Tritace Plus 5 mg/25 mg comprimate

Prospect Tritace Plus 5 mg/25 mg comprimate

Producator: Sanofi Romania SRL

Clasa ATC: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9229/2016/01-14 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tritace Plus 5 mg/25 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimat oblong, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de 10 x 5,6 mm, cu linie

mediană, inscripţionat pe ambele feţe cu HNW şi sigla companiei. Comprimatul poate fi divizat în

doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Această asociere în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată

adecvat cu ramipril sau cu hidroclorotiazidă, administrate în monoterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Este recomandat ca Tritace Plus să fie administrat o dată pe zi, la aceeaşi oră din zi, de obicei

dimineaţa.

Tritace Plus poate fi luat înainte, în timpul sau după masă, deoarece ingestia de alimente nu modifică

biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

Tritace Plus trebuie înghiţit cu lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.

Adulţi

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii

arteriale. Administrarea acestei asocieri în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă este, de obicei,

recomandată după stabilirea treptată a dozei uneia dintre componente.

Tratamentul cu Tritace Plus trebuie început cu cea mai mică doză disponibilă. Dacă este necesar, doza

poate fi crescută progresiv pentru a atinge valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă zilnică

permisă este de ramipril 10 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi trataţi cu un diuretic

Se recomandă precauţie la pacienţii trataţi simultan cu diuretice, deoarece poate să apară hipotensiune

arterială după iniţierea tratamentului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau

întreruperea tratamentului cu acesta înainte de începerea tratamentului cu Tritace Plus.

Dacă întreruperea tratamentului nu este posibilă, se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat cu cea mai

mică doză posibilă de ramipril (1,25 mg pe zi), adăugat separat. Se recomandă ca, ulterior, să se treacă

la o doză zilnică iniţială care să nu depăşească 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Tritace Plus este contraindicat în insuficienţa renală severă, datorită prezenţei hidroclorotiazidei în

compoziţia sa (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu afectare a funcţiei renale pot necesita doze scăzute de Tritace Plus. Pacienţii cu valori ale

clearance-ului creatininei cuprinse între 30 şi 60 ml/min trebuie trataţi numai cu cea mai mică asociere

în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă după administrarea de ramipril în monoterapie. Doza

maximă permisă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul cu Tritace Plus trebuie

iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă şi dozele maxime zilnice sunt de 2,5 mg ramipril şi

12,5 mg hidroclorotiazidă.

Tritace Plus este contraindicat în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară treptată a dozei trebuie să se facă mai lent,

datorită riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte

înaintate.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Tritace Plus nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza

insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a

angiotensinei), la hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre

excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

• Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la

antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II)).

• Utilizarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).
• Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct.

4.5).

• Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi

unic funcţional.

• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
• Alăptare (vezi pct. 4.6).
• Afectare severă a funcţiei renale cu clearance al creatininei sub 30 ml/min la pacienţi care nu

efectuează şedinţe de dializă.

• Dezechilibre electrolitice semnificative clinic care se pot agrava în urma tratamentului cu

Tritace Plus (vezi pct. 4.4).

• Afectare severă a funcţiei hepatice
• Encefalopatie hepatică
• Administrarea concomitentă a Tritace Plus cu medicamente care conţin aliskiren este

contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2)

(vezi pct. 4.5 şi 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Grupe speciale de pacienţi

• Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor

pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în

care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială,

pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente

antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină.

Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie

oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi

pct. 4.6).

• Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

• Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere

pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA,

mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este

la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară

supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

• pacienţi cu hipertensiune arterială severă
• pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
• pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de

ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

• pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
• pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv

pacienţi trataţi cu diuretice)

• pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
• pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anestezie cu medicamente care

determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii

tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri

corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

• Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

• Hiperaldosteronism primar

Asocierea ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de alegere pentru

hiperaldosteronismul primar. Dacă asocierea ramipril + hidroclorotiazidă este utilizată la un pacient cu

hiperaldosteronism primar, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

• Vârstnici

Vezi pct. 4.2.

• Pacienţi cu afecţiune hepatică

Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina

encefalopatie hepatică la pacienţi cu afecţiune hepatică.

