FLUCOVIM 50 mg capsule

Prospect FLUCOVIM 50 mg capsule

Producator: S.C. VIM SPECTRUM S.R.L.

Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5315/2013/01 Anexa 2

5316/2013/01

5317/2013/01 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

FLUCOVIM 50 mg capsule

FLUCOVIM 100 mg capsule

FLUCOVIM 150 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

FLUCOVIM 50 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.

Excipienţi: lactoză monohidrat 47,5 mg, galben amurg FCF (E110).

FLUCOVIM 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 100 mg

Excipienţi: lactoză monohidrat 94,5 mg, galben amurg FCF (E110).

FLUCOVIM 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg

Excipienţi: lactoză monohidrat 189,0 mg, galben amurg FCF (E110).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

FLUCOVIM 50 mg capsule

Capsula de 50 mg este o capsulă gelatinoasă tare nr. 4, de culoare portocaliu opac (corp) cu albastru opac

(capac), conţinând o pulbere omogenă de culoare albă.

FLUCOVIM 100 mg capsule

Capsula de 100 mg este o capsulă gelatinoasă tare nr. 3, de culoare portocaliu opac (corp) cu albastru opac

(capac), conţinând o pulbere omogenă de culoare albă.

FLUCOVIM 150 mg capsule

Capsula de 150 mg este o capsulă gelatinoasă tare nr. 1, de culoare portocaliu opac (corp) cu albastru opac

(capac), conţinând o pulbere omogenă de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Flucovim este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Flucovim este indicat la adulţi pentru tratamentul:

 Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

 Coccidioidomicozei (vezi pct. 4.4).

 Candidozei invazive.

 Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi candidozei

cronice cutaneomucoase.

 Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau

tratamentul local sunt insuficiente.

 Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.

 Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.

 Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi infecţii

cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.

 Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

Flucovim este indicat la adulţi pentru prevenirea:

 Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

 Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut

de recădere.

 Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)

 Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii

hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule

stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Flucovim este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între

0 şi 17 ani:

Flucovim este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei invazive,

meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. Flucovim

poate fi utilizat ca tratament de întreţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care

prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,

odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a

medicamentelor antimicotice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul

infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care

parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a

fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Criptococoză – Tratamentul meningitei Doza de încărcare: În general, cel puţin 6-8

criptococice. 400 mg în Ziua 1. săptămâni.

Doza ulterioară: În infecţiile ce pot pune

200 mg – 400 mg pe viaţa în pericol, doza zilnică

zi poate fi crescută la 800 mg.

• Terapie de întreţinere 200 mg pe zi Nelimitată, utilizând o doză

pentru prevenirea de 200 mg pe zi

recăderilor în meningita

criptococică la pacienţii

care prezintă risc crescut

de recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg – 400 mg 11 luni până la 24 de luni

sau mai mult, în funcţie de

pacient. Se pot administra

doze de 800 mg pe zi în

cazul anumitor infecţii şi în

special în afecţiunile

meningiene.

Candidoză Doza de încărcare: În general, durata

invazivă 800 mg în Ziua 1. recomandată pentru

Doza ulterioară: tratamentul candidemiei

400 mg pe zi este de 2 săptămâni după

primul rezultat negativ al

culturilor de sânge şi după

dispariţia semnelor şi

simptomelor de candidemie.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Tratamentul – Candidoză orofaringiană Doza de încărcare: 7 până la 21 zile (până la

candidozelor 200 mg – 400 mg în remisia candidozei

mucoaselor Ziua 1. orofaringiene). Tratamentul

Doza ulterioară: poate fi continuat perioade

100 mg până la de timp mai lungi la

200 mg pe zi pacienţii cu imunitate sever

compromisă.

• Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 14 până la 30 zile, (până la

200 mg – 400 mg în remisia candidozei

Ziua 1. esofagiene). Tratamentul

Doza ulterioară: poate fi continuat perioade

100 mg – 200 mg pe de timp mai lungi la

zi pacienţii cu imunitate sever

compromisă.

• Candidurie 200 mg – 400 mg pe 7 până la 21 zile.

zi Tratamentul poate fi

continuat perioade de timp

mai lungi la pacienţii cu

imunitate sever

compromisă.

