FLUCORIC 50 mg capsule

Prospect FLUCORIC 50 mg capsule

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8657/2016/01 Anexa 2

8658/2016/01

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

FLUCORIC 50 mg capsule

FLUCORIC 150 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Flucoric 50 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 38,50 mg.

Flucoric 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 115,50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Flucoric 50 mg capsule

Capsule gelatinoase tari de culoare albastru/alb, mărimea 4, inscripţionate cu cerneală neagră, cu

’RANBAXY’ pe corp şi capac, conţinând pulbere albă până la aproape albă.

Flucoric 150 mg capsule

Capsule gelatinoase tari de culoare albastru/albastru, mărimea 1, inscripţionate cu cerneală neagră, cu

’RANBAXY’ pe corp şi capac, conţinând pulbere albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Flucoric este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Flucoric este indicat la adulţi pentru tratamentul:

• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).

• Candidozei invazive.

• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi candidozei

cronice cutaneomucoase.

• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau

tratamentul local sunt insuficiente.

• Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.

• Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.

• Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi infecţii

cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.

• Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

Flucoric este indicat la adulţi pentru prevenirea:

• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

• Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut

de recădere.

• Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)

• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii

hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule

stem hematopoetice (vezi pct. 5.1).

Flucoric este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între

0 şi 17 ani:

Flucoric este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei invazive,

meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi. Flucoric

poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care

prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,

odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a

medicamentelor antimicotice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul

infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care

parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a

fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Criptococoză – Tratamentul Doza de încărcare: 400 În general, cel puţin 6-8

meningitei mg în Ziua 1. săptămâni.

criptococice. Doza ulterioară: 200 În infecţiile ce pot pune

mg – 400 mg pe zi viaţa în pericol, doza

zilnică poate fi crescută la

800 mg.

• Terapie de 200 mg pe zi Nelimitată, utilizând o

întreţinere pentru doză de 200 mg pe zi

prevenirea

recăderilor în

meningita

criptococică la

pacienţii care

prezintă risc crescut

de recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg – 400 mg 11 luni până la 24 de luni

sau mai mult, în funcţie de

pacient. Se pot administra

doze de 800 mg pe zi în

cazul anumitor infecţii şi

în special în afecţiunile

meningiene.

Candidoză Doza de încărcare: În general, durata

invazivă 800 mg în Ziua 1. recomandată pentru

Doza ulterioară: tratamentul candidemiei

400 mg pe zi este de 2 săptămâni după

primul rezultat negativ al

culturilor de sânge şi după

dispariţia semnelor şi

simptomelor de

candidemie.

Tratamentul -Candidoză Doza de încărcare: 7 până la 21 zile (până la

candidozelor orofaringiană 200 mg- 400 mg în Ziua remisia candidozei

mucoaselor 1. orofaringiene).

Doza ulterioară: Tratamentul poate fi

100 mg până la 200 mg continuat perioade de timp

pe zi mai lungi la pacienţii cu

imunitate sever

compromisă.

-Candidoză Doza de încărcare: 14 până la 30 zile, (până la

esofagiană 200 mg- 400 mg în Ziua remisia candidozei

1. esofagiene). Tratamentul

Doza ulterioară: poate fi continuat perioade

100 mg – 200 mg pe zi de timp mai lungi la

pacienţii cu imunitate

sever compromisă.

-Candidurie 200 mg – 400 mg pe zi 7 până la 21 zile.

Tratamentul poate fi

continuat perioade de timp

mai lungi la pacienţii cu

imunitate sever

compromisă.

• Candidoză cronică 50 mg pe zi 14 zile

atrofică

• Candidoză cronică 50 mg -100 mg pe zi Maximum 28 de zile.

cutaneomucoasă Tratamentul poate fi

continuat perioade de timp

mai lungi în funcţie de

severitatea infecţiei cât şi

de deprimarea imunitară şi

infecţia de fond.

Prevenirea -Candidoză 100 mg – 200 mg pe zi Nelimitată la pacienţii cu

recidivelor orofaringiană sau 200 mg de 3 ori pe deprimare imunitară

candidozei săptămână cronică

mucoaselor la -Candidoză 100 mg – 200 mg pe zi

pacienţii cu SIDA, esofagiană sau 200 mg de 3 ori pe

care prezintă risc săptămână

crescut de recădere

Candidoza genitală – Candidoza 150 mg Doză unică

vaginală acută

• Balanita

candidozică

• Tratamentul şi 150 mg din 3 în 3 zile, în Doză de întreţinere: 6 luni.

profilaxia total 3 doze (ziua 1, 4, şi

candidozei vaginale 7) urmate de o doză

recurente (4 sau mai săptămânală de

multe episoade pe întreţinere de 150 mg

an)

Dermatomicoze – tinea pedis, 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni; în

• tinea corporis, săptămână sau 50 mg o cazul tinea pedis
• tinea cruris, dată pe zi tratamentul poate dura
• infecţii cu candida până la 6 săptămâni.
• tinea versicolor 300 mg-400 mg o dată 1 până la 3 săptămâni

pe săptămână

50 mg o dată pe zi Durata tratamentului: 2

până la 4 săptămâni

• tinea unguium 150 mg o dată pe Tratamentul trebuie

(onicomicoză) săptămână continuat până când

unghia infectată este

înlocuită (până când creşte

unghia neinfectată).