Intervenţii chirurgicale

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special

în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu

insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special

la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal sau la cei cu boală

renovasculară, inclusiv la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală relevantă hemodinamic.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, tiazidele pot precipita uremia. La pacienţii cu deteriorare a funcţiei

renale pot să apară efecte cumulative ale substanţei active. Dacă insuficienţa renală progresivă devine

evidentă, indicată de creşterea azotului non-proteic, este necesară reevaluarea atentă a tratamentului,

luând în considerare întreruperea tratamentului cu diuretic (vezi pct. 4.3).

Dezechilibre electrolitice

Similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament diuretic, trebuie efectuată determinarea

electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina

dezechilibru electrolitic sau de volum (hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Cu

toate că poate să apară hipopotasemie secundară utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul simultan

cu ramipril poate reduce hipopotasemia indusă de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la

pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză rapidă, la pacienţii cărora li se administrează

electroliţi inadecvat şi la pacienţii cărora li se administrează tratament simultan cu glucocorticoizi sau

ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată

în prima săptămână după începerea tratamentului. Dacă sunt determinate concentraţii plasmatice

scăzute ale potasiului, este necesară corectarea lor.

Poate să apară hiponatremie de diluţie. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial

asimptomatică şi, de aceea, este esenţială determinarea periodică a acestora. Determinarea trebuie să

fie mai frecventă la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică. S-a arătat că diureticele tiazidice cresc

eliminarea urinară a magneziului, care poate determina hipomagneziemie.

Monitorizarea electroliților: Hiperpotasemie

A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Tritace Plus.

Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet

zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc

potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii

cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea

concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă

monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electroliților: Hiponatremie

Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și, consecutiv, hiponatremia au

fost observate la anumiți pacienți tratați cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului

seric al sodiului la vârstnici și la alţi pacienți cu risc de hiponatremie.

Encefalopatie hepatică

Dezechilibrele electrolitice determinate de tratamentul diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot

determina encefalopatie hepatică la pacienţii cu afectare hepatică. În caz de encefalopatie hepatică,

tratamentul trebuie imediat întrerupt.

Hipercalcemie

Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Ea poate

interfera cu testele pentru funcţia paratiroidei.

Angioedem

A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

Riscul de angioedem – poate să crească la pacienţii care urmează tratament concomitent cu

medicamente care pot cauza angioedem cum sunt inhibitorii selectivi ai ţintei rapamicinei la mamifere

– inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin sau inhibitori ai

neprilisinului (cum este racecadotril). Asocierea ramiprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată

din cauza riscului crescut de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În caz de angioedem, tratamentul cu Tritace Plus trebuie întrerupt. Tratamentul de urgenţă trebuie

instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după

remiterea completă a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Tritace Plus (vezi

pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături). Simptomele

angioedemului intestinal s-au remis după oprirea tratamentului cu inhibitori ai ECA.

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea recţiilor de tip anafilactic şi

anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o

întrerupere temporară a tratamentului cu Tritace Plus înainte de desensibilizare.

Toxicitate respiratorie acută

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate

respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de

obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut,

simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează

diagnosticul de ADRS, trebuie retras Tritace Plus și trebuie administrat tratament adecvat.

Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu ADRS anterior administrării de hidroclorotiazidă.

Neutropenie/agranulocitoză

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză şi mielosupresia a fost, de asemenea, raportată.

Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile

leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii

cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau

sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei

sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacție idiosincrazică ce duce la efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis.

Simptomele includ debutul acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi apar, de obicei, într-

un interval de ore până la săptămâni de la începerea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis

netratat poate determina pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea

administrării hidroclorotiazidei cât mai curând posibil. Dacă tensiunea intraoculară rămâne

necontrolată, poate fi necesar să se ia în considerare tratamentul prompt medical sau chirurgical.

Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie

la sulfonamide sau peniciline.

Diferenţe etnice

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii ce aparţin rasei

negre comparativ cu celelalte rase.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la

populaţia ce aparţine rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a

hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.

Atleţi

Hidroclorotiazida poate pozitiva testele anti-doping.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să scadă toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici este necesară

ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul

zaharat latent poate deveni manifest.

Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor au fost asociate tratamentului

cu diuretice tiazidice. La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi

precipitată guta.

Tuse

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,

persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie

considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Altele

Pot să apară reacţii de sensibilizare la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic. A

fost raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de

diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată

blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,

valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer –

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu

expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice

bazate pe Registrul naţional de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea

constitui un posibil mecanism pentru NMSC.

