Prospect Fluconazole Teva 50 mg capsule
Producator: TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.
Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8781/2016/01 Anexa 2
NR. 8782/2016/01-02-03
NR. 8783/2016/01
NR. 8784/2016/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fluconazole Teva 50 mg capsule
Fluconazole Teva 100 mg capsule
Fluconazole Teva 150 mg capsule
Fluconazole Teva 200 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fluconazole Teva 50 mg capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 47 mg.
Fluconazole Teva 100 mg capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 94 mg.
Fluconazole Teva 150 mg capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 141 mg.
Fluconazole Teva 200 mg capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 200 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 188 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Fluconazole Teva 50 mg
Capsule gelatinoase tari nr. 4, având corpul alb-opac şi capacul albastru-deschis opac, ce conţin o
pulbere omogenă de culoare alb-gălbuie.
Fluconazole Teva 100 mg
Capsule gelatinoase tari nr. 2, având corpul alb-opac şi capacul albastru opac, ce conţin o pulbere
omogenă de culoare alb-gălbuie.
Fluconazole Teva 150 mg
Capsule gelatinoase tari nr. 1, având corpul albastru deschis-opac şi capacul albastru deschis-opac, ce
conţin o pulbere omogenă de culoare alb-gălbuie.
Fluconazole Teva 200 mg
Capsule gelatinoase tari nr. 0, având corpul alb-opac şi capacul roşu-opac, ce conţin o pulbere
omogenă de culoare alb-gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluconazol este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).
Fluconazol este indicat la adulţi pentru tratamentul:
• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
• Candidozei invazive.
• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi
candidozei cronice cutaneomucoase
• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau
tratamentul local sunt insuficiente.
• Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.
• Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.
• Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi
infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.
• Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.
Fluconazol este indicat la adulţi pentru prevenirea:
• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.
• Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc
crescut de recădere.
• Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)
• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii
hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de
celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Fluconazol este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 0 şi 17 ani:
Fluconazol este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei
invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii
imunodeprimaţi. Fluconazol poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor
meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;
totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate in considerare recomandările ghidurilor oficiale privind utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul
infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care
parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică
activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.
Adulţi:
Indicatii terapautice Doza Durata tratamentului
Criptococoză – Tratamentul Doza de încărcare: 400 În general, cel puţin 6-
meningitei mg în Ziua 1. 8 săptămâni.
criptococice. Doza ulterioară: 200 În infecţiile ce pot pune
mg – 400 mg pe zi viaţa în pericol, doza
zilnică poate fi crescută
la 800 mg.
- Terapie de întreţinere 200 mg pe zi Nelimitată, utilizând o
pentru prevenirea doză de 200 mg pe zi
recăderilor în
meningita criptococică
la pacienţii care
prezintă risc crescut de
recădere.
Coccidioidomicoză 200 mg – 400 mg 11 luni până la 24 de
luni sau mai mult, în
funcţie de pacient. Se
pot administra doze de
800 mg pe zi în cazul
anumitor infecţii şi în
special în afecţiunile
meningiene.
Candidoză invazivă Doza de încărcare: 800 În general, durata
mg în Ziua 1. recomandată pentru
Doza ulterioară: tratamentul
400 mg pe zi candidemiei este de 2
săptămâni după primul
rezultat negativ al
culturilor de sânge şi
după dispariţia
semnelor şi
simptomelor de
candidemie
Tratamentul – Candidoză Doza de încărcare: 200 7 până la 21 zile (până
candidozelor orofaringiană mg – 400 mg în Ziua 1. la remisia candidozei
mucoaselor Doza ulterioară: orofaringiene).
100 mg până la 200 mg Tratamentul poate fi
pe zi continuat perioade de
timp mai lungi la
pacienţii cu imunitate
sever compromisă.
- Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 200 14 până la 30 zile,
mg – 400 mg în Ziua 1. (până la remisia
Doza ulterioară: candidozei esofagiene).
100 mg – 200 mg pe zi Tratamentul poate fi
continuat perioade de
timp mai lungi la
pacienţii cu imunitate
sever compromisă.
- Candidurie 200 mg – 400 mg pe zi 7 până la 21 zile.