• Candidoză cronică 50 mg pe zi 14 zile

atrofică

• Candidoză cronică 50 mg – 100 mg pe zi Maximum 28 de zile.

cutaneomucoasă Tratamentul poate fi

continuat perioade de timp

mai lungi în funcţie de

severitatea infecţiei cât şi de

deprimarea imunitară şi

infecţia de fond.

Prevenirea – Candidoză orofaringiană 100 mg – 200 mg pe Nelimitată la pacienţii cu

recidivelor zi sau 200 mg de 3 deprimare imunitară cronică

candidozei ori pe săptămână

mucoaselor la – Candidoză esofagiană 100 mg – 200 mg pe

pacienţii cu SIDA, zi sau 200 mg de 3

care prezintă risc ori pe săptămână

crescut de recădere

Candidoză genitală – Candidoză vaginală 150 mg Doză unică

acută

• Balanită candidozică
• Tratamentul şi profilaxia 150 mg din 3 în 3 Doză de întreţinere: 6 luni.

candidozei vaginale zile, în total 3 doze

recurente (4 sau mai (ziua 1, 4, şi 7)

multe episoade pe an) urmate de o doză

săptămânală de

întreţinere de 150 mg

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Dermatomicoze – tinea pedis, 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni; în

• tinea corporis, săptămână sau 50 mg cazul tinea pedis
• tinea cruris, o dată pe zi tratamentul poate dura până
• infecţii cu candida la 6 săptămâni.
• tinea versicolor 300 mg – 400 mg o 1 până la 3 săptămâni

dată pe săptămână

50 mg o dată pe zi 2 până la 4 săptămâni

• tinea unguinum 150 mg o dată pe Tratamentul trebuie

(onicomicoză) săptămână continuat până când unghia

infectată este înlocuită

(până când creşte unghia

neinfectată). Creşterea

unghiilor de la mâini şi de

la picioare are loc în mod

normal în 3 până la 6 luni,

respectiv, în 6 până la

12 luni.

Totuşi, viteza de creştere

poate varia mult

interindividual şi în funcţie

de vârstă. După succesul

tratamentului în infecţiile

cronice de lungă durată, este

posibil ca uneori unghiile să

rămână desfigurate.

Prevenirea 200 mg – 400 mg Tratamentul trebuie început

infecţiilor cu la câteva zile înainte de

Candida la debutul aşteptat al

pacienţii cu neutropeniei şi continuat

netropenie timp de 7 zile după

prelungită recuperarea din neutropenie

după ce numărul

neutrofilelor creşte peste

1000 celule pe mm3.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple de

fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza zilnică

recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice,

conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei Procentul din doza recomandată

(ml/min)

> 50 100%

< 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) 50%

Pacienţii care efectuează dializă regulat 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după

fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,

corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul

trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi

micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-

născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţie terapeutică Doza Recomandări

• Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate administra

Doza ulterioară: 3 mg/kg doza iniţială pentru a atinge mai

pe zi repede starea de echilibru

• Candidoză invazivă Doza: 6 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea afecţiunii
• Meningită criptococică
• tratament de întreţinere pentru Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea afecţiunii

prevenirea recidivelor meningitei

criptococice la copiii care prezintă

risc crescut de recădere

• Prevenirea infecţiilor cu Candida la Doza: 3 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata

pacienţii imunodeprimaţi neutropeniei induse (a se vedea

dozele recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare

(cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al

fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi

12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală. Datele

disponibile în prezent privind siguranţa pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8.

Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17

ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin

această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la Doza administrată este aceeaşi ca Nu trebuie depăşită doza maximă de

termen (0 până la în cazul sugarilor, copiilor mici şi 12 mg/kg la fiecare 72 de ore

14 zile) copiilor, în mg/kg, la fiecare 72 de

ore

Nou-născuţi la Doza administrată este aceeaşi ca Nu trebuie depăşită doza maximă de

termen (15 până la 27 în cazul sugarilor, copiilor mici şi 12 mg/kg la fiecare 48 de ore

de zile) copiilor, în mg/kg, la fiecare 48 de

ore

Mod de administrare

Flucovim se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de administrare

depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de

administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct.