Pacienții trataţi cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande

să îşi examineze în mod regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat

orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de apariție a cancerului cutanat, pacienţilor

trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară

și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte

trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigaţii histologice şi biopsii. De asemenea,

poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticaţi anterior cu NMSC (vezi și

pct. 4.8).

Conținut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului

renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,

blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a

reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale

(inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care

acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Asocieri contraindicate

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece

aceasta creşte riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Tratamentul cu ramipril nu trebuie să fie

început decât după 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan. Administrarea

sacubitril/valsartan nu trebuie să înceapă decât după 36 ore de la ultima doză de Tritace Plus.

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum

sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din

poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat din cauza riscului

crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,

trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite

de medicamente antihipertensive.

Precauţii pentru utilizare

Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc

concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim şi

trimetoprim în combinaţie în doză fixă cu sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară

hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a

tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool

etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea

riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al

ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale. Mai mult, efectul medicamentelor

simpatomimetice vasopresoare poate fi atenuat de hidroclorotiazidă.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot

modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea

litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice

poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate intensifica riscul deja existent al toxicităţii litiului la

inhibitori ai ECA. Prin urmare, nu se recomandă asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Hidroclorotiazida

poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea deosebit

de atentă a glicemiei, în faza iniţială a coadministrării.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea

efectului antihipertensiv al Tritace Plus. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS

poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi redus datorită utilizării concomitente a

hidroclorotiazidei.

Glucocorticoizi, ACTH, amfotericină B, carbenoxolonă, cantităţi mari de Lemn dulce, laxative (în

cazul utilizării prelungite) şi alte medicamente kaliuretice sau care reduc concentraţia plasmatică a

potasiului: risc crescut de hipopotasemie.

Medicamente digitalice, substanţe active cunoscute a prelungi intervalul QT şi antiaritmice:

toxicitatea lor proaritmică poate fi crescută sau efectul lor antiaritmic poate fi redus în prezenţa

dezechilibrelor electrolitice (de exemplu hipopotasemie, hipomagneziemie).

Metildopa: posibil hemoliză.

Colestiramină sau alte răşini schimbătoare de ioni administrate enteric: absorbţie redusă a

hidroclorotiazidei. Diureticele cu structură de sulfonamide trebuie administrate cu cel puţin o oră

înainte sau la patru până la şase ore după aceste medicamente.

Relaxante musculare de tip curara: posibilă intensificare şi prelungire a efectului de relaxare

musculară.

Săruri de calciu şi medicamente care cresc concentraţia plasmatică a calciului: trebuie anticipată

creşterea concentraţiei plasmatice a calciului în cazul administrării concomitente a hidroclorotiazidei;

prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a calciului.

Carbamazepină: risc de hiponatremie datorită efectului aditiv cu hidroclorotiazida.

Substanţe de contrast care conţin iod: în caz de deshidratare indusă de diuretice, inclusiv

hidroclorotiazidă, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când sunt

utilizate doze importante de substanţe de contrast care conţin iod.

Penicilină: hidroclorotiazida este excretată în tubul distal şi reduce excreţia penicilinei.

Chinină: hidroclorotiazida reduce eliminarea de chinină.

Heparină: posibilă creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Inhibitori mTOR sau vildagliptin: la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cum sunt inhibitori

mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptin poate exista un risc crescut

de angioedem. Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai neprilisinului (NEP): la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ECA şi cu inhibitor de

endopeptidază neutră (NEP), cum este racecadotril, a fost raportat un risc crescut de angioedem (vezi

pct. 4.4).

Sacubitril/valsartan

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece

aceasta crește riscul de angioedem.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea Tritace Plus nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi

este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai

ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o

creştere uşoară a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA

este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie

medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în

sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie

întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA/antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină

II (ARA II) în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală

redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,

hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi şi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”). Dacă a avut

loc expunerea la un inhibitor al ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin

ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA

trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi şi pct. 4.3 şi

pct. 4.4).

În cazul expunerii prelungite în al treilea trimestru de sarcină, hidroclorotiazida poate determina

ischemie feto-placentară şi risc de retard de creştere. În plus, în cazul expunerii aproape de termen, au

fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi. Hidroclorotiazida poate

reduce volumul plasmatic, precum şi debitul sanguin utero-placentar.

