marcate pe una dintre feţe cu “5” şi “25” de o parte şi de alta a liniei mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Combinaţia în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este indicată pacienţilor a căror tensiune arterială nu
poate fi controlată adecvat prin administrarea în monoterapie a ramiprilului sau a hidroclorotiazidei.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Se recomandă ca Hartil HCT să fie administrat în doză zilnică unică, aproximativ în aceeaşi perioadă a zilei,
de preferat dimineaţa.
Adulţi:
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul fiecărui pacient (vezi pct. 4.4) şi de controlul hipertensiunii
arteriale. Administrarea combinaţiei în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este recomandată numai după
stabilirea gradată a dozelor pentru fiecare componentă în parte.
Tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat cu cele mai mici doze eficace terapeutic. Dacă este necesar, doza
poate fi crescută pentru a obţine valorile optime ale tensiunii arteriale. Doza maximă recomandată pentru
monocomponente este de 10 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.
Doza maximă zilnică recomandată este de un comprimat din acest medicament.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi trataţi cu diuretice
La pacienţii trataţi cu diuretice este recomandată precauţie deoarece după administrarea primei doze poate să
apară hipotensiune arterială. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau întreruperea
tratamentului cu acesta înainte de iniţierea tratamentului cu Hartil HCT.
Dacă întreruperea tratamentului cu diuretic nu este posibilă, se recomandă inițierea tratamentului cu cele mai
mici doze de ramipril (1,25 mg pe zi) administrat separat de diuretic. Ulterior se recomandă ca trecerea la
combinația în doză fixă să se facă cu o doză zilnică de ramipril 2,5 mg și hidrocolorotiazidă 12,5 mg.
Insuficienţă renală:
Din cauza componentei tiazidice, Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienţii cu funcţie renală afectată poate fi necesară reducerea dozelor de Hartil HCT. Pacienţii cu
clearance-ul creatininei cuprins între 30-60 ml/min, trebuie tratați cu cea mai mică doză din combinația în
doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă numai după administrarea ramiprilului în monoterapie. Doza
maximă zilnică recomandată este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat numai
sub supraveghere medicală, iar doza maximă zilnică recomandată este de 2,5 mg ramipril şi 12,5 mg
hidroclorotiazidă.
Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Dozele iniţiale trebuie să fie mai mici iar stabilirea treptată a dozelor trebuie efectuată mai gradat, din cauza
reacţiilor adverse care pot să apară, mai ales la pacienţii foarte vârstnici şi la cei debilitaţi.
Copii şi adolescenţi
Hartil HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei
datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Nu au fost stabilite încă siguranţa şi eficacitatea administrării ramiprilului la copii.
Informaţiile actuale valabile pentru ramipril sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3, dar nu există
recomandări specifice privind modul de administrare pentru această categorie de pacienţi.
Mod de administrare
Administrare orală
Hartil HCT poate fi administrat înainte, în timpul sau după mese, doarece ingerarea alimentelor nu modifică
biodisponibilitatea sa (vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Hartil HCT trebuie înghițite cu ajutorul unei cantități de lichid. Nu trebuie mestecate sau
sfărâmate.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau alţi inhibitori ai ECA (Enzima de Conversie a
Angiotensinei), hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
- Angioedem în antecedente (ereditar, idiopatic sau legat de un tratament anterior cu un inhibitor al
ECA sau ARAII).
- Administrare concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Hartil HCT nu trebuie
inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
- Tratament extracorporeal în cadrul căruia sângele vine în contact cu membrane încărcate negativ
(vezi pct. 4.5).
- Stenoză de arteră renală bilaterală semnificativă sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
- Insuficienţă renală severă, cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, la pacienţii care nu
efectuează şedinţe de hemodializă
- Dezechilibru electrolitic clinic relevant care poate fi agravat de tratamentul cu Hartil HCT (vezi pct.
4.4)
- Insuficienţă hepatică severă
- Encefalopatie hepatică
- Administrarea concomitentă a Hartil HCT cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată
la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2 ) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitate respiratorie acută
După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate foarte rar cazuri severe de toxicitate respiratorie
acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemul pulmonar apare de obicei în decurs de
câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ
dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS,
trebuie întreruptă utilizarea Hartil HCT și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie
administrată la pacienți care au prezentat anterior ARDS ca urmare a utilizării de hidroclorotiazidă.
Grupe speciale de pacienţi
Sarcina: tratamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Antagoniști ai Receptorilor
Angiotensinei II (ARA II) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu
IECA/ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
• Pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc crescut de scădere
bruscă a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales la prima
administrare a unui inhibitor ECA în monoterapie sau în asociere cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.
