GluaMet 50 mg/850 mg comprimate filmate

Prospect GluaMet 50 mg/850 mg comprimate filmate

Producator: 

Clasa ATC: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13694/2021/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2

13695/2021/01-02-03-04-05-06-07

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

GluaMet 50 mg/850 mg comprimate filmate

GluaMet 50 mg/1000 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg și clorhidrat de metformină 850 mg (corespunzător

la metformină 660 mg).

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg și clorhidrat de metformină 1000 mg

(corespunzător la metformină 780 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

GluaMet 50 mg/850 mg: comprimate filmate, de culoare galbenă, de formă ovală, cu margini teșite,

netede pe ambele fețe, cu dimensiuni de aproximativ 20,7 x 8,8 mm.

GluaMet 50 mg/1000 mg: comprimate filmate, de culoare galben închis, de formă ovală, cu margini

teșite, netede pe ambele fețe, cu dimensiuni de aproximativ 21,3 x 10,1 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

GluaMet este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și la exercițiile fizice pentru a

îmbunătăți controlul glicemic la adulți cu diabet zaharat de tip 2:

• la pacienţii care nu pot obţine un control adecvat la administrarea de clohidrat de metformină în

monoterapie.

• la pacienţii care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi clorhidrat de metformină sub

formă de comprimate separate.

• în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulină atunci

când acestea nu oferă un control glicemic adecvat (a se vedea pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele

disponibile privind diferite asocieri).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de GluaMet trebuie individualizată luând în considerare

schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă

recomandată de 100 mg vildagliptin.

Tratamentul cu GluaMet poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie cu un comprimat de

50 mg/1000 mg administrat de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de

metformină în monoterapie:

Doza iniţială de GluaMet trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică

totală) plus doza de metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformină sub

formă de comprimate separate:

Administrarea GluaMet trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja administrată.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:

Dozele de GluaMet trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală)

şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când GluaMet se utilizează în

asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce

riscul apariţiei hipoglicemiei.

• Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă

tolerată de metformină:

Doza de GluaMet trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de

metformină similară dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptin şi a metforminei ca tratament oral triplu în

asociere cu o tiazolidindionă.

Grupurile speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia

renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează GluaMet trebuie să li se monitorizeze periodic

funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel

puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la

vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a

lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie

evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de GluaMet, în locul combinației în doză fixă trebuie

utilizate monocomponentele individuale.

RFG Metformină Vildagliptin

(ml/min)

60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Fără ajustarea dozei.

Poate fi avută în vedere reducerea dozei

în asociere cu diminuarea funcției renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza zilnică maximă este de 50 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate

din doza maximă.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate

din doza maximă.

<30 Metformina este contraindicată.

Insuficienţă hepatică

GluaMet nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori

pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita

superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

GluaMet nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea

GluaMet la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Administrarea GluaMet cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele

gastro-intestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
• Precomă diabetică
• Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4)
• Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
• deshidratare,
• infecţie severă,
• şoc,
• administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4).
• Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
• insuficienţa cardiacă sau respiratorie,
• infarctul miocardic recent,
• şocul.
• Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8)
• Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
• Alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generalităţi

GluaMet nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la

pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de

deteriorare acută a funcției renale, de boală cardio-respiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină

survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul

sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu

antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină.

Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică,

diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu

hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct.

4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza

lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi

hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească

administrarea metforminei și să se adreseze imediat medicului. Rezultatele investigațiilor diagnostice

de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor

plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de

substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză

lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la

momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția

renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea (vezi pct. 4.2).

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie

întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3).

Medicamentele administrate concomitent, care pot afecta funcția renală, pot duce la modificări

hemodinamice semnificative sau pot inhiba transportul renal și pot crește expunerea sistemică la

metformină, trebuie utilizate cu prudență (a se vedea pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN nu

trebuie trataţi cu GluaMet (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptin. În aceste cazuri,

pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice

(TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea

tratamentului cu GluaMet pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu

GluaMet funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după

aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua

evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin TFH frecvente

până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST

sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu GluaMet. Pacienţii

care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea

GluaMet.

După renunţarea la tratamentul cu GluaMet şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu GluaMet nu

trebuie reiniţiat.

Afecţiuni cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptin

s-a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost

observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la

pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă

privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului

cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie

informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă

diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție

pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se

administrează vildagliptin în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin

urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei

hipoglicemiei.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie

generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția

chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată

și să se fi constatat că este stabilă.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru vildagliptin/metformină. Următoarele informaţii

reflectă datele disponibile referitoare la substanţele active individuale.

