Prospect Everio 25 micrograme/250 micrograme/doza suspensie de inhalat presurizata
Producator:
Clasa ATC: Adrenergice în combinație cu corticosteroizi sau alte medicamente, excl.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15383/2024/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Everio 25 micrograme/250 micrograme/doza suspensie de inhalat presurizata
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare doză măsurată (din valvă) conține:
25 micrograme de salmeterol (sub formă de xinafoat de salmeterol) și 250 micrograme de
propionat de fluticazonă. Este echivalent cu o doză administrată (cu actuator) de salmeterol 23
micrograme și propionat de fluticazonă 230 micrograme.
Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Inhalație sub presiune, suspensie.
Recipientul conține o suspensie omogenă de culoare albă.
Recipientele sunt fixate în dispozitive de acționare din plastic având un orificiu de atomizare și
dotate cu capace de culoare violet pentru protecție împotriva prafului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Everio este indicat în tratamentul obișnuit al astmului când este recomandată utilizarea unei
combinații de substanţe (β agonist cu durată lungă de acțiune și corticosteroid inhalat):
- pacienții care nu sunt ținuți sub control cu corticosteroizi inhalați și β agonist cu acțiune de
scurtă durată inhalat “la nevoie”
sau
- pacienți care sunt deja ținuți sub control în mod corespunzător atât cu corticosteroizi inhalați cât
și cu β agonist cu durată lungă de acțiune
4.2 Posologie şi mod de administrare
Doze
Calea de administrare: A se folosi în inhalații.
Pacienții trebuie să știe că Everio trebuie utilizat zilnic pentru rezultate optime, chiar și în lipsa
simptomelor.
Pacienții trebuie evaluați periodic de un medic, astfel încât doza de Everio pe care o primesc să
rămână optimă și se va modifica numai la recomandarea medicului. Doza trebuie titrată la cea
mai mică doză la care se menține controlul efectiv al simptomelor. În cazul în care controlul
pe termen lung al simptomelor este menținut cu cea mai mică doză a combinației
administrate de două ori pe zi, următorul pas ar putea include un test numai al
corticosteroizilor inhalatori. Ca o alternativă, pacienții care necesită un β agonist cu durată
lungă de acțiune le-ar putea fi administrat Everio o dată pe zi dacă, în opinia medicului curant,
acest lucru ar fi adecvat pentru a menține controlul bolii. În cazul administrării unei doze o dată
pe zi, când pacientul are un istoric al simptomelor nocturne, doza trebuie administrată seara, iar
atunci când pacientul are un istoric al simptomelor în special în timpul zilei, doza trebuie
administrată dimineața.
Pacienților trebuie să li se acorde concentrația de Everio care conține doza corespunzătoare de
propionat de fluticazonă în funcție de severitatea bolii lor. Notă: Everio concentrația de 25
micrograme /50 micrograme nu este indicată pentru adulți, adolescenţi și copii cu astm sever.
Dacă un anumit pacient necesită dozaje în afara regimului recomandat, se vor prescrie dozele
indicate de β agonist și/sau corticosteroid.
Doze recomandate:
Adulți și adolescenți de 12 ani și mai mari:
- Două inhalații de 25 micrograme de salmeterol și 250 micrograme de propionat de fluticazonă
de două ori pe zi.
Un test pe termen scurt cu Salmeterol/Proprionat de fluticazonă poate fi considerat ca tratament
inițial de întreținere la adulți sau adolescenți cu astm moderat persistent (definit ca pacienți cu
simptome zilnice, utilizare zilnică în caz de nevoie și limitare moderată până la severă a căilor
respiratorii) pentru care este esențial controlul rapid al astmului. În aceste cazuri, doza inițială
recomandată este de două inhalații de 25 micrograme de salmeterol și 50 micrograme de propionat
de fluticazonă de două ori pe zi. Odată ce este obținut controlul astmului, tratamentul trebuie
revizuit și se va decide dacă pacienții trebuie trecuți numai pe corticosteroid inhalat. Este
importantă reevaluarea regulată a pacienților pe măsură ce tratamentul este redus.
Nu s-a observat un beneficiu clar comparativ cu propionatul de fluticazonă folosit singur ca
tratament inițial de întreținere când lipsesc unul sau două dintre criteriile de severitate. În general,
corticosteroizii inhalatori rămân tratamentul de primă linie pentru majoritatea pacienților. Everio
nu este destinat gestionării inițiale a astmului ușor. Everio cu concentrația de 25 micrograme /50
micrograme nu este indicat pentru adulți și copii cu astm sever; se recomandă stabilirea dozării
adecvate a costicosteroidului inhalat înainte ca orice combinație fixă să poată fi utilizată la
pacienții cu astm sever.
Copii și adolescenți
Copii de 4 ani sau mai mari:
- Două inhalații de 25 micrograme de salmeterol și 50 micrograme de propionat de fluticazonă de
două ori pe zi.