Este de aşteptat o activare semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi, de aceea, este
necesară o monitorizare, inclusiv a tensiunii arteriale, de exemplu la:
- pacienţi cu hipotensiune arterială severă
- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
- pacienţi cu obstrucţie relevantă hemodinamic a ejecţiei sau a pătrunderii sângelui în ventriculul stâng
(de exemplu stenoză aortică sau stenoză a valvei mitrale)
- pacienţi cu stenoză de arteră renală unilaterală cu funcţie renală secundară
- pacienţi care pot dezvolta sau prezintă depleţie volemică sau de săruri (inclusiv pacienţi trataţi cu
diuretice)
- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
- pacienţi la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore care necesită administrarea
de anestezice care determină hipotensiune arterială
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de săruri înainte de iniţierea
tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, aceste măsuri corective trebuie făcute cu precauţie,
din cauza riscului de suprasarcină volemică).
- Pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în cazul unei hipotensiuni arteriale acute
Faza iniţială a tratamentului necesită o monitorizare medicală specială.
• Hiperaldosteronism primar
Combinaţia ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de primă intenţie în cazul unui
hiperaldosteronism primar. În cazul tratamentului cu ramipril + hidroclorotiazidă la pacienţii cu
hiperaldosteronism primar este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.
• Vârstnici
Vezi pct. 4.2
• Pacienţi cu afecţiuni hepatice
Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida, poate
provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului.
Intervenţii chirurgicale
Dacă este posibil, se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei, cum este ramiprilul, înainte cu o zi de intervenţia chirurgicală.
Monitorizarea funcţiei renale
Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi ajustarea dozelor poate fi necesară, mai ales
în primele săptămâni de tratament. Este necesară monitorizarea atentă, mai ales a pacienţilor cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2). Există un risc crescut de insuficienţă renală la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă sau după transplant renal sau cu afecțiune renovasculară inclusiv pacienți cu stenoză unilaterală de
arteră renală semnificativă hemodinamic.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu afecţiuni renale, tiazidele pot determina creşterea uremiei. Pot apărea efecte cumulative ale
substanţei active la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă evoluţia insuficienţei renale devine evidentă, prin
creşterea concentraţiei plasmatice a azotului non-proteic, este necesară o reconsiderare a tratamentului, luând
în calcul întreruperea tratamentului diuretic (vezi pct. 4.3).
Dezechilibrul balanţei electrolitice
Similar oricărui tratament cu diuretice este necesar controlul periodic al valorii serice a electroliţilor, la
intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice
(hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipoclorică). Cu toate că diureticele tiazidice determină apariţia
hipokaliemiei, administrarea concomitentă de ramipril atenuează hipokaliemia indusă de tiazide.
Posibilitatea apariţiei hipokaliemiei este favorizată mai ales de prezenţa unei ciroze hepatice, diureza rapidă,
aportul oral inadecvat de electroliţi şi tratamentul concomitent cu corticosteroizi sau cu ACTH (vezi pct.
4.5). Prima determinare a concentraţiei plasmatice a potasiului trebuie făcută din prima săptămână de iniţiere
a tratamentului. Dacă apare hipokaliemie este necesară aplicarea imediată a măsurilor de corecţie.
Poate să apară o uşoară hiponatremie. Scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu poate fi la început
asimptomatică, de aceea este absolut necesară determinarea concentraţiei plasmatice de sodiu. Determinările
trebuie făcute mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la cei cu ciroză.
Tiazidele pot determina o creştere a excreţiei urinare de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie.
Monitorizarea electroliților: Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul este de obicei
nesemnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală,
vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat necontrolat, poate apărea hiperkaliemie la pacienții care utilizează
suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau
cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai
aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensină sau ale substanțe active care cresc concentrația
plasmatică de potasiu sau afecțiuni cum sunt deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza
metabolică. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină și
medicamentele menționate mai sus trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează
concomitent inhibitori ai ECA și se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei și a funcției renale (vezi
pct. 4.5).
Monitorizarea electroliților: Hiponatremie
La unii pacienți tratați cu ramipril a fost observat sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic
(SIADH) și prin urmare hiponatremie. La pacienții vârstnici și la pacienții cu risc de a dezvolta hiponatremie
se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu.
Encefalopatie hepatică
Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida, poate
provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului. Tratamentul trebuie întrerupt
imediat în cazul apariţiei encefalopatiei hepatice.
Hipercalcemie
Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Acest lucru poate
interfera cu testele funcţionale ale paratiroidei.
Angioedem
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA – incluzând Hartil HCT – cu sacubitril/valsartan este contraindicată
din cauza riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de
36 de ore după ultima doză de Hartil HCT. Tratamentul cu Hartil HCT nu trebuie inițiat mai devreme de 36
de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai neprilizinei (NEP) (așa cum este racecadotril),
inhibitori ai mTOR (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) și vildagliptin poate determina un risc
crescut de angioedem (de exemplu tumefiere a căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără insuficiență
respiratorie) (vezi pct 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (ţinta
rapamicinei la mamifere) (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) și vildagliptin la un pacient care
deja ia un inhibitor ECA.