6.1).

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Flucovim

în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni

medicamentoase în care s-au folosit doze multiple.

Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care

sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisapridă, astemizol,

pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat

că nu este superior griseofulvinei iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin urmare, Flucovim

nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoză

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de

exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind

doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice,

precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face

nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Flucovim trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Sistemul hepato-biliar

Flucovim trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu Flucovim a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la

pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În cazurile de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol, nu

s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta

pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să

fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă,

anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi

pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Sistemul cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea

electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activitătii de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost

raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor la pacienţi cărora li s-a

administrat Flucovim. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de

risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial

iatrogen.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu

prudenţă a medicamentului Flucovim. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente

care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450

(vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi

este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi

halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi

sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai

crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită

fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu

fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor

fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu

fluconazol va fi întrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de

asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu Flucovim,

care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9,

CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii

trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Excipienţi

Capsulele conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit

de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Capsulele mai conţin galben amurg FCF (E110) care poate să determine reacţii alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de

evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în

doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o

creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul

concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii

intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină.

Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea

intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a

demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari,

determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea

concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea

concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului

astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea

intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi

astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi

pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei

poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea

concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi

chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu

prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de

fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei

cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de

origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită

efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte

riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte

subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC

şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului

concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul

administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului

pentru transplant de măduvă hematogenă.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat

al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de

interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor

compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare,

este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de

inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol

datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale

intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin

inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în

considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul

tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de

amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu

imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor

sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi

antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia

clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost

raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)

asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu

warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut

de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de

tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale

de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale

psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de

7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire

plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de

triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de

înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la

pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii

trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a

concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară

ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină

verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică

a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), C şi

max

ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu

fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi

a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită

riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus,

fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii

crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru

eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG

CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9,

precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este

necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată

concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se

observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia

miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale

ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină

(2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce

doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia

plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării

sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza

de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a

tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel

intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării

tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu

nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul

responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se

recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară

ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a

determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu

max

administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi

ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C şi ASC ale izomerului

max

activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului

racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS

metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este

recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea

dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de

200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC şi cu

128% a C ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină,

min

trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat

insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.

Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea

metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de

lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă

corticosuprarenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a

rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate

cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii

rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a C datorită

max

inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat

interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de

saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al

sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate

concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea

corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile

a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze

mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie

supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol.

Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din

Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin

inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o

formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma de

pseudotumor cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se

poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală

(400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală

(400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex

masculin a determinat creşterea C şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%),

max

respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a

administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea

reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C , respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,

max

datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire

plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă

monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice

zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul

administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului

administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii

azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-a administrat un contraceptiv

oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra

concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale

etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin

probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii

contraceptivelor combinate orale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard

(<200 mg/zi), administrate ca doză unică sau doze multiple în timpul primului trimestru de sarcină, nu au

evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fătului.

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă

anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate

cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze.

Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.

Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia

cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia

infecţiilor cu potenţial letal.

Alăptarea

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice. Alăptarea

poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alăptarea nu

este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Flucovim asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Flucovim pot să apară ameţeli sau

convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă aceste

simptome apar.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături,

creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii

cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Flucovim, cu următoarea

frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

rare (≥1/10000 şi <1>

datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

Tulburări hematologice Anemie Agranulocitoză,

şi limfatice leucopenie,

trombocitopenie,

neutropenie

Tulburări ale sistemului Şoc anafilactic

imunitar

Tulburări metabolice şi Scăderea apetitului Hipercolesterolemie,

de nutriţie alimentar hipertrigliceridemie,

hipokalemie

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie

Tulburări ale sistemului Cefalee Convulsii, parestezie, Tremor

nervos ameţeli, disgeuzie

Tulburări acustice şi Vertij

vestibulare

Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi

pct. 4.4), prelungirea

intervalului QT (vezi pct.