Doza maximă autorizată de propionat de fluticazonă administrată de inhalatorul Everio la copii şi
adolescenţi este de 100 micrograme de două ori pe zi.
Nu există date disponibile pentru utilizarea inhalatorului Everio la copii mai mici de 4 ani.
Utilizarea unei camere de inhalare AeroChamber Plus® împreună cu Everio se recomandă la
pacienții care au, sau care pot avea, dificultăți în a coordona acționarea cu inspirația (de exemplu
copii mai mici de 12 ani). Numai camera de inhalare AeroChamber Plus® va trebui folosită cu
Everio. Nu se vor folosi alte camere de inhalare cu Everio iar pacienții nu vor trece de la o cameră
de inhalare la alta.
Un studiu clinic a arătat că pacienții copii care au folosit o cameră de inhalare au fost expuși la
fel ca adulții care nu au folosit camera de inhalare și că pacienții copii care au folosit pulberea
pentru inhalare (Diskus) cu Fluticazonă/Salmeterol, confirmând că această cameră de inhalare
compensează tehnica de inhalare deficitară (a se vedea pct. 5.2).
Pacienții trebuie instruiți pentru utilizarea corectă și îngrijirea inhalatorului și camerei de inhalare,
iar tehnica lor trebuie verificată pentru a asigura administrarea optimă a medicamentului inhalat
către plămâni. Pacienții trebuie să folosească camera de inhalare AeroChamber Plus®
recomandată deoarece schimbarea acesteia cu altă cameră de inhalare poate duce la
modificarea dozei administrate în plămâni (vezi pct. 4.4).
Retitrarea la cea mai mică doză eficientă trebuie să urmeze întotdeauna după introducerea sau
schimbarea camerei de inhalare.
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară reglarea dozei la pacienții vârstnici sau la cei cu insuficienţă renală. Nu există
date disponibile referitoare la utilizarea medicamentului salmeterol/propionat de fluticazonă la
pacienții cu insuficiență hepatică.
Instrucţiuni de utilizare
Pacienții trebuie instruiți pentru utilizarea corectă a inhalatorului (a se vedea broșura cu informații
pentru pacienți).
Este de preferat ca, în timpul inhalării, pacientul să fie în picioare sau așezat. Inhalatorul a fost
proiectat pentru a fi utilizat în poziție verticală.
Testarea inhalatorului:
Înainte de utilizarea inhalatorului pentru prima dată, pacienții trebuie să testeze dacă acesta
funcționează. Pacienții trebuie să scoată capacul piesei bucale apăsând ușor lateralele capacului,
ținând inhalatorul între degete și degetul mare cu acesta din urmă la bază, sub piesa bucală. Pentru
a se asigura că inhalatorul funcționează, pacientul trebuie să-l agite bine, să îndrepte piesa bucală
în sens contrar și să apese ferm recipientul care va elibera un puf în aer. Acești pași se vor repeta
a doua oară, agitând bine inhalatorul înainte de a elibera un al doilea puf în aer. Înainte de a utiliza
inhalatorul trebuie eliberate în aer două pufuri.
Dacă inhalatorul nu a fost folosit timp de o săptămână sau mai mult, sau dacă s-a răcit foarte tare
(sub 0°C) capacul piesei bucale va fi scos, pacientul va agita bine inhalatorul și va elibera două
pufuri în aer.
Utilizarea inhalatorului:
1. Pacienții trebuie să scoată capacul piesei bucale apăsând ușor lateralele capacului.
2. Pacienții trebuie să verifice inhalatorul în interior și exterior, inclusiv piesa bucală, ca să nu
existe obiecte desprinse.
3. Pacienții trebuie să agite bine inhalatorul pentru a se asigura de îndepărtarea oricăror obiecte
desprinse și de amestecarea corespunzătoare a conținutului inhalatorului.
4. Pacienții trebuie să țină inhalatorul în poziție verticală între degete şi degetul mare cu acesta
din urmă ca bază, sub piesa bucală.
5. Pacienții trebuie să expire atât cât pot și apoi să poziționeze piesa bucală în gură între dinți,
închizând buzele în jurul acestuia. Pacienții trebuie instruiți să nu muște dispozitivul bucal.
6. Imediat după ce încep să respire pe gură, pacienții trebuie să apese ferm în jos partea superioară
a inhalatorului pentru a elibera Everio, în același timp respirând constant și profund.
7. Ținându-și respirația, pacienții vor scoate inhalatorul din gură și vor desprinde degetul din
partea de sus a acestuia. Pacienții trebuie să-și țină respirația atâta timp cât reușesc.
8. Pentru a face a doua inhalare, pacienții trebuie să țină inhalatorul în poziție verticală și să aștepte
aproximativ jumătate de minut înainte de a repeta etapele de la 3 la 7.
9. Pacienții trebuie să pună imediat la loc capacul piesei bucale prin împingerea fermă și intrarea
capacului în poziție. Nu este necesară forța excesivă, capacul trebuie să facă clic la intrarea în
poziție.
