Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Prospect Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Producator: S.C. Slavia Pharm S.R.L.

Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8460/2015/01 Anexa 2

8461/2015/01 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR

PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110), p-hidroxibenzoat de

metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Capsule de mărimea 4, cu corp roz opac şi capac albastru opac conţinând o pulbere omogenă albă

sau aproape albă.

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

Capsule de mărimea 1, cu corp portocaliu opac şi capac albastru opac conţinând o pulbere omogenă

albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Fluconazol Slavia este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Fluconazol Slavia este indicat la adulţi pentru tratamentul:

• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4);

• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4);

• Candidozei invazive;

• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi

candidozei cronice cutaneomucoase;

• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei asociate protezei dentare) dacă igiena dentară

sau tratamentul local sunt insuficiente;

• Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat;

• Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat;

• Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi

infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic;

• Tinea unguium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

Fluconazol Slavia este indicat la adulţi pentru prevenirea:

• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie;

• Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc

crescut de recădere;

• Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an);

• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii

hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant

de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Fluconazol Slavia este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu

vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Fluconazol Slavia este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), al

candidozei invazive, al meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la

pacienţii imunodeprimaţi. Fluconazol Slavia poate fi utilizat ca tratament de întreţinere pentru

prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi

pct. 4.4). Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de

laborator; totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat

corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a

medicamentelor antimicotice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul

infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat până în momentul în care

parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică

activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Doza de încărcare:

În general, cel puţin 6-8

• 400 mg în Ziua 1.

săptămâni. În infecţiile

Tratamentulmeningiteicript Doza ulterioară: 200

potențial letale, doza zilnică

ococice. mg – 400 mg, o dată

poate fi crescută la 800 mg.

pe zi.

Criptococoză – Terapie de întreţinere

pentru prevenirea

recăderilor în meningita Nelimitată, utilizând o doză de

200 mg, o dată pe zi

criptococică la pacienţii 200 mg pe zi

care prezintă risc crescut de

recădere.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

11 – 24 de luni sau mai

mult, în funcţie de

pacient. Se pot administra

200 mg – 400 mg,

Coccidioidomicoză doze de 800 mg pe zi în

o dată pe zi

cazul anumitor localizări

şi în special în caz de

meningită.

În general, durata

recomandată pentru

Doza de încărcare:

tratamentul candidemiei

800 mg în Ziua 1.

este de 2 săptămâni după

Candidoză invazivă Doza ulterioară:

primul rezultat negativ al

400 mg, o dată pe

culturilor de sânge şi după

zi

dispariţia semnelor şi

simptomelor de candidemie.

7 – 21 de zile (până la

Doza de încărcare:

remisia candidozei

200 mg – 400 mg

orofaringiene). Tratamentul

• Candidoză în Ziua 1. Doza

poate fi continuat perioade

orofaringiană ulterioară: 100 mg

de timp mai lungi la

• 200 mg, o dată

pacienţii cu imunitate sever

pe zi

compromisă.

Tratament

14 – 30 de zile (până la

ul Doza de încărcare:

remisia candidozei

candidozel 200 mg – 400 mg

esofagiene). Tratamentul

or – Candidoză în Ziua 1. Doza

poate fi continuat perioade

mucoaselo esofagiană ulterioară: 100 mg

de timp mai lungi la

r – 200 mg, o dată

pacienţii cu imunitate sever

pe zi

compromisă.

7 – 21 de zile. Tratamentul

poate fi continuat perioade

200 mg – 400 mg o

• Candidurie de timp mai lungi la

dată pe zi

pacienţii cu imunitate sever

compromisă.

• Candidoză cronică

50 mg, o dată pe zi 14 zile

atrofică

Maximum 28 de zile.

Tratamentul poate fi

continuat perioade de timp

• Candidoză cronică 50 mg – 100 mg, o

mai lungi dacă atât

cutaneomucoasă dată pe zi

severitatea infecţiei, cât şi

deprimarea imunitară îl

impun.