Tratamentul poate fi
continuat perioade de
timp mai lungi la
pacienţii cu imunitate
sever compromisă.
- Candidoză cronică 50 mg pe zi 14 zile
Indicatii terapautice Doza Durata tratamentului
atrofică
- Candidoză cronică 50 mg – 100 mg pe zi Maximum 28 de zile.
cutaneomucoasă Tratamentul poate fi
continuat perioade de
timp mai lungi în
funcţie de severitatea
infecţiei cât şi de
deprimarea imunitară şi
infecţia de fond.
Prevenirea recidivelor – Candidoza 100 mg – 200 mg pe zi Nelimitată la pacienţii
candidozei orofaringiană sau 200 mg de 3 ori pe cu deprimare imunitară
mucoaselor la săptămână cronică
pacienţii cu SIDA, – Candidoza esofagiană 100 mg – 200 mg pe zi
care prezintă risc sau 200 mg de 3 ori pe
crescut de recădere săptămână
Candidoza genitală – Candidoza vaginală 150 mg Doză unică
acută
- Balanita candidozică
- Tratamentul şi 150 mg din 3 în 3 zile, Doză de întreţinere: 6
profilaxia candidozei în total 3 doze (ziua 1, luni.
vaginale recurente (4 4, şi 7) urmate de o
sau mai multe episoade doză săptămânală de
pe an) întreţinere de 150 mg
Dermatomicoze – tinea pedis, 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni;
- tinea corporis, săptămână sau 50 mg o în cazul tinea pedis
- tinea cruris, dată pe zi tratamentul poate dura
- infecţii cu candida până la 6 săptămâni.
- tinea versicolor 300 mg – 400 mg o 1 până la 3 săptămâni
dată pe săptămână
50 mg o dată pe zi Durata tratamentului: 2
până la 4 săptămâni
- tinea unguium 150 mg o dată pe Tratamentul trebuie
(onicomicoză) săptămână continuat până când
unghia infectată este
înlocuită (până când
creşte unghia
neinfectată). Creşterea
unghiilor de la mâini şi
de la picioare are loc în
mod normal în 3 până
la 6 luni, respectiv, în 6
până la 12 luni.
Totuşi, viteza de
creştere poate varia
mult interindividual şi
în funcţie de vârstă.
După succesul
tratamentului în
infecţiile cronice de
lungă durată, este
posibil ca uneori
unghiile să rămână
desfigurate
Prevenirea infecţiilor 200 mg – 400 mg Tratamentul trebuie
cu Candida la început la câteva zile
Indicatii terapautice Doza Durata tratamentului
pacienţii cu înainte de debutul
neutropenie aşteptat al neutropeniei
prelungită şi continuat timp de 7
zile după recuperarea
din neutropenie după
ce numărul
neutrofilelor creşte
peste 1000 celule pe
mm .
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi), la care se administrează doze
multiple de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe
doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare,
dozele zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:
Clearance-ul creatininei (ml/min) Procent din doza recomandată
> 50 100%
≤50 (pacienţi care nu efectuează dializă) 50%
Pacienţi care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă
În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după
fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,
corespunzătoare clearance-ului creatininei.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi
micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.
Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.
Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru
“Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).
Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):
Indicaţie terapeutică Doza Recomandări
- Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate administra
Doza ulterioară: 3 mg/kg pe zi doza iniţială pentru a atinge mai
repede starea de echilibru
- Candidoza invazivă Doza: 6 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
- Meningita criptococică afecţiunii
- Tratament de menţinere pentru Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
prevenirea recidivelor afecţiunii
meningitei criptococice la copiii
care prezintă risc crescut de
recădere
- Prevenirea infecţiilor cu Doza: 3 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata
Candida la pacienţii neutropeniei induse (a se vedea
imunodeprimaţi dozele recomandate pentru
adulţi)
Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):
În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare
corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance
mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la
doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.
Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală.
Datele privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt
prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu
vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):
Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care
susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).