IMPORTANT
Pacienții nu trebuie să grăbească etapele 5, 6 și 7. Este important ca pacienții să înceapă să respire
cât mai încet posibil înainte de a-și folosi inhalatorul. Pacienții vor trebui să facă exerciții în fața
unei oglinzi la început. Dacă văd “ceață” ieșind din partea de sus a inhalatorului sau prin părțile
laterale ale gurii, vor trebui să înceapă din nou cu etapa 3.
Pacienții trebuie să-și clătească gura cu apă și să scuipe și/sau să se spele pe dinți după fiecare
doză de medicament, pentru a minimiza riscul de candidoză orofaringiană și răgușeală.
Curățarea (la fel, detaliată în broșura pentru informarea pacientului):
Inhalatorul dvs. trebuie curățat cel puțin o dată pe săptămână.
1. Scoateți capacul piesei bucale.
2. Nu scoateți recipientul din carcasa de plastic.
3. Ștergeți piesa bucală în interior și exterior și carcasa din plastic cu o cârpă sau un șervețel uscat.
4. Puneți piesa bucală la loc în poziția corectă. Nu este necesară forța excesivă, capacul trebuie să
facă clic la intrarea în poziție.
NU SPĂLAȚI ȘI NU BĂGAȚI ÎN APĂ NICIO PARTE A INHALATORULUI.
4.3 Contraindicaţii
Everio este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate (alergie) la oricare din substanțele active
sau la oricare din excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii privind utilizarea
Everio nu trebuie folosit la tratarea simptomelor acute de astm pentru care este necesar un
bronhodilatator cu acțiune rapidă și pe termen scurt. Pacienții trebuie sfătuiți să aibă la ei
inhalatorul pe care să-l folosească ori de câte ori au nevoie în cazul unui atac acut de astm.
Pacienții nu vor folosi Everio în timpul unei accentuări, sau în cazul înrăutățirii sau agravării acute
a astmului.
În timpul tratamentului cu Everio pot apărea evenimente adverse grave și exacerbarea astmului.
Pacienților li se va cere să continue tratamentul dar să solicite sfatul medicului dacă nu reușesc să
controleze simptomele de astm sau acestea se înrăutățesc după începerea utilizării Everio.
Cerințele sporite privind utilizarea medicamentelor de atenuare a simptomelor (bronhodilatatoare
cu durată scurtă de acțiune) sau scăderea răspunsului la medicamentele de atenuare a simptomelor
indică deteriorarea controlului astmului bronșic, iar pacienții trebuie reevaluați de către un medic.
Deteriorarea bruscă și progresivă a controlului astmului este potențial periculoasă pentru viață și
pacientul trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie luată în considerare creșterea
dozelor în cadrul tratamentului cu corticosteroizi.
Odată ce simptomele astmului sunt controlate, se poate lua în considerare reducerea treptată a
dozei de Everio. Este importantă reevaluarea regulată a pacienților pe măsură ce tratamentul este
redus. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă de Everio (vezi pct 4.2).
Tratamentul cu Everio nu trebuie întrerupt brusc din cauza riscului de intensificare. Tratamentul
trebuie redus sub supravegherea medicului.
Ca și în cazul tuturor medicamentelor inhalatorii care conțin corticosteroizi, Salmeterol /
Propionatul de fluticazonă trebuie administrat cu prudență la pacienții cu tuberculoză pulmonară
activă sau în starea de repaus și infecții fungice, virale sau de altă natură ale căilor respiratorii.
Tratamentul adecvat trebuie început prompt, dacă este indicat.
Rareori, Salmeterolul/Propionatul de fluticazonă poate provoca aritmii cardiace, de exemplu
tahicardie supraventriculară, extrasistole și fibrilație atrială și o ușoară reducere temporară a
potasiului seric la doze terapeutice mari. Salmeterol/Propionatul de fluticazonă trebuie utilizat cu
prudență la pacienții cu tulburări cardiovasculare severe sau anomalii ale ritmului cardiac și la
pacienții cu diabet zaharat, tirotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienții predispuși la
concentrații scăzute de potasiu seric.
Au existat cazuri foarte rare de creștere a nivelului glucozei din sânge (vezi pct. 4.8) și acest lucru
trebuie luat în considerare la prescrierea la pacienții cu antecedente de diabet zaharat.
Ca și în cazul altor tratamente prin inhalare, poate apărea bronhospasm paradoxal, cu o creștere
imediată a respirației șuierate și a respirației insuficiente după administrare. Bronhospasmul
paradoxal răspunde la un bronhodilatator cu acțiune rapidă și trebuie tratat imediat. Everio trebuie
întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat și trebuie stabilit tratamentul alternativ la nevoie.
S-au raportat reacţii adverse farmacologice ale tratamentului cu β agonist, cum ar fi tremurături,
palpitații și cefalee, dar acestea au tendința de a fi temporare și de a se reduce pe parcursul terapiei
regulate.