În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu Hartil HCT trebuie întrerupt.
Trebuie instituit imediat tratament de urgenţă. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de 12-24 ore şi
monitorizat până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de a fi externat.
A fost raportat angioedem intestinal la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Hartil HCT (vezi pct.
4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).
Simptomele angioedemului intestinal s-au remis după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.
Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare
Probabilitatea şi severitatea reacţiilor anafilactice sau de tip anafilactoid la veninul insectelor sau la acţiunea
altor alergeni sunt crescute în prezenţa inhibitorilor ECA. Înaintea tratamentului de desensibilizare trebuie
luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Hartil HCT.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia /agranulocitoza ca și trombocitopenia și anemia au fost semnalate rar şi, de asemenea, a fost
raportată deprimarea medulară. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o
posibilă leucopenie. Se recomandă monitorizarea frecventă, mai ales în faza iniţială a tratamentului şi la
pacienţii cu funcţie renală afectată, cu boli de colagen concomitente (de exemplu lupus eritematos sau
sclerodermie) şi cei trataţi cu substanţe care pot influenţa formula sanguină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamide pot determina apariția de reacție idiosincratică, având ca
rezultat efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi
închis. Simptomele includ o scădere acută a acuității vizuale cu debut brusc sau durere oculară, simptome
care apar de regulă după câteva ore sau săptămâni de la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi
închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul imediat este de întrerupere a
tratamentului cu hidroclorotiazidă cât mai repede posibil. Tratamentele medicale prompte sau intervenția
chirurgicală pot fi luate în considerare dacă tensiunea intraoculară rămâne incontrolabilă. Factorii de risc care
pot conduce la glaucom acut cu unghi închis pot include o alergie la sulfonamide sau la penicilină în
antecedente.
Diferenţe de rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a angioedemului la pacienţii aparţinând rasei
negre decât la pacienţii din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii
aparţinând rasei negre decât la celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a valorilor mici de renină
la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Sportivi
Hidroclorotiazida poate determina pozitivarea testelor anti-doping.
Efecte asupra metabolismului şi a sistemului endocrin
Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară
ajustarea dozei de insulină sau de antidiabetice orale. Un diabet zaharat latent poate deveni manifest în
timpul tratamentului cu tiazide.
Terapia cu tiazide se poate asocia cu mărirea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor.
La unii pacienţi trataţi cu diuretice tiazidice poate apărea hiperuricemie sau gută.
Tuse
Apariția tusei a fost raportată în cazul utilizării inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,
persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Inducerea tusei de către inhibitorul ECA trebuie luată
în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Altele
Reacțiile de sensibilitate pot să apară la pacienții cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronșic. A fost
raportată posibilitatea exacerbării sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Cancer de piele non-melanom
Două studii farmacoepidemiologice recente, realizate folosind datele din Registrul Danez al Cancerului au
arătat o creștere a riscului cancerului de piele non-melanom (CPNM) (carcinomul bazocelular (CBC) și
carcinomul cu celule scuamoase (CCS) cu creșterea expunerii la doze cumulative de hidroclorotiazidă
(HCTZ). Acțiunea de fotosensibilizare a HCTZ ar putea acționa ca un posibil mecanism pentru apariţia
CPNM.
Pacienții care utilizează HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de CPNM și sfătuiți să-și verifice,
în mod regulat, pielea pentru a detecta orice leziuni noi, precum și să raporteze orice leziuni suspecte ale
pielii. Pacienții trebuie sfătuiți să limiteze expunerea la lumina soarelui și la razele ultraviolete și să utilizeze
o protecție adecvată atunci când se expun la lumina soarelui și la razele ultraviolete, pentru a reduce astfel
riscul de apariție a cancerului de piele. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate, eventual incluzând şi
examinări histologice ale biopsiilor. Este posibil să fie necesară reconsiderarea cu atenție a utilizării HCTZ la
pacienții care au avut anterior CPNM (vezi de asemenea pct. 4.8).
Hartil HCT conține lactoză monohidrat și sodiu.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per fiecare comprimat, adică practic ”nu
conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrări concomitente contraindicate
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza
creșterii riscului de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat
decât după 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan nu trebuie
administrat decât după 36 ore de la ultima doză de Hartil HCT.
Medicamente care cresc riscul de reacții anafilactice
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu membrane cu flux mare (de exemplu membrane din poliacrilonitril) precum şi în
timpul aferezei lipoproteinelor cu dextran sulfat, pot determina o creştere a riscului de reacţii anafilactice
severe (vezi pct. 4.3). În cazul în care acest tratament este necesar, trebuie luată în considerare efectuarea
dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul cu alte clase de medicamente antihipertensive.