Alăptarea

Tritace Plus este contraindicat în timpul alăptării.

Ramiprilul şi hidroclorotiazida sunt eliminate prin laptele matern într-o asemenea cantitate încât este

posibilă apariţia efectelor la sugar în condiţiile în care femeilor care alăptează le sunt administrate

doze terapeutice de ramipril şi hidroclorotiazidă. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind

utilizarea ramiprilului în timpul alăptării şi sunt de preferat medicamente antihipertensive alternative

cu un profil de siguranţă mai bine stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special când este

alăptat un nou-născut prematur sau la termen. Hidroclorotiazida este eliminată prin laptele matern.

Utilizarea tiazidelor în timpul alăptării a fost asociată cu scăderea sau chiar oprirea secreţiei lactate la

mamele care alăptează. Pot să apară hipersensibilitate la substanţele active derivate din sulfonamide,

hipopotasemie şi icter nuclear. Datorită potenţialului ambelor substanţe active de a da reacţii adverse

grave la copiii alăptaţi la sân, decizia privind întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului

trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament la mamă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot

afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în

situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau

utilajelor).

Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu

alte medicamente la tratamentul cu Tritace Plus. După prima doză sau după creşterea ulterioară a

dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al ramipril + hidroclorotiazidă include reacţii adverse ce apar în contextul

hipotensiunii arteriale şi/sau al depleţiei de volum datorată diurezei crescute. Substanţa activă ramipril

poate determina tuse uscată persistentă, în timp ce substanţa activă hidroclorotiazidă poate altera

metabolismul acidului uric, lipidelor şi glucozei. Cele două substanţe active au efecte opuse asupra

concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ angioedem sau reacţie

anafilactică, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi

neutropenie/agranulocitoză.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100);

rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi

estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Frecvente Mai puţin Foarte rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută

Tumori Cancer cutanat de

benigne, tip non-melanom

maligne şi *(carcinom cu

nespecificate celule bazale și

(incluzând carcinom cu celule

chisturi şi scuamoase)

polipi)

*Cancer cutanat de

tip non-melanom:

pe baza datelor

disponibile din

studiile

epidemiologice, a

fost observată o

asociere între

HCTZ și NMSC

dependentă de

doza cumulativă

(vezi și pct. 4.4 și

5.1).

Tulburări Scăderea Insuficienţa

hematologice numărului de măduvei osoase,

şi limfatice leucocite, scăderea neutropenie

numărului de inclusiv

hematii, scăderea agranulocitoză,

hemoglobinei, pancitopenie,

anemie hemolitică, eozinofilie

scăderea numărului Hemoconcentraţie

de trombocite în contextul

depleţiei de volum

Tulburări ale Reacţii de tip

sistemului anafilactic sau

imunitar anafilactoid din

cauza ramiprilului

sau reacţie

anafilactică din

cauza

hidroclorotiazidei,

creşterea

anticorpilor

antinucleari

Tulburări Sindromul

endocrine secreției

inadecvate a

hormonului

antidiuretic

(SIADH)

Tulburări Diabet zaharat Anorexie, scăderea Hiperpotasemie Hiponatremie

metabolice şi inadecvat controlat apetitului alimentar din cauza

de nutriţie terapeutic, ramiprilului Glicozurie,

toleranţă scăzută la Hipopotasemie, alcaloză

glucoză, sete din cauza metabolică,

hiperglicemie, acid hidroclorotiazidei hipocloremie,

uric seric crescut, hipomagneziemie,

agravarea gutei, hipercalcemie,

colesterol şi/sau deshidratare din

trigliceride serice cauza

crescute din cauza hidroclorotiazidei

hidroclorotiazidei

Tulburări Dispoziţie Confuzie,

psihice depresivă, apatie, nelinişte, tulburări

anxietate, de atenţie

nervozitate,

tulburări de somn,

inclusiv

somnolenţă

Tulburări ale Cefalee, ameţeli Vertij, parestezii, Ischemie

sistemului tremor, tulburări de cerebrală, inclusiv

nervos echilibru, senzaţie accident vascular

de arsură, cerebral ischemic

disgeuzie, ageuzie şi accident

vascular cerebral

ischemic tranzitor,

deteriorarea

abilităţilor

psihomotorii,

parosmie

Tulburări Tulburări vizuale, Xantopsie, secreţie

oculare inclusiv vedere lacrimală redusă

înceţoşată, din cauza

conjunctivită hidroclorotiazidei;

