Fluconazol Arena 2 mg/ml soluţie perfuzabilă

Prospect Fluconazol Arena 2 mg/ml soluţie perfuzabilă

Producator: ARENA GROUP S.A.

Clasa ATC: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7724/2015/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Fluconazol Arena 2 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine fluconazol 2 mg.

50 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 100 mg.

100 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 200 mg.

200 ml soluţie perfuzabilă conţin fluconazol 400 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare ml conţine şi 9 mg clorură de sodiu (echivalent cu 0,154 mmoli de

sodiu)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Fluconazol Arena este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 5.1).

Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru tratamentul:

• Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).

• Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).

• Candidozei invazive.

• Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiană, esofagiană, candiduriei şi candidozei

cronice cutaneomucoasă.

• Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) dacă igiena dentară sau

tratamentul local sunt insuficiente.

Fluconazol Arena este indicat la adulţi pentru prevenirea:

• Recidivelor meningitei criptococice la pacienţii cu risc mare de reapariţie.

• Recidivelor candidozei orofaringiană sau esofagiană la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut

de recădere.

• Infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită (precum pacienţii cu neoplazii

hematologice aflaţi în tratament cu medicamente chimioterapice sau pacienţii cu transplant de celule

stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).

Fluconazol Arena este indicat la nou-născuţi la termen, sugari, copii mici, copii şi adolescenţi cu vârsta

cuprinsă între 0 şi 17 ani:

Fluconazol Arena este utilizat în tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiană, esofagiană), candidozei

invazive, meningitei criptococice şi pentru profilaxia infecţiilor candidozice la pacienţii imunodeprimaţi.

Fluconazol Arena poate fi utilizat ca tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei

criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,

odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.

Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a

medicamentelor antimicotice.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul

infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care

parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a

fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Adulţi

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Criptococoză – Tratamentul meningitei Doza de încărcare: În general, cel puţin 6-8

criptococice. 400 mg în Ziua 1. săptămâni.

Doza ulterioară: În infecţiile grave, doza

200 mg – 400 mg pe zilnică poate fi crescută la

zi 800 mg.

Terapie de întreţinere 200 mg pe zi Nelimitată la o doză de

pentru prevenirea 200 mg pe zi

recăderilor în meningita

criptococică la pacienţii

care prezintă risc crescut

de recădere.

Coccidioidomicoză 200 mg – 400 mg 11 luni până la 24 de luni

sau mai mult, în funcţie de

pacient. Se pot administra

doze de 800 mg pe zi în

cazul anumitor infecţii şi în

special în afecţiunile

meningiene.

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Candidoză Doza de încărcare: În general, durata

invazivă 800 mg în Ziua 1. recomandată pentru

Doza ulterioară: tratamentul candidemiei

400 mg pe zi este de 2 săptămâni după

primul rezultat negativ al

culturilor de sânge şi după

dispariţia semnelor şi

simptomelor de

candidemie.

Tratamentul – Candidoză orofaringiană Doza de încărcare: 7 până la 21 de zile (până

candidozelor 200 mg până la 400 la remisia candidozei

mucoaselor mg în Ziua 1. orofaringiană).

Doza ulterioară: Tratamentul poate fi

100 mg – 200 mg pe continuat perioade de timp

zi mai lungi la pacienţii cu

imunitate sever

compromisă.

Candidoză esofagiană Doza de încărcare: 14 până la 30 zile, (până la

200 mg până la 400 remisia candidozei

mg în Ziua 1. esofagiene). Tratamentul

Doza ulterioară: poate fi continuat perioade

100 mg – 200 mg pe de timp mai lungi la

zi pacienţii cu imunitate

sever compromisă.

Candidurie 200 mg – 400 mg pe 7 până la 21 zile.

zi Tratamentul poate fi

continuat perioade de timp

mai lungi la pacienţii cu

imunitate sever

compromisă.

Candidoză cronică 50 mg pe zi 14 zile

atrofică

Candidoză cronică 50 mg – 100 mg pe Până la 28 de

cutaneomucoasă zi zile. Tratamentul poate fi

continuat perioade de timp

mai lungi în funcţie de

severitatea infecţiei cât şi

de deprimarea imunitară şi

infecţia de fond.