Prevenirea 100 mg – 200 mg,

Nelimitată la pacienţii cu

recidivelor – Candidoză o dată pe zi sau

deprimare imunitară

candidozei orofaringiană 200 mg de 3 ori pe

cronică.

mucoaselorla săptămână

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

pacienţii cu

100 mg – 200 mg,

SIDA, care

o dată pe zi sau Nelimitată la pacienţii cu

prezintă risc – Candidoză esofagiană

200 mg de 3 ori deprimare imunitară cronică.

crescut de

pe săptămână

recădere

• Candidoză vaginală

acută 150 mg Doză unică

• Balanită candidozică

150 mg din 3 în 3

Candidoză – Tratamentul şi zile, în total 3

genitală profilaxia candidozei doze (ziua 1, 4, şi

Doză de întreţinere: 6

vaginale recurente (4 7) urmate de o

luni.

sau mai multe episoade doză săptămânală

pe an) de întreţinere de

150 mg

• Tinea pedis, 150 mg, o dată

2 – 4 săptămâni; în cazul

• Tinea corporis, pe săptămână sau

tinea pedis tratamentul poate

• Tinea cruris, 50 mg, o dată pe

dura până la 6 săptămâni.

• Infecţii cu candida zi

Dermatomicoze 300 mg – 400

mg, o dată pe 1 până la 3 săptămâni

• Tinea versicolor săptămână

Durata tratamentului: 2 – 4

50 mg, o dată pe zi

săptămâni

Tratamentul trebuie continuat

până când unghia infectată

este înlocuită (până când

creşte unghia neinfectată).

Creşterea unghiilor de la

mâini şi de la picioare are loc

în mod normal în 3 – 6 luni,

respectiv, în 6 – 12 luni.

• Tinea unguium 150 mg, o dată

Totuşi, viteza de creştere

(onicomicoză) pe săptămână

poate varia mult

interindividual şi în funcţie

de vârstă. În pofida

succesului terapeutic, în

infecţiile cronice de lungă

durată, este uneori posibil ca

unghiile să nu-și mai recapete

aspectul normal.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Tratamentul trebuie început

cu câteva zile înainte de

debutul aşteptat al

Prevenirea infecţiilor cu Candida la 200 mg – 400 mg, neutropeniei şi continuat timp

pacienţii cu neutropenie prelungită o dată pe zi de 7 zile după recuperarea

din neutropenie, respectiv

după ce numărul neutrofilelor

creşte peste 1000 / mm3.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta ținând cont de funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Fluconazol Slavia este excretat predominant pe cale urinară, ca substanţă activă nemodificată. Nu

sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se vor administra doze

multiple de fluconazol, se va începe cu doza iniţială de încărcare de 50 mg – 400 mg, stabilită

conform indicaţiilor terapeutice din tabel. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice vor

urma indicaţiile din tabel astfel:

Clearance-ul creatininei (mL/min) Procentul din doza recomandată

> 50 100%

< 50 (pacienţi care nu efectuează hemodializă) 50%

Pacienţii care efectuează hemodializă 100% după fiecare şedinţă de hemodializă

În cazul pacienţilor care efectuează hemodializă, se administrează 100% din doza recomandată,

după fiecare şedință de hemodializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze

reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare

fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct.

4.8).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic

şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală

(pentru “Nou- născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţii terapeutice Doza Recomandări

În prima zi, se poate administra

Doza iniţială: 6 mg/kg

doza iniţială pentru a atinge mai

• Candidozele mucoaselor Doza ulterioară: 3 mg/kg, o

repede concentrația plasmatică

dată pe zi

de echilibru

• Candidoza invazivă Doza: 6 – 12 mg/kg, o dată

În funcţie de severitatea afecţiunii

• Meningita criptococică pe zi
• Tratament de întreținere

pentru prevenirea recidivelor

Doza: 6 mg/kg, o dată pe În funcţie de severitatea

meningitei criptococice la copiii

zi afecţiunii

care prezintă risc crescut de

recădere

În funcţie de gradul şi durata

• Prevenirea infecţiilor cu

Doza: 3 – 12 mg/kg, o neutropeniei induse (a se vedea

Candida la pacienţii

dată pe zi dozele recomandate pentru

imunodeprimaţi

adulţi)

Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare

corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance

mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund

la doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Pentru candidoza genitală, nu există date privind siguranţa şi eficacitatea administrării

fluconazolului la copii şi adolescenţi. Datele privind siguranţa la copii şi adolescenţi, disponibile în

prezent pentru alte indicaţii, sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar, în tratamentul

candidozei genitale la adolescenţi trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care

susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grupa de vârstă Doza Recomandări

Aceeaşi (în mg/kg) ca în cazul

Nou-născuţi la termen Nu trebuie depăşită doza maximă

sugarilor şi copiilor, o dată la

(0 – 14 zile) de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore

72 de ore

Aceeaşi (în mg/kg) ca în cazul

Nou-născuţi la termen (15 Nu trebuie depăşită doza maximă

sugarilor şi copiilor, o dată la

• 27 de zile) de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore

48 de ore

Mod de administrare

Fluconazolul se poate administra atât pe cale orală (capsule, pulbere pentru suspensie orală şi sirop),

cât şi în perfuzie intravenoasă (soluţie perfuzabilă), alegerea căii de administrare depinzând de

starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă, la calea de

administrare orală (Fluconazol Slavia capsule) sau invers, nu este necesară modificarea dozei

zilnice.

Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică și concentrație în funcție de vârstă,

greutate și doză. Capsula nu este o formă farmaceutică adecvată pentru utilizare la sugari și copii

mici. Formele lichide orale disponibile de fluconazol sunt mai potrivite pentru această grupă de

pacienți.

Capsulele de Fluconazol Slavia trebuie înghiţite întregi. Capsulele se pot administra indiferent de

momentul meselor.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre

excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament

cu Fluconazol Slavia în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari (pe baza rezultatelor unui

studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple). Este contraindicată

administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt

metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, precum cisapridă, astemizol,

pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi

pct. 4.5).

4.3 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a

demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%.

Prin urmare, Fluconazol Slavia nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte

localizări (de exemplu, criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio

recomandare privind doza.

Candidoza:

Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu specii de Candida altele decât C. albicans.

Acestea sunt adesea rezistente în mod inerent (de exemplu, C. krusei și C. auris) sau prezintă

sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic

alternativ secundar eșecului terapeutic. Prin urmare, cei care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare

prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii de Candida.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze

endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt

limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă corticosuprarenaliană

Este cunoscut, ketoconazolul determină insuficienţă corticosuprarenaliană. Acest efect poate fi,

rareori, întâlnit și în asociere cu fluconazolul.

Insuficienţa corticosuprarenaliană asociată cu tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la

pct. 4.5 ,,Efectul fluconazolului asupra altor medicamente”.

Sistemul hepato-biliar

Fluconazol Slavia trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu fluconazol capsule a fost asociat în rare cazuri cu toxicitate hepatică severă, uneori

letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată

tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata

tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost

reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol

trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor leziuni hepatice mai

grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie

severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie

întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparatul cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea

electrocardiografică a intervalului QT. Fluconazolul determină prelungirea intervalului QT prin

inhibarea potențialului canalelor de potasiu (Ikr). Prelungirea intervalului QT cauzată de alte

medicamente (cum ar fi, amiodarona) poate fi amplificată prin inhibarea citocromului P450 (CYP)

3A4. În cadrul activității de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost raportate foarte rar cazuri

de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol

capsule. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de risc,

precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial

iatrogen. Pacienții cu hipokaliemie și insuficiență cardiacă avansată prezintă un risc crescut de

apariție a aritmiei ventriculare și torsada vârfurilor, ce pun viața în pericol.