Efecte sistemice pot apărea cu orice corticosteroid inhalat, în special la doze mari prescrise pentru
perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mult mai puțin probabil să aibă loc comparativ cu
corticosteroizii pe cale orală. Efectele sistemice posibile includ sindromul Cushing,
caracteristicile Cushingoide, supresia suprarenală, scăderea densității minerale osoase, cataracta
și glaucomul și, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, cum ar fi
hiperactivitatea psihomotorie, tulburările de somn, anxietatea, depresia sau agresivitatea (în
special la copii) (vezi subtitlul Copii și adolescenți de mai jos pentru informații privind efectele
sistemice ale corticosteroizilor inhalatori la copii și adolescenți). De aceea, este important ca
pacientul să fie reevaluat în mod regulat și doza de corticosteroid inhalator să fie redusă la
cea mai mică doză la care se menține controlul eficient al astmului.
Tratamentul prelungit al pacienților cu doze mari de corticosteroizi inhalatori poate determina
supresia suprarenală și criza suprarenală acută. Au fost descrise cazuri foarte rare de supresie a
suprarenalelor și de criză suprarenală acută cu doze de propionat de fluticazonă între 500 și mai
puțin de 1000 micrograme. Situațiile care ar putea declanșa o criză suprarenală acută includ
traume, intervenții chirurgicale, infecții sau orice reducere rapidă a dozei. Simptomele prezente
sunt de obicei vagi și pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală,
cefalee, greață, vărsături, hipotensiune arterială, scăderea nivelului de conștiență, hipoglicemie și
crize convulsive. Suplimentarea tratamentului cu corticosteroid sistemic trebuie luată în
considerare în perioadele de stres sau la intervenții chirurgicale elective.
Absorbția sistemică a salmeterolului și propionatului de fluticazonă este în mare parte prin
plămâni. Deoarece utilizarea unei camere de inhalare cu un inhalator cu doză măsurată poate duce
la eliberarea medicamentului în plămâni, trebuie remarcat faptul că acest lucru ar putea duce la o
creștere a riscului de reacţii adverse.
Beneficiile terapiei prin inhalare cu propionat de fluticazonă ar trebui să reducă la minimum
necesitatea administrării steroizilor pe cale orală, dar pacienții care trec de la steroizii pe cale
orală pot rămâne la risc in ceea ce priveşte insuficientă suprarenală, pentru o perioadă
considerabilă de timp. Prin urmare, acești pacienți trebuie tratați cu o atenție specială și cu funcția
adrenocorticală monitorizată în mod regulat. Pacienții care au necesitat terapie cu corticosteroid
de urgență în doze mari în trecut pot fi, de asemenea, în pericol. Această posibilitate de afectare
reziduală trebuie luată în considerare întotdeauna în situații de urgență și elective care pot produce
stres și trebuie avut în vedere tratamentul adecvat cu corticosteroizi. Gradul de insuficiență
suprarenală poate necesita consiliere de specialitate înainte de procedurile elective.
Ritonavirul poate crește considerabil concentrația de propionat de fluticazonă din plasmă. De
aceea, utilizarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul potențial
pentru pacient depășește riscul reacţiilor adverse ale corticosteroizilor sistemici. De asemenea,
există un risc crescut de reacţii adverse sistemice la asocierea propionatului de fluticazonă cu alți
inhibitori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5).
A existat o creștere a raportării infecțiilor tractului respirator inferior (în special pneumonie și
bronșită) într-un studiu de 3 ani la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) care
au primit salmeterol și propionat de fluticazonă ca o combinație cu doză fixă administrată prin
inhalare de Salmeterol/Fluticazonă pulbere (Diskus / Accuhaler) comparativ cu grupul placebo
(vezi pct. 4.8). Într-un studiu de 3 ani cu privire la BPOC, pacienții vârstnici, pacienții cu indice
scăzut al masei corporale (<25 kg/m2) și pacienții cu boli foarte severe (FEV <30% prezis) au
avut cel mai mare risc de dezvoltare a pneumoniei, indiferent de tratament. Medicii trebuie să
aibă în vedere posibila dezvoltare a pneumoniei și a altor infecții ale tractului respirator inferior
la pacienții cu BPOC deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și accentuarea lor se
suprapun frecvent. Dacă un pacient cu BPOC sever a avut pneumonie, tratamentul cu Everio
trebuie reevaluat. Siguranța și eficacitatea Everio nu a fost stabilită la pacienții cu BPOC și, prin
urmare, Everio nu este indicat pentru utilizarea în tratamentul pacienților cu BPOC.
Administrarea concomitentă de ketoconazol sistemic crește semnificativ expunerea sistemică la
salmeterol. Aceasta poate duce la o creștere a incidenței reacţiilor adverse sistemice (de exemplu
prelungirea intervalului QTc și palpitații). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau cu alți
inhibitori puternici CYP3A4 trebuie, prin urmare, să fie evitat dacă beneficiile nu depășesc riscul
potențial crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).