efuziune

coroidiană,

glaucom secundar

acut cu unghi

închis şi/sau

miopie acută din

cauza

hidroclorotiazidei

Tulburări Tinitus Tulburări de auz

acustice şi

vestibulare

Tulburări Ischemie Infarct miocardic

cardiace miocardică,

inclusiv angină

pectorală,

tahicardie, aritmie,

palpitaţii, edem

periferic

Tulburări Hipotensiune Tromboză în

vasculare arterială, contextul depleţiei

hipotensiune severe de volum,

arterială stenoză vasculară,

ortostatică, hipoperfuzie,

sincopă, hiperemie fenomen Raynaud,

facială vasculită

Tulburări Tuse neproductivă Sinuzită, dispnee, Sindrom de Bronhospasm,

respiratorii, iritativă, bronşită congestie nazală detresă inclusiv astm

toracice şi respiratorie bronşic agravat

mediastinale acută

(ADRS)(vezi Alveolită alergică,

punctul 4.4) edem pulmonar

necardiogen din

cauza

hidroclorotiazidei

Tulburări Inflamaţie gastro- Vărsături, Pancreatită (foarte

gastro- intestinală, stomatită rar au fost

intestinale tulburări digestive, aftoasă, glosită, raportate cazuri cu

disconfort diaree, durere evoluţie letală la

abdominal, abdominală inhibitorii ECA),

dispepsie, gastrită, superioară, creşterea

greaţă, constipaţie gură uscată enzimelor

pancreatice,

Gingivită din cauza angioedem la

hidroclorotiazidei nivelul intestinului

subţire

Sialoadenită din

cauza

hidroclorotiazidei

Tulburări Hepatită colestatică Insuficienţă

hepatobiliare sau citolitică hepatică acută,

(evoluţia letală a icter colestatic,

fost foarte rară), afectare

creşterea enzimelor hepatocelulară

hepatice şi/sau

bilirubinei

conjugate

Colecistită litiazică

din cauza

hidroclorotiazidei

Afecţiuni Angioedem: în Necroliză toxică

cutanate şi cazuri epidermică,

ale ţesutului excepţionale, sindrom Stevens-

subcutanat obstrucţia căilor Johnson, eritem

aeriene determinată polimorf,

de angioedem şi pemfigus,

care poate avea psoriazis agravat,

evoluţie letală; dermatită

dermatită exfoliativă, reacţii

psoriaziformă, de

hiperhidroză, fotosensibilitate,

erupţii cutanate, în onicoliză, exantem

special, maculo- sau enantem

papulare, prurit, pemfigoid sau

alopecie lichenoid, urticarie

Lupus eritematos

sistemic din cauza

hidroclorotiazidei

Tulburări Mialgii Artralgii, spasme

musculo- musculare

scheletice şi

ale ţesutului Oboseală

conjunctiv musculară,

rigiditate musculo-

scheletică, tetanie

din cauza

hidroclorotiazidei

Tulburări Afectare renală Agravarea

renale şi ale inclusiv proteinuriei

căilor insuficienţă renală preexistente

urinare acută, diureză

crescută, creşterea Nefrită interstiţială

uricemiei, creşterea din cauza

creatininemiei hidroclorotiazidei

Tulburări ale Impotenţă erectilă Scăderea

aparatului tranzitorie libidoului,

genital şi ginecomastie

sânului

Tulburări Fatigabilitate, Durere toracică,

generale şi astenie pirexie

la nivelul

locului de

administrare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă

(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice, insuficienţă renală,

aritmii cardiace, afectarea stării de conştienţă, inclusiv comă, convulsii, pareze şi ileus paralitic.

La pacienţii predispuşi (de exemplu cu hiperplazie de prostată), supradozajul cu hidroclorotiazidă

poate determina retenţie acută de urină.

Abordare terapeutică

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile

sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de

refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa -adrenergici sau

administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului,

este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05

Mecanism de acţiune

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima

dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi

ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă

numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce

secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la

pacienţii hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică)

comparativ cu pacienţii ce aparţin altor rase.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor

tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Ea inhibă reabsorbţia de sodiu şi clor la nivelul tubului distal.

Excreţia renală crescută a acestor ioni este însoţită de diureză crescută (datorită legării osmotice a

apei). Excreţia magneziului şi a potasiului este crescută, excreţia acidului uric este scăzută.