La pacienţii cu afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu

prudenţă a medicamentului Fluconazol Slavia. Este contraindicată administrarea concomitentă a

altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP

3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte

intervalul QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea

concomitentă de Fluconazol Slavia şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

În rare cazuri, pacienţii au dezvoltat, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate

exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA

prezintă o tendinţă mai crescută la reacţii cutanate severe, la multe medicamente. Dacă apare o

erupţie cutanată tranzitorie, atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică

superficială, se va întrerupe tratamentul cu Fluconazol Slavia. Pacienţii cu infecţii fungice invazive

sau sistemice care dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie vor fi monitorizaţi cu atenţie şi, în cazul

apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu Fluconazol Slavia va fi

întrerupt.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor moderat al CYP2C9 şi al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea,

un inhibitor puternic al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu

Fluconazol Slavia, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic,

metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,

pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Excipienţi

Fluconazol Slavia capsule 50 mg

Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca

reacţii alergice (chiar întârziate).

Fluconazol Slavia capsule 150 mg

Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216) care pot provoca

reacţii alergice (chiar întârziate).

Conţine Ponceau 4R (E 124), Sunset Yellow (E 110). Aceştia pot provoca reacţii alergice.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată.

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate

cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de

fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe

zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea

intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu Fluconazol Slavia şi cisapridă este contraindicat

(vezi pct. 4.3).

Terfenadină: Din cauza apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc, la

pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină, s-au

efectuat mai multe studii de interacțiune farmacologică. Atunci când s-a administrat fluconazol în

doză zilnică de 200 mg, nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu, în care s-a

administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg, s-a demonstrat că administrarea

concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină

creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea

concomitentă de Fluconazol Slavia în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3) și terfenadină.

Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia în doze zilnice mai mici de 400 mg şi

terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea

clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate

determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de

fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei

plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia

torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi pimozidă este

contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de

fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu

chinidină a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei

vârfurilor. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi chinidină este contraindicată

(vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul

apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la

moarte subită de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi

eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată.

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, din

cauza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de Fluconazol Slavia şi

halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada

vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie

evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie.

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina

prelungirea intervalului QT. Când este necesară, administrarea concomitentă de Fluconazol

Slavia şi amiodaronă trebuie făcută cu precauție, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor.

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu

25% a ASC şi cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul

tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de

Fluconazol Slavia.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în

cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a

organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de

doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a

crescut cu 40% concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar

trebui să necesite o schimbare a regimului de dozare a Fluconazol Slavia la pacienții cărora li se

administrează concomitent diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP).

Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de

interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice

și al altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi

concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor

asocieri, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Efectul de inhibiție enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea

tratamentului, datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat

pe cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori,

probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi al nortriptilinei.

Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-

amitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară

ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi,

cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul

infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus

neoformans şi antagonizarea reciprocă a acţiunii în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se

cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au

fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale,

hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a

administrat fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu

fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza

inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu

anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de

anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată) – de exemplu, midazolam, triazolam: În urma

administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a

concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol

în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7

ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea

concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale

orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al

triazolamului. Dacă este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu

Fluconazol Slavia, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii

trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu

30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei.

Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină coroborat cu concentrația sa plasmatică

măsurată.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,

amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte

expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a

reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),

Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului

asociat cu Fluconazol Slavia, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei

serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrate concomitent cu condiția

supravegherii din acest punct de vedere.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil asociat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. De

asemenea, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntarii

sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii

trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară

ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de

HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe

calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă

tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi

rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de

HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau

dacă este diagnosticată ori se suspicionează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Ibrutinib: Inhibitorii moderați ai CYP3A4 cum ar fi, fluconazolul cresc concentrațiile plasmatice de

ibrutinib și-i pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, pe durata utilizării

inhibitorului, se reduce doza de ibrutinib la 280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) și se

asigură o monitorizare clinică atentă.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a

conductanţei transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori

şi la hidroximetil- ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent

inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazolul şi eritromicina, se recomandă reducerea dozei

de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi.