Prevenirea – Candidoza orofaringiană 100 mg – 200 mg pe Nelimitată la pacienţii cu

recidivelor zi sau 200 mg de 3 deprimare imunitară

candidozei ori pe săptămână croonică

mucoaselor la – Candidoza esofagiană 100 mg – 200 mg pe

pacienţii cu SIDA, zi sau 200 mg de 3

care prezintă risc ori pe săptămână

crescut de

recădere

Indicaţii terapeutice Doza Durata tratamentului

Prevenirea 200 mg – 400 mg Tratamentul trebuie

infecţiilor cu început la câteva zile

Candida la înainte de debutul aşteptat

pacienţii cu al neutropeniei şi continuat

netropenie timp de 7 zile după

prelungită recuperarea din

neutropenie după ce

numărul neutrofilelor

creşte peste 1000 celule pe

mm3.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple

deFluconazol Arena, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 până la 400 mg, bazată pe doza

zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice,

conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel:

Clearance-ul creatininei Procentul din doza recomandată

(ml/min)

> 50 100%

< 50 (pacienţi care nu efectuează dialză) 50%

Pacienţii care efectuează dializă 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după

fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse,

corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul

trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.

Ca şi în cazul altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi

micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”.

Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nou-

născuţi la termen” care, în general, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos).

Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani:

Indicaţie terapeutică Doza Recomandări

Candidozele mucoaselor Doza iniţială: 6 mg/kg În prima zi, se poate

Doza ulterioară: administra doza iniţială pentru

3 mg/kg pe zi a atinge mai repede starea de

echilibru

Candidoza invazivă Doza: 6 – 12 mg/kg pe În funcţie de severitatea
Meningita criptococică zi afecţiunii
tratament de menţinere pentru Doza: 6 mg/kg pe zi În funcţie de severitatea

prevenirea recidivelor meningitei afecţiunii

criptococice la copiii care

prezintă risc crescut de recădere

Prevenirea infecţiilor cu Doza: 3 – 12 mg/kg pe În funcţie de gradul şi durata

Candida la pacienţii zi neutropeniei induse (a se

imunodeprimaţi vedea dozele recomandate

pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani):

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili posologia corespunzătoare (a adulţilor, a

sugarilor, a copiilor mici sau a copiilor). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al

fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi

12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă.

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin

această posologie la nou-născuţii la termen (a se vedea pct. 5.2).

Grup de vârstă Doza Recomandări

Nou-născuţi la Doza administrată este aceeaşi Nu trebuie depăşită doza maximă de

termen (0 până la ca în cazul sugarilor, copiilor 12 mg/kg la fiecare 72 de ore

14 zile) mici şi copiilor, în mg/kg, la

fiecare 72 de ore

Nou-născuţi la Doza administrată este aceeaşi Nu trebuie depăşită doza maximă de

termen (15 până la ca în cazul sugarilor, copiilor 12 mg/kg la fiecare 48 de ore

27 de zile) mici şi copiilor, în mg/kg, la

fiecare 48 de ore

Mod de administrare

Fluconazol Arena se poate administra atât pe cale orală, cât şi în perfuzie intravenoasă, alegerea căii de

administrare depinzând de starea clinică a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la

calea de administrare orală sau invers, nu este necesară modificarea dozei zilnice.

Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut. Fluconazol Arena

formulat în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fiecare 200 mg fluconazol (flacon a 100

ml) conţinând câte 15 mmoli Na+ şi 15 mmoli Cl-. Deoarece Fluconazol Arena este disponibil sub formă de

soluţie diluată de clorură de sodiu, la pacienţii cu restricţie de sodiu sau lichide trebuie luată în considerare

acest fapt atunci când se stabileşte viteza de administrare a soluţiei.

Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii

enumerați la pct. 6.1.

Este contraindicată administrarea de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Fluconazol Arena în

doze multiple de 400 mg sau mai mari pe zi, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni medicamentoase

în care s-au folosit doze multiple. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente care

alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea citocromului P450 (CYP) 3A4, precum cisapridă,

astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi

pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat

că nu este superior griseofulvinei iar rata globală de succes a fost mai mică de 20%.