Precauţii la utilizare
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, temsirolimus,
everolimus, sirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Medicamente care cresc riscul de hiperkaliemie
Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu
ramipril/hidroclorotiazidă poate să apară hiperkaliemia.
Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de
potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu și antagoniști de angiotensină II pot duce la creșteri
semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauție atunci când
ramipril/hidroclorotiazidă este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum sunt
trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că
acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum este amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă
administrarea concomitentă a ramipril/hidroclorotiazidă cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este
indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a
potasemiei.
Ciclosporină
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, poate apărea hiperkaliemie. Se
recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Heparina
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă
monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Medicamente antihipertensive (cum sunt diureticele) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială (de
exemplu, nitraţii, antidepresivele triciclice, anestezicele, consumul cronic de alcool, baclofenul, alfuzosina,
doxazosina, prazosina, tamsulosinul, terazosinul): este de aşteptat potenţarea riscului de hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (isoproterenol, dobutamină, dopamină, adrenalină,
noradrenalină) care pot reduce efectul antihipertensiv al Hartil HCT: se recomandă monitorizarea tensiunii
arteriale.
În plus, efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat de către hidroclorotiazidă.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot produce
schimbări ale formulei sanguine: creştere a probabilităţii reacţiilor hematologice (vezi pct. 4.4).
Diureticele tiazidice pot crește riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate grave asociate tratamentului
cu alopurinol, în special la pacienții cu insuficiență renală.
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de inhibitorii ECA şi, de aceea, poate creşte toxicitatea litiului.
Concentrațiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice
cu litiu poate creşte toxicitatea litiului şi poate accentua toxicitatea crescută a litiului indusă deja de către
inhibitorii ECA. De aceea, administrarea concomitentă a combinaţiei de ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu
nu este recomandată.
Medicamente antidiabetice inclusiv insulina: pot să apară reacţii de hiperglicemie.
Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. De aceea, se recomandă monitorizarea
strictă a concentraţiei plasmatice a glucozei în faza iniţială a administrării concomitente.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: este de aşteptat reducerea efectului
antihipertensiv al Hartil HCT. De aceea, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA şi AINS poate duce la
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la risc de creştere a kaliemiei.
Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi scăzut de administrarea concomitentă cu
hidroclorotiazida.
Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolona, cantităţi mari de băuturi alcoolice, laxative (în cazul
administrării prelungite) şi alte kaliuretice sau substanţe care scad kaliemia: creştere a riscului de
hipokaliemie.
Preparate digitalice, substanţe active care prelungesc intervalul QT şi antiaritmice: poate creşte toxicitatea
care determină aritmie sau efectul antiaritmic scade în prezenţa dezechilibrului electrolitic (cum sunt
hipokaliemia, hipomagneziemia).
Metildopa: este posibilă hemoliza.
Colestiramina sau alte substanţe schimbătoare de ioni administrate oral: absorbţie redusă a
hidroclorotiazidei. Administrarea diureticelor sulfonamidice trebuie să se facă cu cel puţin o oră înainte de
sau la 4-6 ore după ingestia acestor medicamente.
Relaxante musculare curarizante: este posibilă intensificarea şi prelungirea efectului de relaxare musculară.
Săruri de calciu şi substanţe care cresc concentraţia plasmatică de calciu: se anticipează creşterea
concentraţiei plasmatice de calciu în cazul administrării concomitente cu hidroclorotiazida; de aceea este
necesară monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice de calciu.
Carbamazepina: risc de hiponatremie, din cauza efectului aditiv cu hidroclorotiazida.
Substanţe de contrast pe bază de iod: în cazul unei deshidratări induse de diuretice, incluzând
hidroclorotiazida, creşte riscul unei disfuncţii renale acute, mai ales în cazul utilizării unor substanțe de
contrast care conțin cantităţi importante de iod.
Penicilina: hidroclorotiazida este excretată la nivelul tubilor distali şi reduce excreţia penicilinei.
Chinina: hidroclorotiazida reduce excreţia chininei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA/Antagoniști ai Receptorilor Angiotensinei II (ARA II) în
trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale,
oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea
trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii
arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida, în cazul unei expuneri prelungite în trimestrul al treilea al sarcinii, poate determina
ischemie feto-placentară și risc de întârziere a creșterii. În plus au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie
și trombocitopenie la nou-născuții care au fost expuși înainte de naștere. Hidroclorotiazida poate reduce
volumul plasmatic ca și perfuzia feto-placentară.
Alăptarea
Hartil HCT este contraindicat în timpul alăptării.