Olaparib: Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentraţiile plasmatice de

olaparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinaţia, se

limitează doza de olaparib la 200 mg, de două ori pe zi.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC

ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi

ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate

utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină coroborat cu concentraţia sa plasmatică măsurată.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia

plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea

metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza

dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea de până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a

tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34

la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul

administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus

au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus, în funcţie de

concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-3174),

principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului

cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi

necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi

flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului

comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea

concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv

cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen]

comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea parametrilor

farmacologici și ai altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu – naproxen, lornoxicam,

meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a

toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă

repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu

75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea

intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a acesteia.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a

dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu

durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii

CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării Fluconazol Slavia,

pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent

pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprerenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a

acesteia cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost

raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de

apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi cu aproximativ 55% a Cmax

din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4, precum şi a inhibării

glicoproteinei P. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al

sulfonilureicelor orale (de exemplu, clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă)

administrate concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea

corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp

de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii

trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la

teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului

concomitent cu Fluconazol Slavia. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne

apar.

Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când acesta este administrat concomitent

cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a

CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5

mg o dată pe zi când este combinat cu astfel de medicamente.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii specifice, fluconazolul poate creşte concentraţia

plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu, vincristină şi vinblastină) şi poate determina

apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans

retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC de

tip hipertensiune intracraniană benignă, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu

fluconazol. Această asociere se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere posibilitatea apariției

reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a

voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5

zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp

de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi a ASCτ a

voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu

au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi

fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate

voriconazolului dacă acesta se administrează după Fluconazol Slavia.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale

zidovudinei, din cauza unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată

pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire

plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă

monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse

caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat

efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii

fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului

asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între

fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un

contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte

relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200

mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În

concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de Fluconazol Slavia, la aceste doze, să

aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

4.4 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor,

fontanelă anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror

mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult,

pentru coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.

Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de ≤ 150 mg de fluconazol,

administrată în primul trimestru, nu demonstrează o creștere a riscului global al malformațiilor la

făt. Într-un studiu observațional de cohortă de mari dimensiuni, expunerea la fluconazol oral în

primul trimestru a fost asociată cu un risc ușor crescut al malformațiilor musculo-scheletice, care

corespunde la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg,

comparativ cu femeile tratate topic cu azoli, și cu aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de

femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (IÎ 95% 1,05

până la 1,58) pentru fluconazol oral 150 mg și 1,98 (IÎ 95% 1,23 până la 3,17) pentru doze de

fluconazol de peste 450 mg.

Administrarea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată,

cu excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Alăptarea

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii similare cu cele plasmatice (vezi

pct. 5.2). Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 150 mg. Alăptarea nu este

recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari. Beneficiile alăptării asupra

sănătăţii şi dezvoltării trebuie apreciate în raport cu nevoia clinică de Fluconazol Slavia a mamei şi

cu orice reacţii adverse potenţiale asupra copilului alăptat, provocate de Fluconazol Slavia sau de

afecţiunea maternă de fond.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

4.5 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Slavia asupra capacităţii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol Slavia pot să

apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să

folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

4.6 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (≥1/100 şi <1>

diaree, greaţă, vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat

aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) în asociere cu

tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol

Slavia, cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

frecvente (≥1/1000 şi <1>

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Mai puţin Cu frecvenţă

Frecvente Rare

organe frecvente necunoscută

Agranulocitoză,

Tulburări hematologice leucopenie,

Anemie

şi limfatice trombocitopenie,

neutropenie

Tulburări ale

Şoc anafilactic

sistemului imunitar

Scăderea Hipercolesterolemie

Tulburări metabolice apetitului ,

şi de nutriţie alimentar hipertrigliceridemi

e, hipokalemie

Somnolenţă,

Tulburări psihice

insomnie

Convulsi

i,

Tulburări ale

Cefalee parestezie Tremor

sistemului nervos

, ameţeli,

disgeuzie

Tulburări acustice şi Vertij

vestibulare

Torsada

vârfurilor

(vezi pct.

4.4),

Tulburări cardiace

prelungirea

intervalului

QT (vezi pct.