Grup de vârstă Doza Recomandări
Nou-născuţi la termen (0 până la Doza administrată este aceeaşi Nu trebuie depăşită doza
14 zile) ca în cazul sugarilor, copiilor maximă de 12 mg/kg la fiecare
mici şi copiilor, în mg/kg, la 72 de ore
fiecare 72 de ore
Nou-născuţi la termen (15 până Doza administrată este aceeaşi Nu trebuie depăşită doza
la 27 de zile) ca în cazul sugarilor, copiilor maximă de 12 mg/kg la fiecare
mici şi copiilor, în mg/kg, la 48 de ore
fiecare 48 de ore
Pentru fluconazol capsule 150 mg (cutie cu o capsulă) indicat în Candidoză vaginală acută și balanita
candidozică.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dacă nu există dovezi de insuficienţă renală, se recomandă dozele uzuale.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Fluconazolul este excretat predominant prin urină sub formă de substanță activă nemodificată. Nu sunt
necesare ajustări în cazul tratamentului cu doză unică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea în indicaţia candidoză genitală nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.
Datele disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8.
Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi
17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Mod de administrare
Fluconazol se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de
administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare
intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
medicamentului (vezi pct. 6.1).
Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu
fluconazol în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de
interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple. Este contraindicată administrarea
concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea
izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi
eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tinea capitis
S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a
demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin
urmare, fluconazolul nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.
Criptococoza
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte
localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio
recomandare privind doza.
Micoze endemice profunde
Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze
endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate
şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.
Aparatul renal
Fluconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Fluconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în
special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată
tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata
tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost
reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol
trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai
grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice mai grave (astenie
severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă
imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au
fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora
li s-a administrat fluconazol. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori
multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă
cu potenţial iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă
administrarea cu prudenţă a fluconazolului. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor
medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a
citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Insuficienţă corticosuprerenaliană
Ketoconazolul este cunoscut a cauza insuficienţă corticosuprerenaliană și aceasta poate apărea , deși
rar, și la fluconazol.
Insuficienţă corticosuprerenaliană rezultată în urma administrării concomitente de fluconazol și
prednison este descrisă în pct. 4.5 Efectul fluconazolului asupra altor medicamente.
Halofantrină
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul
QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de
fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum
ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă
mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie
atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe
tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie
cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a
eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul
este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în
tratament cu fluconazol, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic,
metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,
pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Excipienţi
Capsulele conţin lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă
La pacienţii la care s-au administrat simultan fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de
evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol
în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a
determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului
QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct.4.3.)
Terfenadină
S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii
intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau
terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat
prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de
400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze
de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a
terfenadinei. Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai
mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici
de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol
Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului
astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea
intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de
fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă
Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi
pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a
pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină
Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi
chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat
cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină
Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii
(prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină
Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită efectului
inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul
apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte
subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă
Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate avea ca rezultat prelungirea
intervalului QT. Prin urmare, administrarea concomitentă a fluconazolului cu amiodaronă trebuie
facută cu prudență mai ales la doze mari de fluconazol (800 mg).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină
Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi o
scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică a fluconazolului. În cazul tratamentului
concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Hidroclorotiazidă
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de
hidroclorotiazidă la voluntari sănătoşi care au primit fluconazol a crescut concentraţia plasmatică a
fluconazolului cu 40%. Un efect de o asemenea magnitudine nu ar trebui să necesite modificarea
regimului de doze al fluconazolului la pacienţii care primesc concomitent diuretice.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19.
În plus faţă de interacţiunile observate/documentate menţionate mai jos există riscul creşterii
concentraţiei plasmatice ale altor medicamente metabolizate pe calea CYP2C9 sau CYP3A4
administrate concomitent cu fluconazol. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor
asocieri, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de
fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de
înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil
În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale
intravenoasă (20 µg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitripilină, nortriptilină:
Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare
determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul
tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
Amfotericină B
Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală
şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C.
albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi
antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu se cunoaşte
semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante
Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate
evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea
CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu
anticoagulante de tip cumarinic sau indandionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu durată scurtă de acţiune), de exemplu: midazolam, triazolam
În urma administării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea substanţială a
concentraţiilor acestuia, şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în
doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a
ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă
de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat
creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă
este necesar tratamentul concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată
în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină
Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor
serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea
dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu
Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină)
sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică a blocantelor
canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.