Ramiprilul și hidroclorotiazida sunt excretate în laptele matern astfel încât efectele asupra sugarului sunt
aceleași ca și cele în urma administrării unor doze terapeutice de ramipril și hidroclorotiazidă la femeile care
alăptează. Din cauza datelor disponibile insuficiente nu este recomandată utilizarea ramiprilului în timpul
alăptării şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă
mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern. Utilizarea tiazidelor de către femeile care alăptează a fost
asociată cu scăderea sau chiar suprimarea lactației. Pot să apară hipersensibilitate la substanțele active
derivate din sulfonamide, hipokaliemie și icter nuclear. Datorită potențialului de a determina reacții adverse
grave la sugarii alăptați a ambelor substanțe, trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea fie de a
întrerupe tratamentul ținând cont de importanța tratamentului pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse (de ex. simptomele scăderii tensiunii arteriale cum sunt ameţelile) pot afecta
capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor, de aceea acest lucru reprezintă un risc în situaţiile când
aceste abilităţi sunt importante (de exemplu, conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).
Acest lucru este mai evident mai ales la începutul tratamentului sau la schimbarea tratamentului cu alte
substanţe. Nu se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor timp de câteva ore după
administrarea primei doze sau după creşterea dozei.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al combinaţiei ramipril+hidroclorotiazidă include reacţii adverse apărute ca urmare a
hipotensiunii arteriale şi/sau depleţiei volemice induse de creşterea diurezei. Ramiprilul poate determina tuse
seacă, în timp ce hidroclorotiazida poate determina afectarea metabolismului glucozei, lipidelor şi acidului
uric. Cele două substanţe active au efecte inverse asupra concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile
adverse grave includ angioedem sau reacţii anafilactice, afectare a funcţiilor hepatică şi renală, pancreatită,
reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Clasificarea reacţiilor adverse se realizează utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1>
(≥1/10000 și ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată
din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Frecvente Mai puţin Foarte rare Cu frecvenţă
frecvente necunoscută
Tumori benigne, Cancer de piele non-
maligne şi melanom (carcinom
nespecificate bazocelular, carcinom
(incluzând cu celule scuamoase)
chisturi şi polipi)
Tulburări Scădere a Insuficienţă medulară,
hematologice şi numărului de neutropenie incluzând
limfatice leucocite, scădere agranulocitoză,
a numărului de pancitopenie,
hematii, scădere a eozinofilie,
valorii hemoconcentraţie în
hemoglobinei, contextul depleţiei
anemie volemice
hemolitică,
scădere a
numărului de
trombocite
Tulburări ale Reacţii anafilactice
sistemului sau anafilactoide, atât
imunitar la ramipril cât şi la
hidroclorotiazidă,
creştere a titrului
anticorpilor nucleari
Tulburări Sindromul secreției
endocrine inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH)
Tulburări Control Anorexie, scădere Creştere a Scădere a
metabolice şi de neadecvat al a poftei de concentraţiei concentraţiei
nutriţie diabetului mâncare plasmatice de potasiu plasmatice a sodiului
zaharat, indusă de ramipril
scădere a Scădere a Glicozurie, alcaloză
toleranţei la concentraţiei metabolică,
glucoză, plasmatice de hipocloremie,
creştere a potasiu indusă de hipomagneziemie,
glicemiei, hidroclorotiazidă hipercalcemie,
creştere a deshidratare induse de
concentraţiilor hidroclorotiazidă
plasmatice ale
acidului uric,
agravare a
gutei, creştere
a
concentraţiilor
plasmatice ale
colesterolului
şi
trigliceridelor
induse de
hidroclorotiazi
dă
Tulburări psihice Stare depresivă, Stare de confuzie,
apatie, anxietate, nelinişte, tulburări de
nervozitate, atenţie
tulburări ale
somnului,
incluzând
somnolență
Tulburări ale Cefalee, Vertij, parestezie, Ischemie cerebrală,
sistemului nervos ameţeli, tremor, tulburări incluzând accident
de echilibru, vascular cerebral
senzaţie de arsură, ischemic şi atac
disgeuzie, ageuzie ischemic tranzitor,
afectare psihomotorie,
parosmie
Tulburări oculare Tulburări de Xantopsie, scădere a
vedere, incluzând secreţiei lacrimare
vedere înceţoşată, indusă de
conjunctivită hidroclorotiazidă,
efuziune coroidiană,
glaucom secundar acut
cu unghi închis și/sau
miopie acută induse
de hidroclorotiazidă
Tulburări Tinitus Tulburări de auz
acustice şi
vestibulare
Tulburări Ischemie Infarct miocardic
cardiace miocardică,
incluzând angină
pectorală,
tahicardie,
aritmie, palpitaţii,
edeme periferice