4.4)

Durere Constipaţie,

Tulburări abdominală, dispepsie,

gastrointestinale vărsături, flatulenţă,

diaree, greaţă xerostomie

Creşterea

valorilor serice

ale alanil

Colestază

aminotransferaz Insuficienţă

(vezi pct.

ei (vezi pct. hepatică (vezi pct.

4.4), icter

4.4), Creşterea 4.4), necroză

(vezi pct.

valorilor serice hepatocelulară

Tulburări 4.4),

ale aspartat (vezi pct. 4.4),

hepatobiliare creşterea

aminotransferaz hepatită (vezi pct.

valorilor

ei (vezi pct. 4.4), leziuni

serice ale

4.4), Creşterea hepatocelulare (vezi

bilirubinei

valorilor serice pct. 4.4)

(vezi pct. 4.4)

ale fosfatazei

alcaline (vezi

pct. 4.4)

Necroliză

epidermică toxică,

(vezi pct. 4.4),

Erupţie

sindrom Stevens- Reacţie la

iatrogenă*

Johnson (vezi pct. medicament

(vezi pct. 4.4),

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate 4.4), pustuloză însoţită de

urticarie (vezi

ale ţesutului tranzitorii (vezi exantematoasă eozinofilie şi

pct. 4.4),

subcutanat pct. 4.4) acută generalizată simptome

prurit,

(vezi pct. 4.4), sistemice

transpiraţie

dermatită (DRESS)

abundentă

exfoliativă,

angioedem, edem

facial, alopecie

Tulburări

osteomusculare şi

Mialgie

ale ţesutului

conjunctiv

Oboseală,

Tulburări generale şi

stare generală

la locul de

de rău,

administrare

astenie, febră

*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă

Copii şi adolescenţi

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator

înregistrate pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate

la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest

lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii

din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul

sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected].

4.7 Supradozaj

Există raportări privind supradozajul de fluconazol. Au fost raportate concomitent halucinaţii şi

comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de

susţinere a funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de

eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

Mecanism de acţiune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de

inhibarea 14-demetilării alfa-lanosterolului din fungi, mediată de citocromul P 450, o etapă esenţială

în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metilsteroli se corelează cu dispariția

ulterioară a ergosterolului din membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea

antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru

enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P

450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu

afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la

femeile de vârstă fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg – 400 mg pe zi nu prezintă

niciun efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului

stimulat de ACTH la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studiile de interacţiune cu antipirină arată

că dozele unice sau multiple de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor celor mai frecvente clinic de

Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrataprezintă sensibilitate

redusă la fluconazol, în timp ce C. Krusei și C. auris sunt rezistente la fluconazol.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi

Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis,

Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul

micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie

aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi

imperfectă, între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură

mai mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul

infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanisme de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.

Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă

prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact

negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, care

adesea au în mod inerent sensibilitate redusă (C. glabrata) sau rezistență la fluconazol (de exemplu, C.

krusei, C. auris). Aceste infecții pot necesita tratamente antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD), a sensibilităţii in vitro şi a

răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing / Comitetul European pentru Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene – Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat

valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational

document (2020)-versiunea 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,

Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, Version 10.0, valid from 2020-02-

04 ). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în

principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi

valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste

valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Valori

critice

Valori prag legate de specie (S)

Medicamentul fără

antimicotic legatură

Candida Candida Candida Candida Candida Candida

cu speciaA

albicans dubliniensis glabrata krusei parapsilosis tropicalis

S

Fluconazol 2/4 2/4 0.001*/16 – 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD

şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile

care nu prezintă valori prag specifice.

– = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu

acest medicament.

* = C. glabrata se află în categoria I. CMI împotriva C. glabrata trebuie interpretată ca rezistentă

la peste 16 mg/L. Categoria sensibilă (≤ 0,001 mg / L) este pur și simplu pentru a evita clasificarea

greșită a tulpinilor „I” ca tulpini „S”. I – Expunere sensibilă, crescută: un microorganism este

clasificat ca expunere sensibilă, crescută atunci când există o probabilitate mare de succes

terapeutic, deoarece expunerea la agent este crescută prin ajustarea regimului de dozare sau prin

concentrația acestuia la locul infecției

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi al celei

intravenoase.