Vildagliptin

Vildagliptin are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece

vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce

enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi,

inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în

asociere cu vildagliptin nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic

la populaţia ţintă.

Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat

CYP 2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct

de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptin.

La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi

simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de

vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat la

populaţia ţintă.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate exista un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul hipoglicemiant al vidagliptin

poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi tiroidieni şi

simpatomimetice.

Metformină

Asocieri nerecomandate

Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus

alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura imagistică sau la momentul acesteia

și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost

reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Asocieri care necesită precauţii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de

acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitorii

ECA, antagoniștii receptorilor de angiotensină II și diureticele, în special diureticele de ansă. La

inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformina, este necesară

monitorizarea atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul

trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la

începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de GluaMet să trebuiască să fie

modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine.

Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului

cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor care interferează cu sistemele comune de transport tubular

renal, implicate în eliminarea renală a metforminei (de exemplu, transportorul cationic organic 2

[OCT2] / inhibitori de extrudare multidrog și toxine [MATE], cum ar fi ranolazina, vandetanib,

dolutegravir și cimetidină) ar putea crește expunerea sistemică la metformină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea vildagliptin/metformină la femeile gravide. În cazul

vildagliptin, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari.

În cazul metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere.

Studiile la animale efectuate cu vildagliptin şi metformină nu au indicat semne de teratogenitate, ci

efecte fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

GluaMet nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptin. Nu se

cunoaşte dacă vildagliptin se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la

om în cantităţi mici. Din cauza riscului potențial de hipoglicemie asociat metforminei la nou-născut,

cât şi a lipsei datelor referitoare la acţiunea vildagliptin la om, GluaMet nu trebuie utilizat în timpul

alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru vildagliptin/metformină privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi

pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau

folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Datele de siguranță au fost obținute de la un total de 6197 de pacienți expuși la

vildagliptin/metformină în studii randomizate controlate placebo. Dintre acești pacienți, la 3698

pacienți s-a administrat vildagliptin/metformină și la 2499 pacienți s-a administrat

placebo/metformină.

Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu vildagliptin/metformină. Cu toate acestea, a fost

demonstrată bioechivalenţa unui medicament combinat care conține vildagliptin/metformină cu

vildagliptin şi metformină administrate separat (vezi pct. 5.2).

Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza

zilnică. Utilizarea vildagliptin este asociată cu riscul de apariție a pancreatitei. După utilizarea

metforminei a fost raportată acidoză lactică, în special la pacienții cu insuficiență renală existentă (vezi

pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin în cadrul studiilor clinice

dublu-orb în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate,

sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10);

frecvente (≥1/100 şi <1>

foarte rare (<1>

cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienții care au utilizat vildagliptin și metformină (în

monoterapie sau în combinație de doze fixe) sau în asociere cu alte tratamente antidiabetice, în

studii clinice și în experiența de după punerea pe piață

Aparate, organe și sisteme – reacție adversă Frecvență

Infecții și infestări

Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente

Rinofaringită Frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie Mai puțin frecvente

Pierdere a apetitului alimentar Mai puțin frecvente

Scădere a absorbției vitaminei B și acidoză lactică Foarte rare*

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeală Frecvente

Cefalee Frecvente

Tremor Frecvente

Gust metalic Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Vărsături Frecvente

Diaree Frecvente

Greață Frecvente

Boală de reflux gastro-esofagian Frecvente

Flatulență Frecvente

Constipație Frecvente

Durere abdominală, inclusiv în partea superioară a abdomenului Frecvente

Pancreatită Mai puțin frecvente

Tulburări hepatobiliare

Hepatită Mai puțin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Hiperhidroză Frecvente

Prurit Frecvente

Erupții cutanate tranzitorii Frecvente

Dermatită Frecvente

Eritem Mai puțin frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos Cu frecvență necunoscută†

Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută†

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie Frecvente

Mialgie Mai puțin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie Frecvente

Fatigabilitate Mai puțin frecvente

Frisoane Mai puțin frecvente

Edem periferic Mai puțin frecvente

Investigații diagnostice

Valori anormale ale testelor funcției hepatice Mai puțin frecvente

* Reacțiile adverse raportate la pacienții care au utilizat metformină în monoterapie și care nu au fost

observate la pacienții care au utilizat combinația în doză fixă vildalgiptin+metformină. Pentru

informații suplimentare, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină.

† Pe baza experienței de după punerea pe piață.

Descrierea anumitor reacții adverse

Vildagliptin

Insuficiență hepatică:

Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea de vildagliptin.