Tulburări de vedere
Tulburările vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor. Dacă
pacientul prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale,
pacientul va fi luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea
cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum ar fi
chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR) după administrarea de corticosteroizi sistemici
și topici.
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți <16 ani care iau doze mari de propionat de fluticazonă (de obicei ≥ 1000
micrograme/zi) pot prezenta un risc deosebit de efecte sistemice. Reacţiile adverse sistemice pot
apărea în special la doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp. Reacţiile adverse sistemice
posibile includ sindromul Cushing, caracteristicile Cushingoide, supresia suprarenală, criza
suprarenală acută și întârzierea creșterii la copii și adolescenți și, mai rar, o serie de reacţii adverse
psihologice sau comportamentale, cum ar fi hiperactivitatea psihomotorie, tulburările de somn,
anxietatea, depresia sau agresivitatea. Se va lua în considerare trimiterea copilului sau
adolescentului la pediatru specializat în boli respiratorii.
Se recomandă ca înălțimea copiilor care primesc tratament prelungit cu corticosteroizi inhalatori
să fie monitorizată în mod regulat. Doza de corticosteroid inhalator trebuie redusă la cea mai
mică doză la care se menține controlul eficient al astmului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Beta-blocantele adrenergice pot slăbi sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât Beta-blocantele
neselective cât și cele selective trebuie evitate la pacienții cu astm bronșic, cu excepția cazului în
care există motive obligatorii pentru utilizarea lor. Tratamentul cu β agonist poate duce la
hipokaliemie potențial gravă. Se recomandă o prudență deosebită în cazul astmului acut sever,
deoarece acest efect poate fi potențat prin tratamentul concomitent cu derivați de xantină, steroizi
și diuretice.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente care conțin β adrenergice poate avea un efect
potențial suplimentar.
Propionat de fluticazonă
În condiții normale, sunt obținute concentrații plasmatice scăzute de propionat de fluticazonă
după administrarea prin inhalare, datorită metabolizării pre-sistemice extensive și a clearance-
ului sistemic ridicat, mediat de citocromul P450 3A4 la nivelul intestinului și ficatului. Prin
urmare, interacțiunile medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic induse de
propionat de fluticazonă sunt puțin probabile.
Într-un studiu de interacțiune la subiecții sănătoși cu propionat de fluticazonă, ritonavir (un
inhibitor foarte puternic al citocromului P450 3A4) de 100 mg de două ori pe zi, acesta a crescut
concentrațiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, rezultând
concentrații plasmatice seroase ale cortizolului reduse semnificativ. Informațiile despre această
interacțiune lipsesc pentru propionatul de fluticazonă inhalat, dar se așteaptă o creștere accentuată
a concentrațiilor plasmatice de proprionat de fluticazonă. Au fost raportate cazuri de sindrom
Cushing și supresie suprarenală. Combinația trebuie evitată dacă beneficiul nu depășește riscul
crescut al reacţiilor adverse sistemice ale glucocorticoizilor.
Este de așteptat ca tratamentul asociat cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv medicamentele care conțin
cobicistat, să crească riscul de reacţii adverse sistemice. Combinația trebuie evitată dacă
beneficiul nu depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice ale corticosteroizilor, caz în
care pacienții trebuie monitorizați pentru reacţii adverse sistemice ale corticosteroizilor.
Salmeterol
Inhibitori puternici CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg pe cale orală o dată pe zi) și salmeterol (50
micrograme inhalate de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși timp de 7 zile a determinat o creștere
semnificativă a expunerii la salmeterol în plasmă (de 1,4 ori C și ASC de 15 ori). Aceasta poate
max
duce la creșterea incidenței altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de
exemplu, prelungirea intervalului QTc și a palpitațiilor) comparativ cu tratamentul numai cu
salmeterol sau numai cu ketoconazol (vezi pct. 4.4).
Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra tensiunii arteriale, ritmului
cardiac, glicemiei și nivelului de potasiu din sânge. Administrarea concomitentă cu ketoconazol
nu a dus la creșterea timpului de înjumătățire prin eliminarea salmeterolului sau la creșterea
acumulării de salmeterol cu administrarea repetată.
Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiile
depășesc riscul potențial crescut de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol. Este
probabil să existe un risc similar de interacțiune cu alți inhibitori puternici ai CYP3A4 (de
exemplu, itraconazol, telitromicină, ritonavir).
Inhibitori moderați CYP 3A4
Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg pe cale orală de trei ori pe zi) și salmeterol
(50 micrograme inhalate de două ori pe zi) la 15 subiecți sănătoși timp de 6 zile a determinat o
creștere semnificativă a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori C și ASC de 1.2 ori). Administrarea
max
concomitentă de eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse grave.
4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare
Fertilitatea
Nu există date la oameni. Cu toate acestea, studiile pe animale nu au arătat efecte ale
salmeterolului sau propionatului de fluticazonă asupra fertilității.
