FLUCONAZOL BIOEEL 150 mg capsule

Prospect FLUCONAZOL BIOEEL 150 mg capsule

Producator: 

Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, cod ATC: J02AC01.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13166/2020/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

FLUCONAZOL BIOEEL 150 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecarea capsulă conține 150 mg fluconazol.

Excipienți cu efect cunoscut: Ponceau 4R (E 124), Galben Sunset (E 110), p-hidroxibenzoat de metil

(E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule gelatinoase tari nr. 1, cu corp de culoare portocaliu opac şi cap de culoare albastru opac,

conţinând o pulbere omogenă de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat în tratamentul infecţiilor fungice descrise mai jos.

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat la adulţi pentru tratamentul:

• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).

• Candidozei invazive.

• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi candidozei

cronice cutaneomucoase.

• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau

tratamentul local sunt insuficiente.

• Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.

• Balanitei candidozice când tratamentul local nu este indicat.

• Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi infecţii

cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.

• Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat la adulţi pentru prevenirea:

• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

• Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut

de recădere.

• Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)

• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii

hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule

stem hematopoietice ,vezi pct. 5.1).

FLUCONAZOL BIOEEL este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi

cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

FLUCONAZOL BIOEEL este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană,

esofagiană), candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la

pacienţii imunodeprimaţi. FLUCONAZOL BIOEEL poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru

prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct.

4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,

odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a

medicamentelor antimicotice.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul

infecţiilor care necesită administrarea de doze multiple se va continua până în momentul în care

parametrii clinici sau testele de laborator arată că infecţia fungică activă a dispărut. O perioadă de

tratament inadecvată poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Indicaţii terapeutice Doze Durata tratamentului

Criptococoză – Tratamentul meningitei Doza de încărcare: 400 În general, cel puţin 6-

criptococice. mg în Ziua 1. 8 săptămâni. În

Doza ulterioară: 200 mg – infecţiile ce pot pune

400 mg pe zi viaţa în pericol, doza

zilnică poate fi

crescută la 800 mg.

• Terapie de întreţinere 200 mg pe zi Nelimitată, utilizând o

pentru prevenirea doză de 200 mg pe zi

recăderilor în meningita

criptococică la pacienţii

care prezintă risc crescut de

recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg – 400 mg 11 luni până la 24 de

luni sau mai mult, în

funcţie de pacient. Se

pot administra doze de

800 mg pe zi în cazul

anumitor infecţii şi în

special în afecţiunile

meningiene.

Candidoză invazivă Doza de încărcare: 800 În general, durata

mg în Ziua 1. recomandată pentru

tratamentul

Doza ulterioară: 400 mg candidemiei este de 2

pe zi săptămâni după primul

rezultat negativ al

culturilor de sânge şi

după dispariţia

semnelor şi

simptomelor de

candidemie.

Tratamentul – Candidoză orofaringiană Doza de încărcare: 200 7 până la 21 zile (până

candidozelor mg – 400 mg în Ziua 1. la remisia candidozei

mucoaselor Doza ulterioară: 100 mg orofaringiene).

până la 200 mg pe zi Tratamentul poate fi

continuat perioade de

timp mai lungi la

pacienţii cu imunitate

sever compromisă.

• Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 200 14 până la 30 zile,

mg – 400 mg în Ziua 1. (până la remisia

Doza ulterioară: 100 mg – candidozei

200 mg pe zi esofagiene).

Tratamentul poate fi

continuat perioade de

timp mai lungi la

pacienţii cu imunitate

sever compromisă.

• Candidurie 200 mg – 400 mg pe zi 7 până la 21 zile.

Tratamentul poate fi

continuat perioade de

timp mai lungi la

pacienţii cu imunitate

sever compromisă.

• Candidoză cronică 50 mg pe zi 14 zile

atrofică

• Candidoză cronică 50 mg – 100 mg pe zi Maximum 28 de zile.

cutaneomucoasă Tratamentul poate fi

continuat perioade de

timp mai lungi în

funcţie de severitatea

infecţiei cât şi de

deprimarea imunitară

şi infecţia de fond.