În aceste cazuri, pacienții au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice, și funcția hepatică a

revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate privind

administrarea în monoterapie și în terapie adăugată, cu durata de până la 24 săptămâni, incidența

valorilor serice crescute ale ALT sau AST ≥ 3x LSN (clasificate ca prezente la cel puțin 2 măsurători

consecutive pe durata tratamentului sau la vizita finală) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru

vildagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, respectiv toți comparatorii.

Aceste creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nu au

progresat și nu au fost asociate cu colestază sau icter.

Angioedem:

Au fost raportate cazuri rare de angioedem cu privire la vildagliptin, cu o incidență similară celei

observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci când

vildagliptin a fost administrat concomitent cu un inhibitor ECA. Cele mai multe evenimente au fost de

severitate ușoară și s-au remis în cursul tratamentului cu vildagliptin.

Hipoglicemie:

Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în

studii controlate comparative de monoterapie, efectuate cu un comparator activ sau cu placebo (0,2%).

Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Hipoglicemia a apărut la 1% dintre

pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost utilizat ca terapie adăugată la metformină, și la 0,4%

dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu

vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a

administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a

fost adăugată terapia cu sulfoniluree, și la 0,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia

cu sulfoniluree și metformină, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienţii

care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru

vildagliptin şi de 16% pentru placebo.

Metformină

Scăderea absorbției vitaminei B

12:

Foarte rar, la pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp a fost observată o

scădere a absorbției vitaminei B , cu scăderea valorilor concentrațiilor plasmatice. Se recomandă să se

aibă în vedere o astfel de etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.

Funcția hepatică:

Au fost raportate cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcției ficatului sau de hepatită, care

s-au remis la întreruperea administrării metforminei.

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri,

se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize

zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze

tolerabilitatea gastro-intestinală.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu vildagliptin/metformină.

Vildagliptin

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate.

Simptome

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un

studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptin

timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de

parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600

mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei

(CPK), AST, proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat

edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale

analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea administrării medicamentului din

cadrul studiului.

Metformină

Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce

acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Tratament

Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptin nu

poate fi eliminat prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi

eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de

antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08

Mecanism de acţiune

GluaMet asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare

pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptin, membru al

clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide.

Vildagliptin, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi

selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea

producţiei hepatice endogene de glucoză.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptin

Vildagliptin, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea

hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP

(„glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4 determinând

valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP.

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea

celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit

semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-

β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările

responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La

persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină

şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor

alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.

Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute

ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi

postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii

conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformină

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice

bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce

hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale.

Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:

− prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi a

glicogenolizei;

− în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea

periferică a glucozei;

− prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi

măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi

GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra

metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe

termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi

al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study – Studiu prospectiv al

diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al

glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali

trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

• o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în

grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv

prin regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile

combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-

ani), p=0,0034;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5

evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani,

p=0,017;

• o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5

evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6

evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree

şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);

• o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11

evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani

(p=0,01).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Vildagliptin adăugat la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului

cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare

statistic semnificative ale HbA în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de -0,7% până la

1c

-1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a

valorii HbA ≥ 0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic

1c

în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de grupul tratat

cu metformină plus placebo (20%).

Într-un studiu cu durata de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu

pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza

zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA

1c

de 8,4%, reducerile medii ale HbA au fost de -0,9% cu vildagliptin adăugat la metformină şi de –

1c

1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la

pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au

primit vildagliptin adăugat la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu

glimepiridă (până la 6 mg/zi – doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza

zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA au fost de -0,4% cu vildagliptin

1c

administrat suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei,

faţă de o valoare de bază de HbA 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea

1c

de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost

semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu

glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA a fost similară valorilor iniţiale în

1c

ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost

comparat cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină

(doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA au fost de -0,81% în

1c

cazul vildagliptin adăugat tratamentului cu metformină (valoarea HbA la începutul tratamentului

1c

8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA la

1c

începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20).

Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu

modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în

combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două

ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la

medicament. Combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea

HbA cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu –

1c

1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptin 50 mg de două ori pe zi a

scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA

1c 1c

observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥ 10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în

asociere cu metformină (≥ 1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥ 4 mg zilnic). Vildagliptin administrat în

asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA comparativ cu placebo. Scăderea

1c

medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA de 8,8% a fost de -0,76%.