Prin urmare, Fluconazol Arena nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul criptococozei cu alte localizări (de

exemplu criptococoză pulmonară şi cutanată) sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind

doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului în tratamentul altor forme de micoze endemice,

precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanată şi histoplasmoza sunt limitate şi nu se poate face

nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).

Sistemul hepatobiliar

Fluconazol Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Tratamentul cu Fluconazol Arena a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în

special la pacienţi cu afecţiuni severe de fond. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu

fluconazol, nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau

cu vârsta pacienţilor.

Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.

Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să

fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai severe.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice severe (astenie severă,

anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter).

Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi pacientul trebuie să se adreseze medicului.

Sistemul cardiovascular

Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu alungirea intervalului QT

electrocardiografic. În cadrul activităţii de farmacovigilenţă, au fost rareori raportate cazuri de alungire a

intervalului QT şi torsadă a vârfurilor la pacienţi cărora li s-a administrat Fluconazol Arena.

Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni severe, cu factori multipli de risc, precum afecţiuni

cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial iatrogen.

La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu

prudenţă a medicamentului Fluconazol Arena. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor

medicamente care alungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea citocromului P450 (CYP) 3A4

(vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Halofantrină

S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi

este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi

halofantrină (a se vedea pct. 4.5).

Reacţii adverse cutanate

Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi

sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai

crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită

fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu

fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor

fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu

fluconazol va fi întrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de

asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu

Fluconazol Arena, care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe

calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadină

În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii

trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Excipienţi

Acest medicament conţine 0,154 mmoli de sodiu/ml, fapt ce trebuie luat în considerare de către pacienţii cu

dietă de sodiu controlată.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:

Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de

reacţii adverse cardiovasculare, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de

fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a

determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc.

Tratamentul asociat cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare alungirii

intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină.

Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat alungirea

intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a

demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari,

determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei.

Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu

terfenadină.

Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie

monitorizată cu atenţie.

Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului

astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina alungirea

intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor.

Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi

pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei

poate determina alungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea

concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi

chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu

alungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de

fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei

cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine

cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:

Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită

efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte

riscul apariţiei cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte

subită de origine cardiacă. Tratamentul asociat trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC

şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului asociat

cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.

Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul

administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului

pentru transplant de măduvă hematogenă.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat

al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de

interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor

compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare,

este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu

fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale

intravenoasă (20 µg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin

inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în

considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul

tratamentului asociat şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de

amitriptilină/nortriptilină.

Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu

imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor

sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi

antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus.

Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.

Anticoagulante: Ca şi în cazul altor antifungice de tip azolic, după lansarea pe piaţă a produsului au fost

raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)

asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii care au primit fluconazol în asociere cu warfarina.

În timpul tratamentului asociat cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două

ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii care primesc anticoagulante de tip

cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.

Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), exemplu: midazolam, triazolam: În urma administrării orale de

midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale

psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de

7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire al

midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză

de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire al

triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol,

trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi.

Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a

concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară

ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină

verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică

a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.

Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), C şi

max

ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu

fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi

a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită

riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus,

fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii

crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru

eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul tratamentului asociat cu fluconazol şi inhibitori de HMG CoA

reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9,

precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este

necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată

concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se

observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia

miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunodeprimante (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)

Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale

ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină

(2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce

doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia

plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării

sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza

de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.

Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a

tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolismul acestuia pe calea CYPA34 la nivel

intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării

tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu

nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.

Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul

responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan.

Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.

Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei.

Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a

determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a C şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu

max

administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi

ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C şi ASC ale izomerului

max

activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului

racemic.

Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS

metabolizate pe calea CYP2C9 (exemplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată

monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de

200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC şi cu

128% a C ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină,

min

trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat

insuficienţă acută corticosuprarenală la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.

Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea

metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de

lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă

corticosuprerenală.

Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a

rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate

cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii

rifabutinei.

Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC, cu aproximativ 55% a C şi

max

scăderea cu aproximativ 50% clearance-ul saquinavirului datorită inhibării metabolizării hepatice a

saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu

saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatic al

sulfonilureicelor orale (exemplu: clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate

concomitent, la voluntari sănătoşi.

În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea

corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.

Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile

a avut ca rezultat scăderea cu 18% a ratei medii a cleareance-ului plasmatic al teofilinei. Pacienţii care

primesc doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină,

trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu

fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.

Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a

alcaloizilor din Vinca (exemplu: vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil

prin inhibarea CYP3A4.

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o

formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma

pseudotunorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se

poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală

(400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală

(400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi a determinat

creşterea ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%,

128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi

fluconazolului care să elimine acest efect.

Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează

după fluconazol.

Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C , respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,

max

datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.

Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire al

zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea

pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate

lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucişat, cu trei braţe la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat

efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului

administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii

azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi azitromicină.

Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un

contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante

asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale

etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin

probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii

contraceptivelor combinate orale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard

(<200 mg/zi), administrate ca doză unică sau doze multiple în timpul primului trimestru de sarcină, nu au

evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fătului.

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă

anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate

cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze.

Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.

Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia

cazurilor în care este obligatoriu necesar.

Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia

infecţiilor cu potenţial letal.

Alăptarea

Fluconazolul se excretă în laptele matern, atingând concentraţii mai mici decât cele plasmatice. Alăptarea

poate fi continuată după administrarea unei doze unice de 200 mg sau a unei doze mai mici. Alăptarea nu

este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.

Fertilitatea

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra faptului că în timpul tratamentului cu Fluconazol Arena pot să apară

ameţeli sau convulsii (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje, dacă

aceste simptome apar.

4.8 Recţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături,

creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii

cutanate tranzitorii.

Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Fluconazol Arena, cu

următoarea frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>

<1>

estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

Tulburări Anemie Agranulocitoză,

hematologice şi leucopenie,

limfatice trombocitopenie,

neutropenie

Tulburări ale Şoc anafilactic

sistemului imunitar

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin frecvente Rare

organe

Tulburări metabolice Scăderea apetitului Hipercolesterolemie,

şi de nutriţie hipertrigliceridemie,

hipokalemie

Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie

Tulburări ale Cefalee Convulsii, parestezie, Tremor

sistemului nervos ameţeală, disgeuzie

Tulburări acustice şi Vertij

vestibulare

Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi

pct. 4.4), alungirea

intervalului QT (vezi

pct. 4.4)

Tulburări gastro- Durere Constipaţie, dispepsie,

intestinale abdominală, flatulenţă, uscăciunea

vărsături, diaree, gurii

greaţă

Tulburări Creşterea valorilor Colestază (vezi pct. Insuficienţă hepatică

hepatobiliare serice ale alanil 4.4), icter (vezi pct. (vezi pct. 4.4), necroză

aminotransferazei 4.4), creşterea hepatocelulară (vezi

(vezi pct. 4.4), valorilor serice ale pct. 4.4), hepatită (vezi

Creşterea valorilor bilirubinei (vezi pct. pct. 4.4), tulburări

serice ale aspartat 4.4) hepatocelulare (vezi

aminotransferazei pct. 4.4)

(vezi pct. 4.4),

Creşterea valorilor

serice ale

fosfatazei alcaline

(vezi pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate Erupţie iatrogenă (vezi Necroliză epidermică

ale ţesutului tranzitorii (vezi pct. 4.4), urticarie toxică, (vezi pct. 4.4),

subcutanat pct. 4.4) (vezi pct. 4.4), prurit, sindrom Stevens-

transpiraţie abundentă Johnson (vezi pct. 4.4),

pustuloză exantemoasă

acută generalizată (vezi

pct. 4.4), dermatită

exfoliativă, angioedem,

edemul feţei, alopecie

Tulburări musculo- Mialgie

scheletice şi ale

ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi Oboseală, stare

la locul de generală de rău,

administrare astenie, febră

Copii şi adolescenţi

Modelul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe

parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Au existat raportări privind supradozajul medicamentului Fluconazol Arena, fiind raportate halucinaţii şi

comportament paranoid.

În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere, dacă

este necesar).

Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.