Celecoxib
În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), C şi ASC
max
ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu
fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă
Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi a
creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie
deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
Fentanil:
A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus,
fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi.
Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea
dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG-CoA reductază
În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG CoA reductază metabolizaţi pe
calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte
riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită
la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de
creatinkinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o
creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia
miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină
Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei.
În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg
şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza de
ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus
Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus
Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării
sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează
doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus
Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului
administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal.
Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe
cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate.
Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan
Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul
responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se
recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă
Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea
dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu
81% a C şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod
max
asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat
creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere
max
farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor
AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).
Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară
ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină
Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200
mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC şi cu
128% a C ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu
min
fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei
Prednison
A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă
acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea
administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea
metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează
tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia
semnelor de insuficienţă corticosuprerenaliană.
Rifabutină
Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei cu
până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de
uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii
rifabutinei.
Saquinavir
Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a C datorită
max
inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a
studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea
dozei de saquinavir.
Sulfonilureice
S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor orale
(de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la
voluntarii sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină
Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a
avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu
doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie
supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu
fluconazol. Terapia trebuie realizată modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca
Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din
Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin
inhibarea CYP3A4.
Vitamina A
A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o formă
acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma
pseudotunorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere
se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4)
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de
200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată
de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea
C şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ:
max
40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării
voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor
adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină
Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C , respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorită
max
unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală. Tratamentul
asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al
zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea
pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei.
Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină
Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul
administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului
administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra
farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale
Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral
combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra
concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale
etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este
puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra
eficacităţii contraceptivelor combinate orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă
anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost
tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru
coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard
(<200 mg/zi), administrate ca doză unică sau doze multiple în timpul primului trimestru de sarcină, nu
au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fătului.
Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.
Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu
excepţia infecţiilor cu potenţial letal.
Alăptarea
Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice.
Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
Fertilitatea
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu fluconazol pot să apară
ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje,
dacă aceste simptome apar.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,
vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei
alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu fluconazol, cu
următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/1000 şi <1>
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Aparate, Frecvente Mai puţin frecvente Rare
sisteme şi
organe
Tulburări Anemie Agranulocitoză,
hematologice leucopenie,
şi limfatice trombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale şoc anafilactic
sistemului
imunitar
Tulburări Scăderea apetitului Hipercolesterolemi
metabolice şi alimentar e,
de nutriţie hipertrigliceridemie
, hipokaliemie
Tulburări Somnolenţă,
psihice insomnie
Tulburări ale Cefalee Convulsii, ameţeli, Tremor
sistemului parestezie,
nervos disgeuzie
Tulburări Vertij
acustice şi
vestibulare
Tulburări Torsada vârfurilor
cardiace (vezi pct. 4.4),
prelungirea
intervalului QT
(vezi pct. 4.4)
Tulburări Durere abdominală, Constipaţie,
gastro- vărsături, diaree, dispepsie,
intestinale greaţă flatulenţă,
uscăciunea gurii
Tulburări Creşterea valorilor Colestază, Insuficienţă
hepatobiliare serice ale alanil (vezi pct. 4.4), icter hepatică (vezi pct.
aminotransferazei (vezi pct. 4.4), 4.4), necroză
(vezi pct. 4.4), creşterea valorilor hepatocelulară
Creşterea valorilor serice ale (vezi pct. 4.4),
serice ale aspartat bilirubinei (vezi hepatită (vezi pct.
aminotransferazei pct. 4.4) 4.4), leziuni
(vezi pct. 4.4), hepatocelulare
Creşterea valorilor (vezi pct. 4.4)
serice ale fosfatazei
alcaline (vezi pct.
4.4)
Afecţiuni Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă Necroliză
cutanate şi ale tranzitorii (vezi pct. (vezi pct. 4.4)*, epidermică toxică,
ţesutului 4.4) urticarie (vezi pct. (vezi pct. 4.4),
subcutanat 4.4), prurit, sindrom Stevens-
transpiraţie Johnson (vezi pct.
abundentă 4.4), pustuloză
exantematoasă
acută generalizată
(vezi pct. 4.4),
dermatită
exfoliativă,
angioedem, edem
facial, alopecie
Tulburări Mialgie
musculo-
scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Tulburări Oboseală, stare
generale şi la generală de rău,
locul de astenie, febră
administrare
*inclusiv Erupţie Cutanată Fixă.