Prevenirea – Candidoza orofaringiană 100 mg – 200 mg pe zi Nelimitată la pacienţii

recidivelor sau 200 mg de 3 ori pe cu deprimare imunitară

candidozei săptămână cronică

mucoaselor la – Candidoza esofagiană 100 mg – 200 mg pe zi Nelimitată la pacienţii

pacienţii cu SIDA, sau 200 mg de 3 ori pe cu deprimare imunitară

care prezintă risc săptămână cronică

crescut de recădere

Candidoza genitală – Candidoza vaginală acută 150 mg Doză unică

• Balanita candidozică
• Tratamentul şi profilaxia 150 mg din 3 în 3 zile, în Doză de întreţinere: 6

candidozei vaginale total 3 doze (ziua 1, 4, şi luni.

recurente (4 sau mai multe 7) urmate de o doză

episoade pe an) săptămânală de întreţinere

de 150 mg

Dermatomicoze – tinea pedis, 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni;

• tinea corporis, săptămână sau 50 mg o în cazul tinea pedis
• tinea cruris, dată pe zi tratamentul poate dura
• infecţii cu Candida până la 6 săptămâni.
• tinea versicolor 300 mg – 400 mg o dată 1 până la 3 săptămâni

pe săptămână

50 mg o dată pe zi Durata tratamentului: 2

până la 4 săptămâni

• tinea unguium 150 mg o dată pe Tratamentul trebuie

(onicomicoză) săptămână continuat până când

unghia infectată este

înlocuită (până când

creşte unghia

neinfectată). Creşterea

unghiilor de la mâini şi

de la picioare are loc

în mod normal în 3

până la 6 luni,

respectiv, în 6 până la

12 luni. Totuşi, viteza

de creştere poate varia

mult interindividual şi

în funcţie de vârstă.

După succesul

tratamentului în

infecţiile cronice de

lungă durată, este

posibil ca uneori

unghiile să rămână

desfigurate.

Prevenirea 200 mg – 400 mg Tratamentul trebuie

infecţiilor cu început la câteva zile

Candida la pacienţii înainte de debutul

cu neutropenie aşteptat al neutropeniei

prelungită şi continuat timp de 7

zile după recuperarea

din neutropenie după

ce numărul

neutrofilelor creşte

peste 1000 celule pe

mm3.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale terapiei cu doză unică. La pacienţii cu insuficienţă renală (adulţi sau

copii) care vor primi doze multiple de fluconazol, se va administra o doză iniţială de încărcare de 50 –

400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială

de încărcare, dozele zilnice, în funcţie de indicaţiile terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei (ml/min) Procentul din doza recomandată

> 50 100%

≤ 50 (nedializaţi) 50%

Pacienţii dializaţi regulat 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după

fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,

corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul

trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi

micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru

“Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicaţii terapeutice Doze Recomandări

• Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate

Doza ulterioară: 3 mg/kg pe zi administra doza iniţială pentru

a atinge mai repede starea de

echilibru

• Candidoza invazivă Doza: 6 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea
• Meningita criptococică afecţiunii
• Tratament de menţinere Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea

pentru prevenirea recidivelor afecţiunii

meningitei criptococice la

copiii care prezintă risc

crescut de recădere

• Prevenirea infecţiilor cu Doza: 3 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata

Candida la pacienţii neutropeniei induse (a se

imunodeprimaţi vedea dozele recomandate

pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare

corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance

mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la

doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală. Datele

privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct.

4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12

şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin

această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la termen (0 Doza administrată este Nu trebuie depăşită doza

până la 14 zile) aceeaşi ca în cazul sugarilor, maximă de 12 mg/kg la

copiilor mici şi copiilor, în fiecare 72 de ore

mg/kg, la fiecare 72 de ore

Nou-născuţi la termen (15 Doza administrată este Nu trebuie depăşită doza

până la 27 de zile) aceeaşi ca în cazul sugarilor, maximă de 12 mg/kg la

copiilor mici şi copiilor, în fiecare 48 de ore

mg/kg, la fiecare 48 de ore

Mod de administrare

FLUCONAZOL se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de

administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare

intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la fluconazol, la altţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii

enumerați la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu

FLUCONAZOL BIOEEL în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui

studiu de interacţiuni medicamentoase în care s-au folosit doze multiple.

Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi

care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, precum cisapridă, astemizol,

pimozidă, chinidină, amiodaronă şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct.

4.4 şi pct. 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a

demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin

urmare, FLUCONAZOL BIOEEL nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte

localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio

recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze

endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi

nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

FLUCONAZOL BIOEEL trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct.

4.2).

Insuficienţă corticosuprarenaliană

Este cunoscut faptul că, ketoconazol determină insuficienţă corticosuprarenaliană şi aceasta poate fi, de

asemenea, deşi rareori, asociată la fluconazol. Insuficienţa corticosuprarenaliană în legătură cu

tratamentul concomitent cu prednison este descrisă la pct. 4.5 “Efectul fluconazolului asupra altor

medicamente”.

Sistemul hepato-biliar

FLUCONAZOL BIOEEL trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu FLUCONAZOL BIOEEL a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă,

uneori letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate

asociată tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu

durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor.

Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie

să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie

severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă

imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparatul cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea

electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au

fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora

li s-a administrat fluconazol. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori

multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre electrolitice şi medicaţie concomitentă

cu potenţial iatrogen.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea

cu prudenţă a FLUCONAZOL BIOEEL . Este contraindicată administrarea concomitentă a altor

medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a

citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul

QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de

fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum

ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă

mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie

atribuită fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe

tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie

cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului

polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este,

de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament

cuFLUCONAZOL BIOEEL , care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic,

metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,

pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Conţine p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de propil (E 216). Pot provoca reacţii

alergice (chiar întârziate).

Conţine Ponceau 4R (E 124), Galben Sunset (E 110). Pot provoca reacţii alergice.

Candidoză:

Studiile au arătat o prevalență crescută a infecțiilor cu specii de Candida altele decât C. albicans.

Acestea sunt adesea rezistente în mod inerent (de exemplu, C. krusei și C. auris) sau prezintă

sensibilitate redusă la fluconazol (C. glabrata). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic

alternativ secundar eșecului terapeutic. Prin urmare, cei care prescriu sunt sfătuiți să ia în considerare

prevalența rezistenței la fluconazol a diferitelor specii de Candida.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate

cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de

fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe

zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului

QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare

prelungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau

terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat

prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400

mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400

mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei.

Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct.

4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi

terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-

ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina

prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă

de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol

şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a

pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol

şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat

cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea

concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei

cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de

origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct.

4.3).

Amiodaronă: Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina inhibarea

metabolizării amiodaronei. Administrarea amiodaronei a fost asociată cu prelungirea intervalului QT.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi amiodaronă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită

efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate

creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce

la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a

ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului

concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol. Studii de

interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul

administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului

pentru transplant de măduvă hematogenă.

Hidroclorotiazidă: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze

multiple de hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40%

concentraţia plasmatică de fluconazol. Această creştere nu a necesitat ajustarea dozei de fluconazol la

pacienţii trataţi concomitent cu diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor

moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă

de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a

altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYPP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu

fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie

atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după

întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia

(vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe

cale intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin

inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată

în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la

începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de

amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu

imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor

sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans

şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu Aspergillus fumigatus. Nu se

cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost

raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi

melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol

concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de

protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea

CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante

de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării

orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a

efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de

midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului

de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică

de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de

2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent

cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de

benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30%

a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi

necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,

amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte

expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a

reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),

Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat

cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei

serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă

atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus,

fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi.

Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie

monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea

dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de

HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea

CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul

concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză

şi trebuie monitorizată concentraţia de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază

trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatinkinazei sau dacă este diagnosticată

sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale

ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină

(2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se

reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia

plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea

metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă

se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a

tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la

nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării

tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu

nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul

responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se

recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară

ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen

a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu

max

administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi

ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C şi ASC ale

max

izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar

a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor

AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este

recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară

ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată

de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24

şi cu 128% a C ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu

min

fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat

insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.

Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea

metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează

tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor

de insuficienţă corticosuprerenaliană.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a

rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost

raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a

toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a C

max

datorită inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P.

Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară

ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfamide antidiabetice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică

a sulfamidelor antidiabetice orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă)

administrate concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea

corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de

14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi

cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie

supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu

fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a

alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii,

posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic

(o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma

pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere

se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a

voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile)

şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4

zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea C şi a ASC a voriconazolului cu o

max

medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele

mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest

efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se

administrează după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C , respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,

max

datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire

plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă

monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice

zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucişat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a

evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii

fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra

farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol

şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un

contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte

relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi,

ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie,

este puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra

eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei

transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la

hidroximetilivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori

moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazol şi eritromicină se recomandă reducerea dozei de ivacaftor la

150 mg, o dată pe zi.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Informațiile cu privire la riscurile produsului când este utilizat în timpul sarcinii trebuie modificate

pentru a fi formulate după cum urmează:

Femei aflate la vârsta fertilă

Înainte de inițierea tratamentului, pacienta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Înainte de a rămâne gravidă, se recomandă o perioadă de eliminare a medicamentului timp de 1

săptămână (corespunzând la 5-6 timpi de înjumătățire) după administrarea unei doze unice (vezi

punctul 5.2).