Mecanismele posibile ale activităţii antihipertensive a hidroclorotiazidei ar putea fi: echilibru

modificat al sodiului, scăderea apei extracelulare şi a volumului plasmatic, o modificare a rezistenţei

vasculare renale, precum şi un răspuns redus la noradrenalină şi angiotensină II.

Efecte farmacodinamice

Ramipril

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general,

nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea

ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în

clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la

2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3

până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează,

de obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la

4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut de tratament de lungă durată pe

parcursul a 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a

tensiunii arteriale.

Hidroclorotiazidă

În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc la 2 ore şi efectul maxim este la 4 ore, în timp ce

acţiunea are o durată de 6 până la 12 ore.

Debutul efectului antihipertensiv are loc după 3 până la 4 zile şi poate dura până la o săptămână după

întreruperea tratamentului.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de creşterea uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei

vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă

În studiile clinice, asocierea a determinat o scădere mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu fiecare

dintre componente administrată în monoterapie. Coadministrarea ramipril cu hidroclorotiazidă tinde să

anuleze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, posibil prin blocarea sistemului renină-

angiotensină-aldosteron. Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic are un efect

sinergic şi, de asemenea, micşorează riscul de hipopotasemie determinat de diuretic în monoterapie.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor

al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,

afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile

lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul

adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune

cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a

evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai

frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care

s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat

placebo.

Cancer cutanat de tip non-melanom:

Pe baza datelor disponibile obţinute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din

71533 de cazuri de BCC și de 8629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populaţii de control de

1430833 și respectiv 172462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un

RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost

observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a

indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de

cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare a

din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă-răspuns, cu un RR 2.1

(IC 95%: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9), pentru doze mari (~ 25000 mg) și RR de

7,7 (5,7-10,5), pentru doza cumulativă cea mai mare (~ 100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Ramipril

Absorbţie

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal:

concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea

eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de

prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat,

după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la

2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului

după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi

de tratament.

Distribuţie

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ

56% pentru ramiprilat.

Metabolizare

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul

diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminare

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte

într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de

enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a

concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele

mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega

ramiprilatul.

O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a

ramiprilului şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este

cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul

renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină

concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie

renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată

datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti

pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de

ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Hidroclorotiazidă

Absorbţie

După administrare pe cale orală, aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită din tractul

gastro-intestinal. Concentraţia plasmatică maximă a hidroclorotiazidei este atinsă în decurs de 1,5 până

la 5 ore.

Distribuţie

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 40% pentru hidroclorotiazidă.

Metabolizare

Hidroclorotiazida este metabolizată într-o proporţie neglijabilă la nivel hepatic.

Eliminare

Hidroclorotiazida este aproape complet (> 95%) eliminată prin rinichi sub formă neschimbată; 50 până

la 70% dintr-o doză unică administrată pe cale orală este eliminată în decurs de 24 de ore. Timpul de

înjumătăţire prin eliminare este de 5 până la 6 ore.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a hidroclorotiazidei este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi

clearance-ul renal al hidroclorotiazidei este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta

determină concentraţii plasmatice crescute de hidroclorotiazidă, care scad mult mai lent decât la

subiecţii cu funcţie renală normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu ciroză hepatică, farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost semnificativ modificată.

Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă cardiacă.

Ramipril şi hidroclorotiazidă

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu influenţează biodisponibilitatea lor.

Această asociere medicamentoasă poate fi considerată ca fiind bioechivalentă cu medicamentele

conţinând componentele individual.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă nu a determinat toxicitate acută la şobolani şi şoareci până

la 10 000 mg/kg. Studiile efectuate la şobolan şi maimuţă cu administrarea de doze repetate au arătat

numai tulburări ale echilibrului electrolitic.

Nu au fost efectuate studii cu această asociere privind mutagenitatea şi carcinogenitatea, deoarece

studiile efectuate cu fiecare componentă individual nu au arătat niciun risc.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri au arătat că această

asociere este întrucâtva mai toxică decât fiecare dintre componente în parte, dar niciunul dintre studii

nu a arătat un efect teratogen al acestei asocieri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Stearilfumarat de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 comprimate în blistere din PVC/Al

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Romania SRL

Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajele 8-9

Sector 2, Bucureşti

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9229/2016/01-14

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoire – August 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2023