O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Clasificare ATC

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01

Mecanism de acţiune

Fluconazolul este un agent antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat

de inhibarea citocromului P 450 din fungi, mediată de 14-demetilarea alfa-lanosterolului, o etapă esenţială în

biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli

se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru

activitatea antifungică a fluconazolului. S-a dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai

mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât pentru diversele sisteme enzimatice

ale citocromului P 450 de la mamifere.

S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează

concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiilre steroizilor la femeile de vârstă fertilă.

Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun

efect clinic semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH

la voluntari sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple

de 50 mg fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.

Sensibilitatea in vitro

In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de

Candida (incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o

gamă largă de sensibilitate în timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.

Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi

împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus Gattii, precum şi împotriva

levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum şi Paracoccidio

ides brasiliensis.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul

micozelor experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie

aproape liniară 1:1 între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă,

deşi imperfectă între ASC sau doză şi succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai

mică în cazul candidemiei. În mod asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul

infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru fluconazol mai mare.

Mecanism de rezistenţă

Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice

azolice. Tulpinile fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de

rezistenţă prezintă de obicei concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari

pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo şi clinice.

Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea

rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente

antifungice alternative.

Valori prag (conform EUCAST)

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi

a răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Comitetul European pentru Testarea

Sensibilităţii Antimicrobiene – Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile

prag ale fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document

(2007)-versiunea 2). Acestea au fost împărţite în valori prag fără legatură cu

specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor

FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de specie,

pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în tabelul

de mai jos:

Medicamentul Valori prag legate de specie (S) Valori critice

antimicotic fara legatura

cu speciaA

Candida Candida Candida Candida Candida

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

Fluconazol 2/4 IE – 2/4 2/4 2/4

S = Sensibil, R = Rezistent

A = Valori prag fără legatură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD

şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu

prezintă valori prag specifice.

– = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest

medicament.

IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei

intravenoase.

Absorbţie

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea

sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu

este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de

administrare à jeun apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale

cu doza administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile

de administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de

doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru din ziua a

2-a.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de

proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).

Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă

şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în

LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.

În stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare se obţin concentraţii crescute de fluconazol,

superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de 50 mg o

dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 µg/g, iar la 7 zile de la întreruperea

tratamentului concentraţia era încă 5,8 µg/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de

fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 µg/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 µg/g.

Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost

4,05 µg/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 µg/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii

la 6 luni după încetarea tratamentului.

Metabolizare

Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină

sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct.

4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de

excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă

nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre

existenţa metaboliţilor circulanţi.

Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în

cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.

Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la

98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-

o măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică

cu aproximativ 50%.

Proprietăţi farmacocinetice la copii

Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii

cu doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au

putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului.

Date suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.

După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani,

pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μg⋅h/ml. Timpul mediu de

înjumătăţire plasmatic al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de

aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire

plasmatic al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de

înjumătăţire plasmatic al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu vârsta

între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950 ml/kg.

Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi

prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la

naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestatţiei de

aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr

maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de

înjumătăţire (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o medie de 53

(limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă (μg.h/ml) a fost

271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în ziua a 7-a, apoi

a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie (ml/kg) a fost 1183

(limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite 510-2130) în ziua a

7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.

Date farmacocinetice la vârstnici

Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau mai

mare s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au primit

tratament concomitent cu diuretice. C a fost de 1,54 µg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare.

max

Valoarea medie a ASC a fost 76,4±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire terminal a

fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile

similare raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin. Administrarea concomitentă

a diureticelor nu a modificat semnificativ ASC sau C . În plus, clearance-

max

ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24

ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au

fost în general mai

mici decât cele pentru voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii

vârstnici pare să fie corelată cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă

de expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.

Carcinogenitatea

S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, la administrare orală, timp

de 24 de luni cu doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om).

Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze

zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.

Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au

observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea

pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a

crescut letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale

au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare cranio-facială anormală.

La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar

la administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva

femele, distocie şi prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o

uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele

asupra naşterii la şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie

de specie, indusă de administrarea fluconazolului în doze mari.

Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1)