1c

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb

(VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu

vildagliptin și metformină (N = 998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o

combinație cu vildagliptin (grup de tratament secvențial) (N = 1003) la pacienții recent diagnosticați

cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, plus metformină,

a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru „timpul până la

confirmarea eșecului tratamentului inițial” (valoarea HbA ≥ 7%) față de metformină în monoterapie

1c

la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care nu au administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani

(RR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p < 0,001). Incidența eșecului inițial al tratamentului (valoare

HbA ≥ 7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament la care s-a administrat terapie

1c

asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în

asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu

administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de

metformină (N=173). Vildagliptin administrat în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA

1c

comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la

valoarea iniţială medie a HbA de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu

1c

sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea

iniţială medie a HbA a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia

1c

generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo.

Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat creștere în greutate (+0,2 kg) în timp ce

pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai

avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza

medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA atunci când s-a adăugat vildagliptin (50

1c

mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus

insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a

administrat vildagliptin decât în cel în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv,

care a cuprins 37 de studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în

monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru

vildagliptin și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu

vildagliptin nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular versus comparatori. Criteriul final

compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct

miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru

vildagliptin versus comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel–Haenszel (M-H

RR) 0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți

tratați cu vildagliptin și la 85 din 7102 (1,20%) pacienți tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui

component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente

confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au

fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu

comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu vildagliptin în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi

adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi

adolescenţi).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Vildagliptin/metformină

Absorbţie

S-a demonstrat bioechivalenţa între vildagliptin/metformină în trei concentraţii (50 mg/500 mg, 50

mg/850 mg şi 50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptin şi clorhidrat de metformină

comprimate în doze corespunzătoare.

Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptin din vildagliptin/metformină.

Viteza şi procentul de absorbţie a metforminei din vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg au fost

scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea C cu 26%, a ASC

max

cu 7% şi T întârziat (2,0 până la 4,0 ore).

max

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

GluaMet.

Vildagliptin

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid cu

concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la

atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC).

Administrarea vildagliptin împreună cu alimente a condus la o scădere a C (19%), comparativ cu

max

administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de

vedere clinic, astfel încât vildagliptin se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea

absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mică (9,3%) şi vildagliptin se distribuie

în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru,

volumul mediu de distribuţie al vildagliptin (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie

extravasculară.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din doză.

Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii

ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4

contribuie parţial la hidroliza vildagliptin, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat

şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 într-o măsură

cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipează a fi afectat de

administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile

in vitro au demonstrat că vildagliptin nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin

probabil ca vildagliptin să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate

concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau

CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi

15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din

doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul

plasmatic şi renal total al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire

prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire

prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/ Non-liniaritate

C a vildagliptin şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut

max

într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienţi

Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptin

între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai

masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex.

Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi)

a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii

sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere

clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh

A-C) nu au fost modificări clinice semnificative (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptin.

Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea

sistemică la vildagliptin a fost crescută (C 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a

max

fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii

vildagliptin.

Metformină

Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (C ) este

max

atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină

este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea

neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că

farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare

obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de

24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice

maxime ale metforminei (C ) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

max

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei

doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar

timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se

cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite.

Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63–276 litri.

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min,

indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma

administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de

aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al

creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii

crescute de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranță

La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în

GluaMet. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă

rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptin sau metformină.

Vildagliptin

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intracardiace, cu o doză, fără efect

toxic de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza C ).

max

S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolani şi şoareci. La

şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la şoarece

de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la

doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind

genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de

afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de

vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o

incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale

materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat

scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa

toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu

de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în

asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii

corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900

mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu

s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptin. Un alt studiu cu

durata de 2 ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg.

S-a observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză

fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori

expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc

semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptin şi a principalului său metabolit, a

apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost

observate tumorile.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat

leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini,

picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om

la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării

tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări,

cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu modificări histopatologice asociate au fost observate la doze ≥ 20

mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni

necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost

reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg/zi în timpul unei perioade de recuperare de 4

săptămâni.

Metformină

Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza

studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,

genotoxicitatea, carcinogenicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleu:

Celuloză microcristalină

Copovidonă K25

Crospovidonă (tip B)

Hidroxipropil celuloză

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză 2910 (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fier (E 172)

Macrogol/PEG 8000 (E 1521)

Talc (E 553b)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister aluminiu/aluminiu (OPA-Al-PVC/Al)

Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 56, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu

reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Romania SRL

Str. Gara Herăstrău nr. 4D, Clădirea C, Etaj 6, Sector 2

020334 Bucureşti, România

Tel: +40 21 319 8850

Fax: +40 21 319 8848

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

13694/2021/01-07

13695/2021/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Februarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2025