4.4)

Tulburări gastro- Durere abdominală, Constipaţie, dispepsie,

intestinale vărsături, diaree, flatulenţă, xerostomie

greaţă

Tulburări hepatobiliare Creşterea valorilor Colestază (vezi pct. Insuficienţă hepatică (vezi

serice ale alanil 4.4), icter (vezi pct. pct. 4.4), necroză

aminotransferazei 4.4), creşterea valorilor hepatocelulară (vezi pct.

(vezi pct. 4.4), serice ale bilirubinei 4.4), hepatită (vezi pct.

Creşterea valorilor (vezi pct. 4.4) 4.4), leziuni

serice ale aspartat hepatocelulare (vezi pct.

aminotransferazei 4.4)

(vezi pct. 4.4),

Creşterea valorilor

serice ale fosfatazei

alcaline (vezi pct.

4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă (vezi Necroliză epidermică

ţesutului subcutanat tranzitorii (vezi pct. pct. 4.4), urticarie (vezi toxică, (vezi pct. 4.4),

4.4) pct. 4.4), prurit, sindrom Stevens-Johnson

transpiraţie abundentă (vezi pct. 4.4), pustuloză

exantematoasă acută

generalizată (vezi pct.

4.4), dermatită exfoliativă,

angioedem, edem facial,

alopecie

Tulburări musculo- Mialgie

scheletice şi ale ţesutului

conjunctiv

Tulburări generale şi la Oboseală, stare

locul de administrare generală de rău,

astenie, febră

Copii şi adolescenţi

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe

parcursul studiilor clinice la copii şi adolescent sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

4.9 Supradozaj

Au existat raportări privind supradozajul medicamentului Flucovim, fiind raportate halucinaţii şi

comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a

funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.

O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

Mecanism de acţiune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-

demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza

ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol

în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a

dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât

pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează

concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă.

Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic

semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari

sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg

fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida

(incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de sensibilitate în

timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus

Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma

capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor

experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1

între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi

succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod

asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru

fluconazol mai mare.

Mecanism de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile

fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei

concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo

şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea

rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente

antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a

răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii

Antimicrobiene – Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale

fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2).

Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza

datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de

specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în

tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S) Valori prag

antimicotic fără legatură

cu speciaA

S

Candida Candida Candida Candida Candida

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 IE – 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt

independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă

valori prag specifice.

– = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest

medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei

intravenoase.

Absorbţie

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea

sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu

este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus

alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza

administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de

administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de

doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând

din ziua a 2-a.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de

proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă

şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în

LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute de

fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de

50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de la întreruperea

tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de

fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 g/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost

4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii

la 6 luni după încetarea tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină

sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct.

4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de

excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă

nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre

existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în

cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la

98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o

măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu

aproximativ 50%.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii cu

doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au

putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului. Date

suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani,

pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μgh/ml. Timpul mediu de

înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de

aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire

plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de

înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu

vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950

ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi

prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la

naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de

aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr

maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de

înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o

medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă

(μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în

ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie

(ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite

510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau

peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat

tratament concomitent cu diuretice. C a fost de 1,54 µg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare.

max

Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare

raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a

modificat semnificativ ASC sau C . În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament

max

care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al

fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru

voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată

cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de

expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

Carcinogenitatea

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală,

timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om).

Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze

zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au

observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea

pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut

letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare

cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la

administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi

prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a

numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la

şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă

de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la

femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

Compoziţia capsulei:

Capacul capsulei (albastru opac)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Corpul capsulei (portocaliu opac)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Galben amurg FCF (E110)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un blister din AL/PVC cu 7 capsule.

Cutie cu un blister din AL/PVC cu 4 capsule.

Cutie cu un blister din Al/PVC cu 1 capsulă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. VIM SPECTRUM S.R.L.

, Corunca nr. 409, cod 547367

Jud. Mureş, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

5315/2013/01

5316/2013/01

5317/2013/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei – Ianuarie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2013