Sarcină
O cantitate mare de date cu privire la femeile gravide (mai mult de 1000 de sarcini) nu indică
toxicitate malformativă sau feto/neonatală legată de salmeterol și propionatul de fluticazonă.
Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere după administrarea
agoniștilor beta2 adrenergici și a glucocorticosteroizilor (vezi pct. 5.3).
Administrarea de Everio la femeile gravide trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul
așteptat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.
La femeile gravide se va folosi doza minimă eficientă de propionat de fluticazonă necesară pentru
a menține un control adecvat al astmului.
Alăptare
Nu se cunoaște dacă salmeterolul și propionatul de fluticazonă/metaboliții sunt excretați în laptele
uman.
Studiile au arătat că salmeterolul și propionatul de fluticazonă și metaboliții lor sunt excretați în
laptele șobolanilor femele care alăptează.
Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Trebuie luată o decizie privind
întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu Everio, luând în considerare beneficiile
alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Everio nu influențează capacitatea de a conduce vehicule și de a opera utilaje, sau influența sa
este neglijabilă.
4.8 Reacţii adverse
Întrucât Everio conține salmeterol și propionat de fluticazonă, se poate aștepta tipul și severitatea
reacțiilor adverse asociate fiecăruia dintre compuși. Nu există nicio incidență a reacțiilor adverse
suplimentare după administrarea concomitentă a celor doi compuși.
Reacțiile adverse care au fost asociate cu salmeterolul/propionatul de fluticazonă sunt prezentate
mai jos, după clasa organelor sistemului și frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente
(≥1/10); frecvente (≥1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100); rare (≥1/ 10000
şi < 1/1000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvențele au fost obținute din datele rezultate din studiile clinice. Incidența în placebo nu a fost
luată în considerare.
Clasa organelor sistemului Reacție adversă Frecvenţă
Infecții și infestări Candidoza gurii și gâtului Frecvente
Pneumonie Frecvente1,3
Bronșită Frecvente1,3
Candidoză esofagiană Rare
Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări:
Reacții de hipersensibilitate cutanată Mai puţin
frecvente
Angioedem (în principal edem facial și Rare
orofaringian)
Simptome respiratorii (dispnee) Mai puţin
Simptome respiratorii (bronhospasm) frecvente
Reacții anafilactice, inclusiv șoc anafilactic Rare
Rare
Tulburări endocrine Sindromul Cushing, caracteristicile Rare4
Cushingoide, supresia suprarenală, întârzierea
creșterii la copii și adolescenți, scăderea
densității minerale osoase
Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipokalemie Frecvente3
Hiperglicemie Mai puțin
frecvente4
Tulburări psihice Anxietate Mai puţin
Tulburări de somn frecvente
Modificări comportamentale, inclusiv Mai puţin
hiperactivitatea psihomotorie și iritabilitatea frecvente
(în special la copii) Rare
Depresia sau agresivitatea (în special la copii)
Cu frecvență
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Durere de cap Foarte frecvente1
Tremurături Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Cataractă Mai puţin
Glaucom frecvente
Vedere încețoșată Rare4
Cu frecvență
necunoscută4
Tulburări cardiace Palpitații Mai puţin
Tahicardie frecvente
Aritmii cardiace (inclusiv tahicardie Mai puţin
supraventriculară și extrasistole). frecvente
Fibrilație atrială Rare
Angina pectorală
Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și Rinofaringită Foarte
mediastinale Gât iritat frecvente2,3
Răgușeală/disfonie Frecvente
Sinuzită Frecvente
Bronhospasm paradoxal Frecvente1,3
Rare4
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Contuzii Frecvente1,3
subcutanat
Tulburări musculo-scheletale şi ale Crampe musculare Frecvente
ţesutului conectiv Fracturi traumatice Frecvente1,3
Artralgie Frecvente
Mialgie Frecvente
1. Raportat frecvent la grupul placebo
2. Raportat foarte frecvent la grupul placebo
3. Raportat pe o perioadă de 3 ani într-un studiu cu privire la BPOC
4. Vezi pct. 4.4.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
S-au raportat reacţii adverse farmacologice ale tratamentului cu β agonist, cum ar fi tremurături,
palpitații și cefalee, dar acestea au tendința de a fi temporare și de a se diminua cu tratament obișnuit.
Ca și în cazul altor tratamente prin inhalare, poate apărea bronhospasm paradoxal, cu o creștere imediată
a wheezing-ului și a scurtării respiraţiei după administrare. Bronhospasmul paradoxal răspunde la un
bronhodilatator cu acțiune rapidă și trebuie tratat imediat. Everio trebuie întrerupt imediat, pacientul
trebuie evaluat și trebuie stabilit tratamentul alternativ la nevoie.
La unii pacienți poate apărea răgușeala și candidoza gurii și gâtului din cauza propionatului de
fluticazonă. Atât răgușeala cât și incidența candidozei pot fi ameliorate clătind gura cu apă și/sau
spălându-se pe dinți după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu
tratament topic antifungic, în timp ce se continuă utilizarea Everio.
Copii și adolescenți
Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindromul Cushing, caracteristicile Cushingoide, supresia
suprarenală și întârzierea creșterii la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii pot experimenta și
anxietate, tulburări de somn și de comportament, inclusiv hiperactivitate și iritabilitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există date disponibile din studiile clinice privind supradozajul cu Everio, dar datele privind
supradozajul cu ambele medicamente sunt prezentate mai jos:
Semnele și simptomele supradozajului cu salmeterol sunt amețeală, creșterea tensiunii arteriale sistolice,
tremurături, cefalee și tahicardie. Dacă tratamentul cu Everio trebuie întrerupt din cauza supradozajului
componentului β agonist al medicamentului, trebuie avută în vedere furnizarea unei terapii adecvate de
substituție cu steroizi. În plus, poate apărea hipokalemie și, prin urmare, trebuie monitorizate
concentrațiile plasmatice ale potasiului. Se va lua în considerare înlocuirea potasiului.
Acut: Inhalarea acută a unor doze de propionat de fluticazonă în plus față de cele recomandate poate
duce la supresia temporară a funcției suprarenale. Acest lucru nu necesită acțiuni de urgență, deoarece
funcția suprarenală este recuperată în câteva zile, așa cum o demonstrează măsurătorile de cortizol din
plasmă.
Supradozaj cronic de propionat de fluticazonă inhalat: Activitatea suprarenală trebuie monitorizată
și poate fi necesar tratamentul cu un corticosteroid sistemic. Când este stabilizat, tratamentul trebuie
continuat cu un corticosteroid inhalator cu doza recomandată. Consultați pct. 4.4: risc de supresie
suprarenală.
În cazurile de supradozaj cronic sau acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu Everio trebuie
continuat cu o doză adecvată pentru controlul simptomelor.
5 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice în combinație cu corticosteroizi sau alte medicamente, excl.
Anticolinergice.
Codul ATC: R03AK06
Mecanismul de acțiune și efecte farmacodinamice
Everio conține salmeterol și propionat de fluticazonă care au moduri diferite de acțiune.
Mecanismul de acțiune al ambelor medicamente este discutat în continuare.
Salmeterol:
Salmeterol este un β agonist adrenoceptor selectiv cu acțiune îndelungată (12 ore), cu un lanț lateral
lung care se leagă de partea externă a receptorului.
Salmeterolul oferă o durată mai lungă de bronhodilatare, care durează cel puțin 12 ore, decât dozele
recomandate de β agoniști convenționali cu acțiune scurtă.
Propionat de fluticazonă:
Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare în dozele recomandate are o acțiune antiinflamatorie
glucocorticoidă în plămâni, având ca rezultat simptome și exacerbări reduse ale astmului, cu reacţii
adverse mai reduse decât atunci când corticosteroizii sunt administrați sistemic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Salmeterol și Fluticazona în suspensie pentru inhalat sub presiune Studii clinice privind astmul
Un studiu de douăsprezece luni (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), efectuat pe un grup de
3416 pacienții adulți și adolescenți cu astm persistent, a comparat siguranța și eficacitatea Salmeterolului
și fluticazonei în suspensie pentru inhalare sub presiune versus corticosteroizi inhalatori (Propionat de
fluticazonă) numai pentru a determina dacă scopurile gestionării astmului au fost realizabile.
Tratamentul a fost intensificat la fiecare 12 săptămâni până când **S-a obținut controlul total sau s-a
atins cea mai mare doză de medicament de studiu. GOAL a arătat că mai mulți pacienți tratați cu
Salmeterol și Fluticazonă sub formă de suspensie de inhalat sub presiune au obținut controlul astmului
bronhic comparativ cu pacienții tratați cu ICS în monoterapie, și acest control a fost atins la o doză mai
mică de corticosteroid.
* Astmul bine controlat a fost obținut mai rapid cu suspensia de inhalare sub presiune de Salmeterol și
Fluticazonă decât cu ICS în monoterapie. Timpul de tratament pentru 50% dintre subiecți pentru
realizarea unei prime săptămâni controlate a fost de 16 zile pentru suspensia de inhalare sub presiune de
Salmeterol și Fluticazonă, comparativ cu 37 de zile pentru grupul ICS. În subgrupul de astmatici care
nu au fost expuși la steroizi, timpul până la o săptămână de control bun individual a fost de 16 zile în
tratamentul cu suspensie de inhalare sub presiune de Salmeterol și Fluticasone, comparativ cu 23 de zile
după tratamentul cu ICS.