Copii şi adolescenţi
Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate
pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt
comparabile cu cele observate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au existat raportări privind supradozajul cu fluconazol, fiind raportate halucinaţii şi comportament
paranoid.
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, dacă este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de
eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01.
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea
14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea
antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru
enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P
450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu
afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile
de vârstă fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la
voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau
multiple de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de
Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de
sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.
Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi
Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul
micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie
aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi
imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai
mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor
cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.
Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă
de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra
eficacităţii in vivo şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Comitetul European pentru Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene – Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat
valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document
(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost
determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru
anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la
om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:
Medicamentul Valori prag legate de specie (S) Valori
antimicotic critice fără
legatură cu
A
specia
S≤/R>
Candida Candida Candida Candida Candida
albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis
Fluconazol 2/4 IE – 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi
sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu
prezintă valori prag specifice.
– = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu
acest medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoasă.
Absorbţie
După administrarea orală fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice
(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare
intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile
plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.
Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice
de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 de administrare a unei doze unice zilnice.
Administrarea unei doze de încărcare(în prima zi) dublă faţă de doza zilinică, permite obţinerea unei
concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare
de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în
salivă şi în spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia
fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute
de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La
o doză de 50 mg/zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la
întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână,
concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua
doză era încă 7,1 µg/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 µg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 µg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în
unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se
elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor
CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminarea
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală
de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă
nemodificată. Clearence-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi
despre existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în
cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de
ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin
hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore
scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2
studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia
dintre studii nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din
durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat
gratuit.
După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15
ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·h/ml. Timpul mediu
de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost
de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire
plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de
înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii
cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de
aproximativ 950 ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-
născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar
greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o
durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au
fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la
intervale de 72 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua
1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47
(limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg·h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a
crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare
medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470)
în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328
(limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani
sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi
au urmat tratament concomitent cu diuretice. C a fost de 1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la
max
administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg·h/ml şi valoarea medie a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici
sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.
Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C . În plus,
max
clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată
în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la
persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea
farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă
caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitate
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare
orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată
la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului
hepatocelular.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în
doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea
pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a
crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi
osificare cranio-facială anormală.
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la
administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi
prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a
numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra
naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de
specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.
Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţi
Fluconazole Teva 50 mg
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
Capsula: -corp: gelatină, dioxid de titan (E 171).
-capac: gelatină, dioxid de titan (E 171), Albastru briliant (E 133).
Fluconazole Teva 100 mg
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
Capsula: -corp: gelatină, dioxid de titan (E 171).
-capac: gelatină, dioxid de titan (E 171), Albastru briliant (E 133).
Fluconazole Teva 150 mg
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
Capsula: -corp: gelatină, dioxid de titan (E 171), Albastru briliant (E 133).
-capac: gelatină, dioxid de titan (E 171), Albastru briliant (E 133).
Fluconazole Teva 200 mg
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu.
Capsula: -corp: gelatină, dioxid de titan (E 171).
-capac: gelatină, dioxid de titan (E 171), Albastru briliant (E 133), azorubină (E 122).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fluconazole Teva 50 mg
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 7 capsule.
Fluconazole Teva 100 mg
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 2 capsule.
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 7 capsule
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule
Fluconazole Teva 150 mg
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al cu o capsulă.
Fluconazole Teva 200 mg
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al cu o capsulă.
Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al a 7 capsule
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L.
Bulevardul Ion Mihalache, Nr. 11-13
Corp C1, Parter, Biroul P30, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fluconazole Teva 50 mg
8781/2016/01
Fluconazole Teva 100 mg
8782/2016/01-02-03
Fluconazole Teva 150 mg
8783/2016/01
Fluconazole Teva 200 mg
8784/2016/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2023