Pentru ciclurile de tratament mai lungi, se poate lua în considerare folosirea metodelor

contraceptive, după caz, la femeile aflate la vârstă fertilă, pe parcursul perioadei de tratament și

timp de 1 săptămână după administrarea ultimei doze.

Sarcina

Studiile observaționale sugerează un risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu

fluconazol în timpul primului trimestru și/sau celui de-al doilea trimestru de sarcină

comparativ cu femeile care nu au fost tratate cu fluconazol sau au fost tratate cu azoli topici

în aceeași perioadă.

Datele provenite de la câteva mii de femei gravide tratate cu o doză cumulativă de fluconazol

≤ 150 mg, administrată în primul trimestru de sarcină, nu indică o creștere a riscului global

de malformații la făt.

Într-un studiu de cohortă observațional de amploare, expunerea la fluconazol oral în primul

trimestru de sarcină a fost asociată cu o ușoară creștere a riscului de malformații

musculoscheletice, corespunzând cu aproximativ 1 caz suplimentar la 1 000 de femei tratate

cu doze cumulative ≤ 450 mg, în comparație cu femei tratate cu azoli topici și cu aproximativ

4 cazuri suplimentare la 1 000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul

relativ ajustat a fost de 1,29 (interval de încredere 95 % între 1,05 și 1,58) pentru 150 mg

fluconazol administrat oral și de 1,98 (interval de încredere 95 % între 1,23 și 3,17) pentru

doze de fluconazol de peste 450 mg.

Studiile epidemiologice disponibile privind malformațiile cardiace asociate cu utilizarea

fluconazolului în timpul sarcinii oferă rezultate inconsecvente. Cu toate acestea, o metaanaliză

efectuată pe 5 studii observaționale la care au participat câteva mii de femei gravide expuse la

fluconazol în timpul primului trimestru de sarcină constată o creștere de 1,8-2 ori a riscului de

malformații cardiace în comparație cu absența utilizării fluconazolului și/sau utilizarea azolilor

topici.

Rapoartele de caz descriu un model de malformații la sugarii ale căror mame au primit

fluconazolîn doză mare (400-800 mg/zi) în timpul sarcinii timp de 3 luni sau mai mult, în

tratamentul coccidioidomicozei. Printre malformațiile observate la acești sugari se numără

brahicefalia, displazia urechilor, fontanela anterioară gigantică, curbarea femurului și sinostoza

radiohumerală. Relația cauzală dintre utilizarea fluconazolului și aceste malformații este incertă.

Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu

excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu

excepţia infecţiilor cu potenţial letal.

Alăptarea

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele

plasmatice. Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a

unei doze mai mici. Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a

dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele fluconazolului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu FLUCONAZOL BIOEEL pot

să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească

utilaje, dacă aceste simptome apar.

4.8 Reacții adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,

vărsături, creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei

alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu FLUCONAZOL

BIOEEL , cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

frecvente (≥1/1000 şi <1>

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Au fost raportate reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) în asociere

cu tratamentul cu fluconazol (vezi pct. 4.4).

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

Tulburări Anemie Agranulocitoză,

hematologice şi leucopenie,

limfatice trombocitopenie,

neutropenie

Tulburări ale Şoc anafilactic

sistemului imunitar

Tulburări Scăderea apetitului Hipercolesterolemie,

metabolice şi de alimentar hipertrigliceridemie,

nutriţie hipokalemie

Tulburări psihice Somnolenţă,

insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, parestezie, Tremor

sistemului nervos ameţeli, disgeuzie

Tulburări acustice Vertij

şi vestibulare

Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi

pct. 4.4), prelungirea

intervalului QT (vezi pct.

4.4)

Tulburări Durere abdominală, Constipaţie,

gastrointestinale vărsături, diaree, dispepsie, flatulenţă,

greaţă uscăciunea gurii

Tulburări Creşterea valorilor Colestază (vezi pct. Insuficienţă hepatică

hepatobiliare serice ale alanil 4.4), icter (vezi pct. (vezi pct. 4.4), necroză

aminotransferazei 4.4), creşterea hepatocelulară (vezi pct.

(vezi pct. 4.4), valorilor serice ale 4.4), hepatită (vezi pct.

Creşterea valorilor bilirubinei (vezi pct. 4.4), leziuni

serice ale aspartat 4.4) hepatocelulare (vezi pct.

aminotransferazei 4.4)

(vezi pct. 4.4),

Creşterea valorilor

serice ale fosfatazei

alcaline (vezi pct.

4.4)

Afecţiuni cutanate Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă* Necroliză epidermică

şi ale ţesutului tranzitorii (vezi pct. (vezi pct. 4.4), toxică, (vezi pct. 4.4),

subcutanat 4.4) urticarie (vezi pct. sindrom StevensJohnson

4.4), prurit, (vezi pct. 4.4), pustuloză

transpiraţie exantematoasă acută

abundentă generalizată (vezi pct.

4.4), dermatită

exfoliativă, angioedem,

edem facial, alopecie

Reacții la medicament cu

eozinofilie și simptome

sistemice (DRESS)

Tulburări Mialgie

musculoscheletice şi

ale ţesutului

conjunctiv

Tulburări generale Oboseală, stare

şi la locul de generală de rău,

administrare astenie, febră

*inclusiv erupţie medicamentoasă fixă

Copii şi adolescenţi

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate

pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Au existat raportări privind supradozajul medicamentului FLUCONAZOL BIOEEL , fiind raportate

halucinaţii şi comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratament simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a

funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazol se excretă în proporţie mare pe cale urinară. Eliminarea sa este favorizată de forţarea

diurezei. O şedinţă de hemodializă de 3 ore determină scăderea cu aproximativ 50% a concentraţiei

plasmatice a medicamentului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, cod ATC: J02AC01.

Mecanism de acţiune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea

14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza

ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de

ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a

fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele

citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la

mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează

concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă

fertilă. Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect

clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH

la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau

multiple de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente

clinic de Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă

sensibilitate redusă la fluconazol, în timp ce C. krusei și C. auris sunt rezistente la fluconazol

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans

şi Cryptococcus gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis,

Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Au existat raportări de superinfecție cu specii de Candida altele decât C. albicans, care adesea au în

mod inerent sensibilitate redusă (C. glabrata) sau rezistență la fluconazol (de exemplu, C. krusei, C.

auris). Asemenea infecții pot necesita tratament antifungic alternativ.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul

micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie

aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi

imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai

mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor

cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanisme de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.

Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă

de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra

eficacităţii in vivo şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida, altele decât C. albicans, adesea rezistente

natural la fluconazol (de exemplu: Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita variante alternative de

terapie antifungică.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a

răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii

Antimicrobiene – Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale

fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea

2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal

pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag

legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt

prezentate în tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S≤/R>) Valori critice fără

antimicotic legătură cu speciaA

S≤/R>

Candida Candida Candida Candida Candida

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 IE – 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi

sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu

prezintă valori prag specifice.

– = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu

acest medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei

intravenoase.

Absorbţie

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice

(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare

intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile

plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice

de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei dozei unice zilnice.

Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei

concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare

de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în

salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia

fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute

de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La

o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de

la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână,

concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua

doză era încă 7,1 g/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost

4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în

unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină

în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi

CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală

de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă

nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi

despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice

în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de

ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă

şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia

plasmatică cu aproximativ 50%.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii

cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii

nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului.

Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15

ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μgh/ml. Timpul mediu

de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost

de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire

plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de

înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu

vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ

950 ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-

născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar

greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată

a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost

administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale

de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare

care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68)

în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o

valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-

566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut

în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în

ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau

peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au

urmat tratament concomitent cu diuretice. C a fost de 1,54 µg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la

max

administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici

sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.

Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C . În plus, clearance-

max

ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină

(0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele

vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea

farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă

caracteristică acestei grupe.

5.3 Date preclinice de siguranță

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de

expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

Carcinogenitatea

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare

orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată

la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului

hepatocelular.

Mutageneză

Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a prezentat rezultate negative în testele de mutagenitate

cu 4 tulpini de Salmonella typhimurium şi în testul limfomului L5178Y la şoarece. Studii de citogeneză

in vivo (celule de măduvă hematogenă de şoarece, în urma administrării orale de fluconazol) şi in vitro

(limfocite umane expuse la fluconazol 1000 μg/ml) nu au evidenţiat mutaţii cromozomiale.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze

zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au

observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea

pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a

crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi

osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la

administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi

prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a

numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra

naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de

specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu au fost

observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Celuloză microcristalină

Talc

Stearat de magneziu

Învelișul capsulei:

Cap

Dioxid de titan (E 171)

Eritrozină (E 127)

Albastru Briliant FCF (E 133)

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

Gelatină

Corp

Dioxid de titan (E 171)

Ponceau 4R (E 124)

Galben Sunset (E 110)

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de propil (E 216)

Gelatină

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu un blister din PVC/Al care conţine o capsulă.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

BIOEEL MANUFACTURING S.R.L.

Str. Bega nr. 5D, Târgu Mureș, jud. Mureș, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

13166/2020/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.