Creşterea unghiilor de la

mâini şi de la picioare are

loc în mod normal în 3

până la 6 luni, respectiv, în

6 până la 12 luni.

Totuşi, viteza de creştere

poate varia mult

interindividual şi în funcţie

de vârstă. După succesul

tratamentului în infecţiile

cronice de lungă durată,

este posibil ca uneori

unghiile să rămână

desfigurate.

Prevenirea 200 mg- 400 mg Tratamentul trebuie

infecţiilor cu început la câteva zile

Candida la înainte de debutul aşteptat

pacienţii cu al neutropeniei şi continuat

netropenie timp de 7 zile după

prelungită recuperarea din

neutropenie după ce

numărul neutrofilelor

creşte peste 1000 celule pe

mm

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple de

fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza zilnică

recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice,

conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei Procentul din doza recomandată

(ml/min)

> 50 100%

≤ 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) 50%

Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după

fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,

corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul

trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi

micologic.

Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru

“Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţie terapeutică Doza Recomandări

• Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate administra

Doza ulterioară: doza iniţială pentru a atinge

3 mg/kg pe zi mai repede starea de echilibru

• Candidoza invazivă Doza: 6 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
• Meningita criptococică afecţiunii
• Tratament de menţinere pentru Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea

prevenirea recidivelor meningitei afecţiunii

criptococice la copiii care prezintă

risc crescut de recădere

• Prevenirea infecţiilor cu Candida la Doza: 3 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata

pacienţii imunodeprimaţi neutropeniei induse (a se vedea

dozele recomandate pentru

adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare

(cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al

fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi 12

mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală. Datele

privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8.

Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17

ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin

această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la termen (0 Doza administrată este aceeaşi ca în Nu trebuie depăşită doza maximă

până la 14 zile) cazul sugarilor, copiilor mici şi de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore

copiilor, în mg/kg, la fiecare 72 de

ore

Nou-născuţi la termen (15 Doza administrată este aceeaşi ca în Nu trebuie depăşită doza maximă

până la 27 de zile) cazul sugarilor, copiilor mici şi de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore

copiilor, în mg/kg, la fiecare 48 de

ore

Mod de administrare

Fluconazolul se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de

administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la

calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii

medicamentului enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu

fluconazol în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni

medicamentoase în care s-au folosit doze multiple. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor

medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a

citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în

tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat

că nu este superior griseofulvinei iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin urmare,

fluconazolul nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de

exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind

doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice,

precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face

nicio recomandare privind doza.

Disfuncţie renală

Fluconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Insuficiență suprarenală (adrenală)

Ketoconazol este cunoscut că determină insuficiență suprarenală, și acest lucru ar putea, de asemenea, deși

rar întâlnit, să se aplice şi fluconazolului. Insuficiența suprarenală legată de tratamentul concomitent cu

prednison este descrisă la punctul 4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.

Sistemul hepato-biliar

Fluconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special

la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu

fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau

cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea

tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să

fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice mai grave (astenie severă,

anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi

pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Sistemul cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea

electrocardiografică a intervalului QT. Fluconazolul determină prelungirea intervalului QT prin inhibarea

curentului canalului redresor de potasiu (Ikr). Prelungirea intervalului QT cauzată de alte medicamente (cum

este amiodarona) poate fi amplificată prin inhibarea citocromului P450 (CYP) 3A4. În cadrul activităţii de

supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi

torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol. Aceşti pacienţi erau în evidenţele

medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre

eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen. Pacienții cu hipokaliemie și insuficiență cardiacă

avansată prezintă un risc crescut de apariție a aritmiilor ventriculare și torsada vârfurilor care pun în pericol

viața.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu

prudenţă a medicamentului fluconazol.

Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt

metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi

este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi

halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi

sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai

crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită

fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu

fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor

fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu

fluconazol va fi întrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de

asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu

fluconazol, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii

trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Excipienţi

Flucoric conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit

de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă, au fost raportate cazuri

de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în

doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o

creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc.

Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină : S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii

intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină.

Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea

intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a

demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari,

determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea

concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari cu terfenadină (vezi pct. 4.3). Administrarea

concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol : Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ul

astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea

intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi

astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi

pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei

poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi

chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu

prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de

fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Utilizarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei

cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de

origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită

efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte

riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte

subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie:

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate crește prelungirea intervalului

QT. Se recomandă prudență dacă este necesară administrarea concomitentă de fluconazol și amiodaronă, în

special la doze mari de fluconazol (800 mg).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC

şi cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului concomitent cu

rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului administrat oral nu este afectată clinic

semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii

totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze

multiple de hidroclorotiazidă la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat fluconazol a crescut concentrația

plasmatică a fluconazolului cu 40%. Un efect de o asemenea magnitudine nu ar trebui să necesite o

modificare a dozelor de fluconazol la pacienții la care se administrează concomitent diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat

al CYP3A4.

Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile

observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor compuşi

metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin

urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu

fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale

intravenoasă (20 µg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin

inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în

considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul

tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de

amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericina B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi,

cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor

sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi

antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu se cunoaşte

semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost

raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)

asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu

warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut

de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de

tip cumarinic sau cu anticoagulante cu indanedionă concomitent cu fluconazol. Poate fi necesară ajustarea

dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu: midazolam, triazolam: În urma administrării orale

de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale

psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5

mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al

midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză

de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire

plasmatică al triazolamului. Efecte crescute și prelungite ale triazolamului au fost observate la tratamentul

concomitent cu fluconazol. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu

fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent

supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei fiind observată o creştere cu 30% a

concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară

ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,

amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte

expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor

adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi

ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu

fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi

a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrate concomitent dacă se acordă atenţie deosebită

riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal de intoxicaţie cun fentanil, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil

şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari

sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie

monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei

de fentanil.

Inhibitori de HMG-CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG

CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9,

precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este

necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată

concentraţia de creatin kinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se

observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia

miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale

ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7

mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza

de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia

plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării

sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza

de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a

tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel

intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării

tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu

nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul

responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan.

Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară

ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a

determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu

max

administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi

ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C şi ASC ale izomerului

max

activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului

racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS

metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este

recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea

dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de

200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC şi cu

128% a C ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină,

min

trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat

insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.

Oprirea administrării fluconazolului a determinat probabil o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea

metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de

lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă

corticosuprerenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a

rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate

cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii

rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a C datorită

max

inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat

interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de

saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al

sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate

concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea

corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile

a avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze

mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie

supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol.

Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a

alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii,

posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o

formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma

pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol.

Această asociere se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului

pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului

pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi

de sex masculin a determinat creşterea C şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%,

max

107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a

administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea

reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C , respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,

max

datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire

plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă

monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice

zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul

administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului

administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii

azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un

contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante

asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale

etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin

probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii

contraceptivelor combinate orale.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei

transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la

hidroximetilivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi

ai CYP3A, cum sunt fluconazol şi eritromicină se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată

pe zi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Un studiu observațional a sugerat creșterea riscului de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în

timpul primului trimestru de sarcină.

Au fost raportate malformaţii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă

anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate

cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze.

Legătura dintre aceste malformații şi tratamentul cu fluconazol este neclară.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Administrarea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu

excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Administrarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu

excepţia infecţiilor cu potenţial letal.

Alăptarea

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice. Alăptarea

poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alăptarea nu

este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu fluconazol pot să apară ameţeli sau

convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă aceste

simptome apar.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt: cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,

vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei

alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu fluconazol, cu

următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000

şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) ; foarte rare (> 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi

estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

Tulburări Anemia Agranulocitoză,

hematologice şi leucopenie,

limfatice trombocitopenie,

neutropenie

Tulburări ale Anafilaxie

sistemului imunitar

Tulburări metabolice Scăderea apetitului Hipercolesterolemie,

şi de nutriţie alimentar hipertrigliceridemie,

hipokalemie

Tulburări psihice Somnolenţă,

insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, Tremor

sistemului nervos parestezie,

ameţeli,

disgeuzie

Tulburări acustice şi Vertij

vestibulare

Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi

pct. 4.4), prelungirea

intervalului QT (vezi

pct. 4.4)