Absorbţie

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice

(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare

intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile

plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile

plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice

zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite

obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de

legare de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol

în salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia

fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii

crescute de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul

cornos. La o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g,

iar la 7 zile de la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o

dată pe săptămână, concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar

la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 g/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a

fost 4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă

măsurabil în unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină

în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimelor CYP2C9 şi

CYP3A4 (vezi pct. 4.5). De asemenea, fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimei

CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea

principală de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină

sub formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu

există dovezi despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă justificarea pentru administrarea unei doze unice

în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 mL/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30

de ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin

hemodializă şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore

scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Farmacocinetica în timpul alăptării

Un studiu de farmacocinetică la zece femei cu lactație, care au oprit temporar sau permanent

alǎptarea, a evaluat concentraţiile de fluconazol din plasmă şi din lapte timp de 48 ore după o doză

unică de 150 mg fluconazol. Fluconazolul a fost detectat în laptele matern într-o concentraţie medie

de aproximativ 98% faţă de cea plasmatică. Media concentraţiei maxime din laptele matern a fost de

2,61 mg/L la 5,2 ore după administrarea dozei. Pe baza acestei valori, s-a estimat că doza zilnică de

fluconazol ingerată de sugar din laptele matern (presupunând un consum mediu de lapte de 150

mL/kg şi zi) este de 0,39 mg/kg şi zi, adică aproximativ 40% din doza recomandată la nou-născut

(vârsta < 2 săptămâni), respectiv 13% din doza recomandată la sugar, pentru candidoza mucoaselor.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi pediatrici în 5 studii clinice: 2 studii cu

doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii

nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata

studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15

ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μgh/mL. Timpul

mediu de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de

distribuţie a fost de aproximativ 880 mL/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un

timp de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este

comparabil cu timpul de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze

unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această

grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 mL/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-

născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar

greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o

durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au

fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la

intervale de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua

1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47

(limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (ASC) (μg.h/mL) a fost 271 (limite 173-385) în ziua

1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292- 734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o

valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite

1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua

a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani

sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi

au urmat tratament concomitent cu diuretice. Cmax a fost de 1,54 µg/mL şi s-a atins după 1,3 ore de

la administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/mL şi valoarea medie a timpului de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici

sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.

Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau Cmax. În plus,

clearance-ul creatininei (74 mL/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă

nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124

mL/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri.

Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu

funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de

expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

Carcinogenitatea

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după

administrare orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori

doza recomandată la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă

crescută a adenomului hepatocelular.

Mutageneza

Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de

mutagenitate cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece.

Studii de citogeneză in vivo (celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale

de fluconazol) şi in vitro (limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/mL) nu au evidenţiat

mutaţii cromozomiale.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în

doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-

au observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare,

dilatarea pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320

mg/kg a crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate,

palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la

administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele,

distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o

uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor.

Efectele asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor

specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea

modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Celuloză microcristalină

Talc

Stearat de magneziu.

Compoziţia capsulei:

[Capsula 50 mg]

Capac:

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127)

Brilliant Blue (E 133)

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de propil (E216)

Corp:

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127)

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

[Capsula 150

mg] Capac:

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127)

Brilliant Blue (E 133)

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de propil (E216)

Corp:

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Ponceau 4R (E 124)

Sunset Yellow (E110)

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fluconazol Slavia 50 mg capsule

Cutie cu un blister din PVC/Al conţinȃnd 7 capsule.

Fluconazol Slavia 150 mg capsule

Cutie cu un blister din PVC/Al conţinȃnd o capsulă

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Slavia Pharm S.R.L.

B-dul Theodor Pallady nr. 44C

cod 032266, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8460/2015/01

8461/2015/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei- Decembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.