Tulburări Hipotensiune Tromboză în contextul
vasculare arterială, depleţiei volemice
hipotensiune severe, stenoză
arterială vasculară,
ortostatică, hipoperfuzie, sindrom
sincopă, eritem Raynaud, vasculită
facial tranzitoriu
Tulburări Tuse seacă, Sinuzită, dispnee, Sindrom de detresă Bronhospasm, inclusiv
respiratorii, bronşită congestie nazală respiratorie acută agravare a astmului
toracice şi (ARDS) (vezi punctul bronşic
mediastinale 4.4)
Alveolită alergică,
edem pulmonar non-
cardiogen indus de
hidroclorotiazidă
Tulburări gastro- Inflamaţie gastro- Vărsături, stomatită Pancreatită (au fost
intestinale intestinală, aftoasă, glosită, raportate cazuri foarte
tulburări diaree, dureri în partea rare cu sfârşit letal din
digestive, superioară a cauza inhibitorilor
disconfort abdomenului, ECA), creştere a
abdominal, xerostomie concentraţiilor
dispepsie, plasmatice ale
gastrită, greaţă, enzimelor pancreatice,
constipaţie angioedem intestinal
Gingivită indusă Sialoadenită indusă de
de hidroclorotiazidă
hidroclorotiazidă
Tulburări Hepatită Insuficienţă hepatică
hepatobiliare colestatică sau acută, icter colestatic,
citolitică (foarte deteriorare
rar cu sfârşit hepatocelulară
letal), creştere a
valorilor serice
ale enzimelor
hepatice şi/sau a
concentraţiilor
plasmatice ale
bilirubinei
conjugate
Calculi colecistici
determinaţi de
hidroclorotiazidă
Afecţiuni Angioedem: Necroliză epidermică
cutanate şi ale foarte rar toxică, sindrom
ţesutului obstrucţia căilor Stevens-Johnson,
subcutanat respiratorii eritem polimorf,
determinată de pemfigus, psoriazis
angioedem a avut agravat, dermatită
sfârşit letal; exfoliativă, reacție de
dermatită fotosensibilitate,
psoriaziformă, onicoliză, exantem sau
hiperhidroză, enantem pemfigoid
erupţie cutanată sau lichenoid, urticarie
tranzitorie, mai
ales maculo- Lupus eritematos
papulară, prurit, sistemic indus de
alopecie hidroclorotiazidă
Tulburări Mialgie Artralgie, spasme
musculo- musculare
scheletice şi ale
ţesutului Oboseală musculară,
conjuctiv rigiditate musculară,
tetanie indusă de
hidroclorotiazidă
Tulburări renale Insuficienţă Agravare a
şi ale căilor renală inclusiv proteinuriei pre-
urinare insuficienţă renală existente
acută, creştere a
volumului urinar, Nefrită interstiţială
creştere a uremiei, indusă de
creştere a hidroclorotiazidă
creatininemiei
Tulburări ale Impotenţă Scădere a libidoului,
aparatului tranzitorie ginecomastie
genital şi sânului
Tulburări Oboseală, Dureri toracice,
generale şi la astenie febră
nivelul locului de
administrare
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Cancer de piele non-melonom:
Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependentă de doza
cumulativă între HCTZ și CPNM (vezi de asemenea pct. 4.4 și 5.1).
Copii și adolescenți
Siguranța administrării ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între
2 și 16 ani, pe parcursul a două studii clinice. Cu toate că natura și severitatea evenimentelor adverse sunt
similare cu cele întâlnite la adulți, frecvența următoarelor reacții adverse este mai mare la copii și
adolescenți:
• Tahicardia, congestia nazală, rinita și conjunctivita sunt reacții adverse „frecvente” (adică ≥ 1/100
și < 1/10) la copii și adolescenți și “mai puțin frecvente” (adică ≥ 1/1000 și < 1/100) la adulți.
• Tremorul și urticaria sunt reacții adverse „mai puțin frecvente” (adică ≥ 1/1000 și < 1/100) la copii și
adolescenți și “rare” (adică ≥ 1/10000 și < 1/1000) la adulți.
Profilul general de siguranță pentru ramipril la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de
siguranță la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibru al balanţei electrolitice, insuficienţă renală,
aritmie cardiacă, afectare a conştienţei incluzând coma, convulsii cerebrale, pareză şi ileus paraliticus.
La pacienţii predispuşi (de ex. hiperplazie de prostată) supradozajul cu hidroclorotiazidă poate include
retenţie urinară acută.
Tratament
Pacientul trebuie atent monitorizaţ şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe adsorbante) şi
măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa 1 adrenergici sau
agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului este eliminat în
cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Agenți care acționează pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA şi
diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05.
Mecanism de acţiune
Ramipril
Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numită şi enzima
de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă și țesuturi, această enzimă catalizează conversia
angiotensinei I în angiotensina II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea degradării bradikininei, cu
efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei duce la
vasodilataţie.