Tulburări Durere Constipaţie,

gastrointestinale abdominală, dispepsie,

vărsături, flatulenţă,

diaree, xerostomie

greaţă

Tulburări Creşterea valorilor Colestază (vezi pct. Insuficienţă hepatică

hepatobiliare serice ale alanil 4.4), (vezi pct. 4.4),

aminotransferazei icter (vezi pct. 4.4), Necroză hepatocelulară

(vezi pct. 4.4), creşterea (vezi pct. 4.4),

Creşterea valorilor valorilor serice ale hepatită (vezi pct. 4.4),

serice ale aspartat bilirubinei (vezi pct. leziuni hepatocelulare

aminotransferazei 4.4) (vezi pct. 4.4)

(vezi pct. 4.4),

Creşterea valorilor

serice ale

fosfatazei alcaline

(vezi pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă* Necroliză epidermică

ale ţesutului tranzitorii (vezi (vezi pct. 4.4), toxică, (vezi pct. 4.4),

subcutanat pct. 4.4) urticarie (vezi pct. sindrom Stevens-

4.4), Johnson (vezi pct. 4.4),

prurit, pustuloză

transpiraţie exantematoasă acută

abundentă generalizată (vezi pct.

4.4),

Dermatită exfoliativă,

angioedem,

edem facial,

alopecie

Tulburări Mialgie

musculoscheletice

şi ale

ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Oboseală,

la nivelul locului de Stare generală de rău,

administrare astenie,

febră

*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă

Copii şi adolescenţi

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe

parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt comparabile

cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale.

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO

Tel:+4 0757 117 259

Fax:+4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Au existat raportări privind supradozajul medicamentului fluconazol, fiind raportate halucinaţii şi

comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a

funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.

O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Clasificare ATC

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

Mecanism de acţiune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-

demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza

ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol

în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a

dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât

pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează

concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă.

Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic

semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari

sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg

fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida

(incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de sensibilitate în

timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus

Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma

capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor

experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1

între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi

succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod

asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru

fluconazol mai mare.

Mecanism de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile

fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei

concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo

şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea

rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente

antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a

răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii

Antimicrobiene – Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale

fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2).

Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza

datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de

specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în

tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S≤/R>) Valori

antimicotic critice fără

legătură cu

specia A

S≤/R>

Candida Candida Candida Candida Candida

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 IE – 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt

independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă

valori prag specifice.

– = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest

medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei

intravenoase.

Absorbţie

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea

sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu

este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus

alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza

administrată.

90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei

dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite

obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de

proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă

şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în

LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute de

fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de

50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la întreruperea

tratamentului concentraţia era încă 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de

fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 µg/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost 4,05

µg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 µg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii la 6

luni după încetarea tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în

urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4

(veti pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de

excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă

nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei.

Nu există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în

cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la

98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o

măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu

aproximativ 50%.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii cu

doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au

putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului. Date

suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani,

pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·h/ml. Timpul mediu de

înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de

aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire

plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de

înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu

vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950

ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi

prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la

naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de

aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr

maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de

înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o

medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă

(μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în

ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie

(ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite

510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau

peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat

tratament concomitent cu diuretice. C a fost de 1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare.

max

Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare

raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a

modificat semnificativ ASC sau C . În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament

max

care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al

fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru

voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată

cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de

expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

Carcinogenitatea

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală,

timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om).

Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Mutageneză

Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de mutagenitate cu 4

tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece. Studii de citogeneză in vivo

(celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale de fluconazol) şi in vitro (limfocite

umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidenţiat mutaţii cromozomiale.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze

zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au

observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea

pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut

letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare

cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la

administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi

prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a

numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la

şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă

de administrarea fluconazolului în doze mari.

Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Flucoric 50 mg capsule

Conţinutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Laurilsulfat de sodiu

Corpul capsulei:

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Apă purificată

Capacul capsulei:

Patent blue (E 131)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Apă purificată.

Cerneală de inscripţionare:

Shellac

Propilenglicol

Oxid negru de fer (E 172)

Flucoric 150 mg capsule

Conţinutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Laurilsulfat de sodiu.

Corpul capsulei:

Patent blue (E 131)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Apă purificată

Capacul capsulei:

Patent blue (E 131)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Apă purificată.

Cerneală de inscripţionare:

Shellac

Ppropilenglicol

Oxid negru de fer (E 172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flucoric 50 mg, capsule

Cutie cu 1 blister din folie PVC-PVdC/Al a 7 capsule.

Flucoric 150 mg, capsule

Cutie cu 1 blister din folie PVC-PVdC/ Al a 1 capsulă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Flucoric 50 mg capsule

8657/2016/01

Flucoric 150 mg capsule

8658/2016/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reautorizare – Februarie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .