Fluconazol Arena 50 mg capsule

Prospect Fluconazol Arena 50 mg capsule

Producator: Arena Group S.A.

Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12785/2019/01 Anexa 2

NR. 12786/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului

Rezumatul caracteristicilor produsului

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Fluconazol Arena 50 mg capsule

Fluconazol Arena 150 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fluconazol Arena 50 mg capsule

O capsulă conţine fluconazol 50 mg.

Excipienți: p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de n-propil E (216).

Fluconazol Arena 150 mg capsule

O capsulă conţine fluconazol 150 mg.

Excipienți: p-hidroxibenzoat de metil (E 218), p-hidroxibenzoat de n-propil E (216).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Fluconazol Arena 50 mg, capsule

Capsulă numărul 4, cu corp de culoare roz opac și capac de culoare albastru opac, conținând o pulbere

de culoare albă până la aproape albă.

Fluconazol Arena 150 mg, capsule

Capsulă numărul 1, cu corp de culoare verde opac și capac de culoare albastru opac, conținând o

pulbere de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Fluconazol Arena este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru tratamentul:

 Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

 Coccidioidomicozei (vezi pct. 4.4).

 Candidozei invazive.

 Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei şi

candidozei cronice cutaneomucoase.

 Candidozei cronice orale atrofice (stomatită indusă de proteza dentară) dacă igiena dentară sau

tratamentul local sunt insuficiente.

 Candidozei vaginale, acute sau recurente, când tratamentul local nu este indicat.

 Balanitei candidozice, când tratamentul local nu este indicat.

 Dermatomicozelor incluzând tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor şi

infecţii cutanate cu Candida, când este indicat tratamentul sistemic.

 Tinea unguinium (onicomicoză) când alte medicamente nu sunt indicate.

Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru prevenirea:

 Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

 Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacienţii cu infecţie HIV sau SIDA

care prezintă risc crescut de recădere.

 Reducerea incidenţei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)

 Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii

hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de

celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Fluconazol Arena este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu

vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Fluconazol Arena este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană),

candidozei invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii

imunodeprimaţi. Fluconazol Arena poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea

recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator;

totuşi, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a

medicamentelor antimicotice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul

infecţiilor care necesită administrarea unor doze repetate trebuie continuat, până în momentul în care

parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică

activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Indicații terapeutice Doza Durata tratamentului

Criptococoză – Tratamentul meningitei Doza de încărcare: În general, cel puţin 6-8

criptococice. 400 mg în Ziua 1. săptămâni.

Doza ulterioară: În infecţiile ce pot pune

200 mg – 400 mg viaţa în pericol, doza

pe zi zilnică poate fi crescută

la 800 mg.

• Terapie de întreţinere 200 mg pe zi Nelimitată, utilizând o

pentru prevenirea doză de 200 mg pe zi

recăderilor în meningita

criptococică la pacienţii

care prezintă risc crescut de

recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg – 400 mg 11 luni până la 24 de luni

sau mai mult, în funcţie

de pacient. Se pot

administra doze de 800

mg pe zi în cazul

anumitor infecţii şi în

special în afecţiunile

meningiene.

Candidoză invazivă Doza de încărcare: În general, durata

800 mg în Ziua 1. recomandată pentru

Doza ulterioară: tratamentul candidemiei

400 mg pe zi este de 2 săptămâni după

primul rezultat negativ al

culturilor de sânge şi

după dispariţia semnelor

şi simptomelor de

candidemie.

Tratamentul – Candidoză orofaringiană Doza de încărcare: 7 până la 21 zile (până la

candidozelor 200 mg – 400 mg remisia candidozei

mucoaselor în Ziua 1. orofaringiene).

Doza ulterioară: Tratamentul poate fi

100 mg până la continuat perioade de

200 mg pe zi timp mai lungi la

pacienţii cu imunitate

sever compromisă.

• Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 14 până la 30 zile, (până

200 mg – 400 mg la remisia candidozei

în Ziua 1. esofagiene). Tratamentul

Doza ulterioară: poate fi continuat

100 mg – 200 mg perioade de timp mai

pe zi lungi la pacienţii cu

imunitate sever

compromisă.

• Candidurie 200 mg – 400 mg 7 până la 21 zile.

pe zi Tratamentul poate fi

continuat perioade de

timp mai lungi la

pacienţii cu imunitate

sever compromisă.

• Candidoză cronică 50 mg pe zi 14 zile

atrofică

• Candidoză cronică 50 mg – 100 mg pe Maximum 28 de zile.

cutaneomucoasă zi Tratamentul poate fi

continuat perioade de

timp mai lungi în funcţie

de severitatea infecţiei

cât şi de deprimarea

imunitară şi infecţia de

fond.

Prevenirea recidivelor – Candidoză orofaringiană 100 mg – 200 mg Nelimitată la pacienţii cu

candidozei mucoaselor pe zi sau 200 mg deprimare imunitară

la pacienţii cu infecţie de 3 ori pe cronică

HIV sau SIDA, care săptămână

prezintă risc crescut

• Candidoză esofagiană 100 mg – 200 mg

de recădere

pe zi sau 200 mg

de 3 ori pe

săptămână

Candidoza genitală – Candidoză vaginală acută 150 mg Doză unică

• Balanită candidozică
• Tratamentul şi profilaxia 150 mg din 3 în 3 Doză de întreţinere: 6

candidozei vaginale zile, în total 3 doze luni.

recurente (4 sau mai multe (ziua 1, 4, şi 7)

episoade pe an) urmate de o doză

săptămânală de

întreţinere de 150

mg

Dermatomicoze – tinea pedis, 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni; în

• tinea corporis, săptămână sau 50 cazul tinea pedis
• tinea cruris, mg o dată pe zi tratamentul poate dura
• infecţii cu candida până la 6 săptămâni.
• tinea versicolor 300 mg – 400 mg 1 până la 3 săptămâni

o dată pe

săptămână

50 mg o dată pe zi Durata tratamentului: 2

până la 4 săptămâni

• tinea unguium 150 mg o dată pe Tratamentul trebuie

(onicomicoză) săptămână continuat până când

unghia infectată este

înlocuită (până când

creşte unghia

neinfectată). Creşterea

unghiilor de la mâini şi

de la picioare are loc în

mod normal în 3 până la

6 luni, respectiv, în 6

până la 12 luni.

Totuşi, viteza de creştere

poate varia mult

interindividual şi în

funcţie de vârstă. După

succesul tratamentului în

infecţiile cronice de

lungă durată, este posibil

ca uneori unghiile să

rămână desfigurate.

Prevenirea infecţiilor 200 mg – 400 mg Tratamentul trebuie

cu Candida la început la câteva zile

pacienţii cu înainte de debutul

neutropenie prelungită aşteptat al neutropeniei şi

continuat timp de 7 zile

după recuperarea din

neutropenie după ce

numărul neutrofilelor

creşte peste 1000 celule

pe mm .

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta pe baza funcţiei renale (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze repetate

de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza

zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele

zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei Procentul din doza recomandată

(ml/min)

> 50 100%

< 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) 50%

Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după

fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,

corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul

trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi

micologic.

Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru

“Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani):

Indicație terapeutică Doza Recomandări

• Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate administra doza

Doza ulterioară: iniţială pentru a atinge mai repede

3 mg/kg pe zi starea de echilibru

• Candidoză invazivă Doza: 6 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea afecţiunii
• Meningită criptococică
• tratament de menţinere pentru Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea afecţiunii

prevenirea recidivelor meningitei

criptococice la copiii care

prezintă risc crescut de recădere

• Prevenirea infecţiilor cu Doza: 3 – 12 mg/kg pe zi În funcţie de gradul şi durata

Candida la pacienţii neutropeniei induse (a se vedea dozele

imunodeprimaţi recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare

corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance

mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund

dozelor de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi determină o expunere sistemică comparabilă.

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală.

Datele privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt

prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu

vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care

susţin această schema terapeutică la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la termen Doza administrată este aceeaşi ca în Nu trebuie depăşită doza maximă

(0 până la 14 zile) cazul sugarilor, copiilor mici şi de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore

copiilor, în mg/kg, la fiecare 72 de ore

Nou-născuţi la termen Doza administrată este aceeaşi ca în Nu trebuie depăşită doza maximă

(15 până la 27 de zile) cazul sugarilor, copiilor mici şi de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore

copiilor, în mg/kg, la fiecare 48 de ore

Mod de administrare

Fluconazol Arena se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii

de administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare

intravenoasă la calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii

medicamentului (vezi pct. 6.1).

Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu

Fluconazol Arena în doze repetate de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de

interacţiuni medicamentoase în care s-au utilizat doze repetate.

Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT şi

care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisapridă,

astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct.

4.4 şi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a

demonstrat că nu este superior griseofulvinei, iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%. Prin

urmare, Fluconazol Arena nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte

localizări (de exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio

recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze

endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate

şi nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Sistemul hepato-biliar

Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu Fluconazol Arena a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori

letală, în special la pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată

tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata

tratamentului, cu sexul sau cu vârsta pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost

reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol

trebuie să fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai

grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice mai grave (astenie

severă, anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă

imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Aparat cardio-vascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea

electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activităţii de supraveghere după punerea pe piaţă, au

fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora

li s-a administrat Fluconazol Arena. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu

factori multipli de risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi tratament

concomitent cu potenţial iatrogen.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă

administrarea cu prudenţă a medicamentului Fluconazol Arena. Este contraindicată administrarea

concomitentă a altor medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea

izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul

QTc şi este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de

fluconazol şi halofantrină (vezi pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum

ar fi sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă

mai crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă la un pacient tratat pentru o infecţie

fungică superficială apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită fluconazolului, se va întrerupe

tratamentul cu fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie

cutanată tranzitorie, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a

eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi întrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul

este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în

tratament cu Fluconazol Arena, cărora li se administrează concomitent medicamente cu indice

terapeutic îngust, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină,

pacienţii trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Excipienţi

Deoarece conţine p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzoat de n-propil, Fluconazol Arena poate

determina reacţii alergice, chiar întârziate.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:

Cisapridă: la pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate

cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de

fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe

zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea

intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: s-au desfăşurat studii de interacţiune din cauza apariţiei unor aritmii grave, secundare

prelungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent

utilizau terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a

observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze

zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol

în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a

terfenadinei. Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai

mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici

de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.

Astemizol: administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-

ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina

prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea

concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol

şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a

pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol

şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat

cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea

concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei

cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate determina moarte subită de

origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi

pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:

Halofantrină: fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, din

cauza efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină

poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate

determina moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a

ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul

tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.

Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în

cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a

organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor

moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus

faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei

plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu

fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor administrări concomitente

iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol

persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol, pe baza timpului lung de înjumătăţire

plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: în timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe

cale intravenoasă (20 µg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil

prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată

în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la

începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de

amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu

imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul

infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus

neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu

se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost

raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi

melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol

concomitent cu warfarină. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de

protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe

calea CYP2C9. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii tratați cu

anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu: midazolam, triazolam: în urma

administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor

acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg

şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a

timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în

doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4

ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar

tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare

reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30%

a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi

necesară ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,

amlodipine, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte

expunerea sistemică la blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a

reacţiilor adverse.

Celecoxib: în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),

Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului

concomitent cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea

bilirubinei serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă

se acordă atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.

Fentanil: a fost raportat un caz letal, posibil determinat de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În

plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi.

Concentraţiile plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii

trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară

ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: în cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de

HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe

calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă

tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi

rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia plasmatică de creatin kinaza. Tratamentul cu

inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatin

kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale

ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi

ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această administrare

concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de concentraţia

plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia

plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea

metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă

se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect/concentraţie

plasmatică.

Tacrolimus: fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a

tacrolimusului administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la

nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul utilizării

concomitente cu tacrolimus administrat pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de

tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei de tacrolimus administrat

oral în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul

responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se

recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară

ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen

a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului, comparativ cu

administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi

ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale

izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen], comparativ cu administrarea

doar a ibuprofenului racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la alte

AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).

Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară

ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă

repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75%

a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea

intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: a fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat

insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3

luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi

creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care

urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia

semnelor de insuficienţă corticosuprerenaliană.

Rifabutină: fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a

rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost

raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului concomitent, trebuie monitorizate simptomele de

apariţie a toxicităţii rifabutinei.

Saquinavir: fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi cu aproximativ 55% a

Cmax din cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării

glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată.

Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: s-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al

sulfonilureelor (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate oral

concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea

corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de

14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii

trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la

teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului

concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca: deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a

alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia

neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: a fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament concomitent cu acid all-trans

retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub

forma pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această

administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la

nivelul SNC.

Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale

orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe

cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari

sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57%

(90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau

frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se

recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului, dacă voriconazolul se

administrează după fluconazol.

Zidovudină: fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale

zidovudinei, pe baza unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe

cale orală. Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de

înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se

recomandă monitorizarea pacienţilor, pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse

caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat

efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii

fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului

asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între

fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un

contraceptiv oral combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte

relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul efectuat cu doza de 50 mg fluconazol, în

timp ce la doza de 200 mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi

respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de fluconazol, în aceste

doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard

(<200 mg/zi), administrate ca doză unică sau doze repetate în timpul primului trimestru de sarcină, nu

au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fătului.

Au fost raportate malformații congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazie a urechilor,

fontanelă anterioară gigantică, curbare a femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ale căror

mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult,

pentru coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste malformații şi tratamentul cu fluconazol este neclară.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Utilizarea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu

excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Utilizarea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu

excepţia infecţiilor cu potenţial letal.

Alăptarea

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice.

Alăptarea poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici.

Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Fluconazol Arena asupra capacităţii de a conduce vehicule sau

de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol

Arena pot să apară ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să

folosească utilaje, dacă aceste simptome apar.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă,

vărsături, creştere a valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei

alcaline şi erupţii cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol Arena,

cu următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

(≥1/1000 şi <1>

(care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

Tulburări Anemie Agranulocitoză,

hematologice şi leucopenie,

limfatice trombocitopenie,

neutropenie

Tulburări ale Șoc anafilactic

sistemului imunitar

Tulburări metabolice Scădere a apetitului Hipercolesterolemie,

şi de nutriţie alimentar hipertrigliceridemie

hipokalemie

Tulburări psihice Somnolenţă,

insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, ameţeli, Tremor

sistemului nervos parestezii, disgeuzie

Tulburări acustice și Vertij

vestibulare

Tulburări cardiace Torsadă a vârfurilor (vezi

pct. 4.4), prelungire a

intervalului QT (vezi pct.

4.4)

Tulburări gastro- Vărsături, greaţă, Constipaţie, dispepsie,

intestinale durere abdominală, flatulenţă, xerostomie

diaree

Tulburări Creştere a valorilor Colestază (vezi pct. 4.4), Insuficienţă hepatică

hepatobiliare serice ale alanil icter (vezi pct. 4.4), (vezi pct. 4.4), necroză

aminotransferazei creştere a valorilor hepatocelulară (vezi pct.

(vezi pct. 4.4), serice ale bilirubinei 4.4), hepatită (vezi pct.

Creştere a valorilor (vezi pct. 4.4) 4.4), afecțiuni

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

serice ale aspartat hepatocelulare (vezi pct.

aminotransferazei 4.4)

(vezi pct. 4.4),

Creştere a valorilor

serice ale fosfatazei

alcaline (vezi pct.

4.4)

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă Necroliză epidermică

ale ţesutului tranzitorii (vezi pct. (vezi pct. 4.4), toxică, (vezi pct. 4.4),

subcutanat 4.4) urticarie (vezi pct. sindrom Stevens-Johnson

4.4), prurit, (vezi pct. 4.4), pustuloză

transpiraţie exantematoasă acută

abundentă generalizată (vezi pct.

4.4), dermatită exfoliativă,

angioedem, edem facial,

alopecie

Tulburări musculo- Mialgie

scheletice şi ale

ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Oboseală, stare generală

la nivelul locului de de rău, astenie, febră

administrare

Copii şi adolescenţi

Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate

pe parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia celor pentru indicaţia de candidoză

genitală, sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Au existat raportări privind supradozajul cu fluconazol, fiind raportate halucinaţii şi comportament

paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a

funcţiilor vitale, dacă este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de

eliminare. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

Mecanism de acţiune

Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea

14-demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în

biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea

ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea

antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru

enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P

450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol, administrată timp de până la 28 de zile, nu

afectează concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile

de vârstă fertilă.

Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic

semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la

voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau

repetate de fluconazol 50 mg nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de

Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de

sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi

Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides

immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul

micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie

aproape liniară de 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi

imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai

mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor

cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanism de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice.

Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă

de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra

eficacităţii in vivo şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida, altele decât Candida albicans, adesea

rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente

antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a

răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Comitetul European pentru Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene – Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat

valorile prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document

(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu specia, care au fost

determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru

anumite specii, şi valori prag legate de specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la

om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S) Valori critice

antimicotic fara legatura

A

cu specia

S

Candida Candida Candida Candida Candida

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 IE – 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi

sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu

prezintă valori prag specifice.

– = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu

acest medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest

medicament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei

intravenoase.

Absorbţie

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice

(biodisponibilitatea sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare

intravenoasă. Absorbţia orală nu este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile

plasmatice maxime în condiţii de repaus alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare.

Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice

de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de administrare a unei doze unice zilnice.

Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de doza zilnică, permite obţinerea unei

concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând din ziua a 2-a.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare

de proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în

salivă şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia

fluconazolului în LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

La nivel cutanat, în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute

de fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La

o doză de 50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de

la întreruperea tratamentului concentraţia era încă 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână,

concentraţia de fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua

doză era încă 7,1 µg/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost

4,05 µg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 µg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în

unghii la 6 luni după încetarea tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se

elimină în urină sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor

CYP2C9 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală

de excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă

nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi

despre existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice

în cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de

ore la 98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă

şi într-o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade

concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2

studii cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia

dintre studii nu au putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din

durata studiului. Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat

gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15

ani, pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg·h/ml. Timpul mediu

de înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost

de aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire

plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de

înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii

cu vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de

aproximativ 950 ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-

născuţi prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar

greutatea medie la naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o

durată a gestaţiei de aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au

fost administrate un număr maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la

intervale de 72 ore. Tipul mediu de înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1,

valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite

27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (μgxoră/ml) a fost

de 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a

7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie

(ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184

(limite 510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani

sau peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi

au urmat tratament concomitent cu diuretice. C a fost de 1,54 μg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la

max

administrare. Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μgxoră/ml şi valoarea medie a timpului de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici

sunt mai mari decât valorile similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin.

Administrarea concomitentă a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C . În plus,

max

clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată

în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la

persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea

farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă

caracteristică acestei grupe.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de

expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

Carcinogenitatea

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare

orală, timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată

la om). Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului

hepatocelular.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în

doze zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au

observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea

pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a

crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi

osificare cranio-facială anormală. La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul

travaliului a fost uşor întârziat iar la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au

observat, la câteva femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au

manifestat printr-o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii

nou-născuţilor. Efectele asupra parturiției la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a

estrogenemiei specifică în funcţie de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.

Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fluconazol Arena 50 mg, capsule

Conținutul capsulei

Celuloză microcristalină pH 102

Talc

Stearat de magneziu

Corp capsulă

Dioxid de titan (E 171)

Etritrozină (E 127)

Gelatină

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)

Capac capsulă

Dioxid de titan (E 171)

Brilliant Blue (E 133)

Etritrozină (E 127)

Gelatină

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)

Fluconazol Arena 150 mg, capsule

Conținutul capsulei

Celuloză microcristalină pH 102

Talc

Stearat de magneziu

Corp capsulă

Dioxid de titan (E 171)

Brilliant Blue (E 133)

Quinoline Yellow (E 104)

Gelatină

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)

Capac capsulă

Dioxid de titan (E 171)

Brilliant Blue (E 133)

Gelatină

p-Hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-Hidroxibenzoat de n-propil (E 216)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fluconazol Arena 50 mg capsule

Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 capsule.

Fluconazol Arena 150 mg capsule

Cutie cu un blister din PVC/Al conţinând o capsulă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Arena Group S.A.

Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti,

România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12785/2019/01

12786/2019/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2019