Deoarece agiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determină reducerea
eliberării aldosteronului. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitori ECA a fost mai scăzut la populaţia
hipertensivă aparţinând rasei negre (afro-caraibeană) (în general, populaţie hipertensivă care prezintă
concentraţii plasmatice mici de renină) decât la populaţia aparţinând raselor care nu sunt de culoare.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul de acţiune prin care se exercită efectul
antihipertensiv al tiazidelor diuretice nu este pe deplin cunoscut. Aceasta inhibă reabsorbţia sodiului şi
clorului la nivelul tubilor distali. Creşterea excreţiei renale a acestor ioni este asociată cu creşterea volumului
de urină (datorită legării osmotice a apei). Excreţia potasiului şi a magneziului este crescută, în timp ce
excreţia acidului uric este redusă. Mecanismul posibil de acţiune responsabil de efectul antihipertensiv poate
fi: schimbarea balanţei sodiului, reducerea volumului extracelular al apei şi a volumului plasmatic,
modificări ale rezistenţei vasculare renale sau reducerea răspunsului la noradrenalină şi angiotensină II.
Efecte farmacodinamice
Ramipril
Utilizarea ramiprilului determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod normal nu
se semnalează schimbări semnificative ale debitului plasmatic renal şi ale ratei de filtrare glomerulară.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii arteriale,
atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a pulsului. La majoritatea
pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea unei doze unice orale.
Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală. Efectul antihipertensiv se menţine, în
general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice. Efectul antihipertensiv maxim este atins în
decurs de 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv se menţine în
timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound marcată a tensiunii
arteriale.
Hidroclorotiazidă
Efectul diuretic al hidroclorotiazidei începe după aproximativ 2 ore de la administrare, efectul maxim fiind
atins după 4 ore; efectul se menţine timp de 6-12 ore.
Efectul antihipertensiv se instalează după 3-4 zile de la iniţierea tratamentului, menţinându-se până la 1
săptămână de la întreruperea acestuia.
Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de o creştere redusă a ratei de filtrare glomerulară, a
rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.
Eficacitate și siguranță clinică
Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă
În cadrul studiilor clinice, combinaţia a avut efecte de reducere a hipertensiunii arteriale mai puternice decât
fiecare componentă adminsitrată în monoterapie. Administrarea ramiprilului în asociere cu hidroclorotiazida
tinde spre o uşoară reducere a excreţiei de potasiu indusă de administrarea de tiazide, probabil din cauza
blocadei sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Combinaţia unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic
produce un efect sinergic şi scade riscul hipokaliemiei provocate de diureticul administrat în monoterapie.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile clinice:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Cancer de piele non-melanom:
Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependentă de doza
cumulativă între HCTZ și CPNM. Un studiu a inclus o populație compusă din 71533 de cazuri de CBC și
8629 de cazuri de CCS, analizate comparativ cu 1430833 de cazuri și respectiv 172462 de cazuri din
populația martor. Utilizarea dozelor mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) a fost asociată cu raportul
riscurilor (OR) ajustat de 1,29 (interval de încredere 95%: 1,23 -1,35) pentru CBC și de 3,98 (interval de
încredere 95%: 3,68-4,31) pentru CCS. A fost observată o relație doză cumulativă-răspuns pentru ambele
forme de cancer de piele (CBC și CCS). Un alt studiu a arătat o posibilă asociere între cancerul buzelor
(CCS) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer al buzelor au fost analizate comparativ cu 63067
cazuri din populația martor, folosind o strategie de eșantionare bazată pe risc. A fost demonstrată o relație
doză cumulativă-răspuns cu OR ajustat de 2,1 (interval de încredere 95%: 1,7-2,6) pentru utilizatorii care au
luat vreodată hidroclorotiazidă, crescând până la OR 3,9 (3,0 4,9) pentru utilizare de doze mari (aproximativ
25000 mg) și OR 7,7 (5,7-10,5) pentru cea mai mare doză cumulativă (aproximativ 100000 mg) (vezi de
asemenea pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat care a inclus 244 pacienţi cu vârsta
cuprinsă între 6-16 ani cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială), pacienţilor li s-au
administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, în funcţie de greutatea corporală, pentru a atinge
concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare celor administrate adulţilor, respectiv doze de 1,25
mg, 5 mg şi 20 mg. După 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficace din punct de vedere al criteriului de
evaluare final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar la dozele cele mai mari tensiunea arterială
diastolică a fost scăzută. Ambele doze de ramipril, respectiv cele medii şi cele mari, au indus o reducere
semnificativă a tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, la copii cu hipertensiune arterială
confirmată.
Acest efect nu a fost atins în cele 4 săptămâni de creştere a dozei, în cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la
218 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani (75% hipertensiune arterială esenţială ), iar valorile
tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, au prezentat un rebound modest, nesemnificativ statistic faţă
de valorile iniţiale, la toate cele trei concentraţii de doze de ramipril, respectiv doze mici (0,625 mg-2,5 mg),
doze medii (2,5 mg-10 mg) sau doze mari (5 mg-20 mg) stabilite în funcţie de greutatea corporală.
Ramiprilul nu a avut un răspuns liniar la populaţia pediatrică studiată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
Absorbţie
Ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal, după administrarea orală; concentraţia plasmatică
maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din ramiprilul administrat este absorbit, aşa cum
rezultă din determinările prin recuperarea substanţei marcate radioactiv din urină, iar prezența alimentelor în
tractul gastro-intestinal nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilat- este de
45% după administrarea orală de doze de 2,5 mg şi 5 mg ramipril.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă în 2-4 ore
după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ramiprilul este aproape complet metabolizat la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţi de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade
într-o manieră polifazică. Din cauza legăturii puternice la nivelul ECA şi a disocierii lente, ramiprilatul are o
fază terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.
După administrarea de doze zilnice repetate, timpul de înjumătăţire plasmatică al ramiprilatului a fost de 13-
17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-2,5 mg. Această diferenţă este
dată de capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul ramiprilatului
este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate duc la creşterea concentraţiilor plasmatice ale
ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu disfuncţie hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întâtziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice şi concentraţia plasmatică de ramipril creşte în cazul acestor
pacienţi. Totuşi, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea observată la
pacienţii cu funcţie hepatică normală.
Alăptarea:
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele
matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 2-16 ani, având greutatea corporală ≥ 10 kg. După administrarea unor doze de 0,05 până la 0,2
mg/kg, ramiprilul a fost rapid şi extensiv metabolizat la ramiprilat. Concentraţia plasmatică maximă a
ramiprilatului a fost atinsă în mai puţin de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a fost corelat în mare măsura
cu logaritmul greutăţii corporale (p<0,01) precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de
distribuţie creşte cu vârsta pentru fiecare grupă de doze. La copii, în cazul administrării dozei de 0,05 mg/kg,
se ating aceleaşi nivele de expunere ca şi cele observate la adulţii trataţi cu ramirpil în doză de 5 mg.
Administrarea dozei de 0,2 mg/kg la copii are ca rezultat o expunere la valori mai mari decât cele observate
în cazul administrării dozei maxime zilnice recomandate la adulţi, de 10 mg.
Hidroclorotiazidă:
Absorbţie
După administrarea orală a hidroclorotiazidei, 70% este absorbită din tractul gastro-intestinal. Concentraţia
plasamtică maximă este atinsă în mai puţin de 1,5-5 ore.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este de 40%.
Metabolizare
Hidroclorotiazida este metabolizată hepatic în proporţie foarte mică.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată aproape complet (>95%) sub formă nemodificată pe cale renală; un procent
de 50 – 70% din doza unică orală este eliminat în mai puţin de 24 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de 5-6 ore.
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)
Excreţia renală a hidroclorotiazidei este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală iar clearance-ul
hidroclorotiazidei este proporţional cu cel al creatininei. Acest lucru duce la concentraţii plasmatice mari ale
hidroclorotiazidei, care scad mai lent comparativ cu cele ale subiecţilor cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu ciroză hepatică farmacocinetica hidroclorotiazidei nu este modificată semnificativ.
Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Ramipril şi hidroclorotiazidă
Administrarea combinaţiei de ramipril cu hidroclorotiazidă nu influenţează biodisponibilitatea acestora.
Combinaţia poate fi considerată bioechivalentă cu componentele individuale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolani şi şoareci, administrarea combinaţiei de ramipril şi hidroclorotiazidă nu a prezentat o toxicitate
acută, la doze până la 10000 mg/kg. Studiile efectuate cu doze repetate administrate la şobolani şi maimuţe
au pus în evidenţă numai un dezechilibru al balanţei electrolitice.
Nu au fost efectuate studii privind mutagenitatea şi carcinogenitatea cu combinaţia de ramipril şi
hidroclorotiazidă, dar studiile cu componentele individuale nu au pus în evidenţă vreun risc.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au pus în evidenţă o
toxicitatea mai mare a combinaţiei decât cea corespunzătoare fiecărei componente în parte, dar niciun studiu
nu a pus în evidenţă efectele teratogene ale combinaţiei.
S-a observat o deteriorare renală ireversibilă la şobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o doză unică de
ramipril.
6 PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Hipromeloză (E 464)
Crospovidonă tip A (E 1202)
Celuloză microcristalină
Stearilfumarat de sodiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al a câte 2 x 14 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4312/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Septembrie 2007
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2024