Rezultatele generale ale studiului au arătat:
Procentul de pacienți care au ajuns la Astm *bine controlat (WC) și **controlat total (TC) pe o
perioadă de 12 luni
Tratament anterior studiului Salmeterol/FP FP
WC TC WC TC
Fără ICS (numai SABA) 78% 50% 70% 40%
Doză redusă de ICS ( ≤500 micrograme de 75% 44% 60% 28%
BDP sau echivalentul/zi)
Doză medie de ICS (>500 până la 1000 62% 29% 47% 16%
micrograme de BDP sau echivalentul/zi)
Rezultate totalizate din cele 3 niveluri de 71% 41% 59% 28%
tratament
*Astm bine controlat; 2 zile sau mai puțin cu punctajul simptomelor mai mare de 1 (punctajul
simptomelor 1 definit ca “simptome pe o perioadă scurtă a zilei”) Utilizare SABA timp de 2 zile sau
mai puțin și de 4 ori sau mai puțin pe săptămână, mai mare sau egală cu 80% din fluxul de expirație de
vârf prevăzut dimineața, fără trezire nocturnă, fără exacerbări și fără efecte secundare care să impună o
modificare a tratamentului.
** Controlul total al astmului; fără simptome, fără utilizare de SABA, mai mare sau egală cu 80% din
fluxul de expirație de vârf prevăzut dimineața, fără trezire nocturnă, fără exacerbări și fără reacţii adverse
care să impună o modificare a tratamentului.
Rezultatele acestui studiu sugerează că Salmeterolul/Propionatul de fluticazonă 50/100 micrograme de
două ori pe zi (bd) poate fi considerată terapie inițială de întreținere la pacienții cu astm bronșic persistent
moderat pentru care se consideră esențial controlul rapid al astmului bronșic (vezi pct. 4.2).
Un studiu de grup paralel, randomizat, dublu-orb, pe 318 pacienți cu astm persistent în vârstă ≥18 ani,
a evaluat siguranța și tolerabilitatea administrării a două inhalări de două ori pe zi (doză dublă) de
suspensie de inhalare sub presiune de Salmeterol și Fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat
că dublarea inhalării fiecărei concentrații de suspensie de inhalare sub presiune de Salmeterol și
Fluticazonă timp de până la 14 zile a dus la o creștere ușoară a reacțiilor adverse legate de beta-agonist
(tremurături, 1 pacient [1%] vs 0, palpitații; [3%] față de 1[<1%], crampe musculare, 6[3%] față de 1
[<1%]) și o incidență similară a reacțiilor adverse asociate cu corticosteroizi inhalatori [8%], răgușeală,
2 [2%] față de 4 [2%]) comparativ cu o inhalare de două ori pe zi. Creșterea ușoară a reacțiilor adverse
legate de beta-agonist trebuie luată în considerare dacă dublarea dozei de suspensie de inhalare sub
presiune de Salmeterol și Fluticazonă este luată în considerare de către medic la pacienții adulți care
necesită tratament suplimentar cu corticosteroid inhalator pe termen scurt (până la 14 zile).
Astm
Studiul clinic de cercetare multicentric privind tratamentul cu Salmeterol al astmului (SMART)
Studiul clinic de cercetare multicentric privind tratamentul cu salmeterol al astmului (SMART) a fost
un studiu desfășurat în SUA pe parcursul a 28 săptămâni, și care a evaluat siguranța tratamentului cu
salmeterol comparativ cu placebo adăugat tratamentului obișnuit la pacienți adulți și adolescenți. Deși
nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește endpoint-ul primar al numărului combinat de
decese din cauze respiratorii și experiențe respiratorii care au pus în pericol viața, studiul a arătat o
creștere semnificativă a deceselor cauzate de astm la pacienții care au primit salmeterol (13 decese din
13176 pacienți tratați cu salmeterol față de 3 decese din 13179 pacienți tratați cu placebo). Studiul nu a
fost conceput pentru a evalua impactul utilizării corticosteroidului inhalator concomitent și numai 47%
dintre subiecți au raportat utilizarea ICS la momentul inițial.
Siguranța și eficacitatea salmeterolului-PF față de PF singur în astm
Au fost realizate două studii multicentrice cu durata de 26 săptămâni pentru a compara siguranța și
eficacitatea tratamentului cu salmeterol-PF față de PF în monoterapie, unul la subiecții adulți și
adolescenți (studiul AUSTRI), iar celalalt la subiecții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 4-11 ani (studiul
VESTRI). În ambele studii, subiecții înscriși au avut astm bronșic persistent moderat până la sever, cu
istoric de spitalizare asociată astmului bronșic sau exacerbarea astmului în anul precedent. Obiectivul
principal al fiecărui studiu a fost de a stabili dacă adăugarea de LABA la tratamentul cu ICS (salmeterol-
PF) nu a fost inferioară tratamentului cu ICS (PF) în ceea ce privește riscul evenimentelor grave legate
de astm (spitalizare asociată astmului, intubație endotraheală și deces). Un obiectiv secundar de
eficacitate al acestor studii a fost să se evalueze dacă tratamentul cu ICS/LABA (salmeterol-PF) a fost
superior tratamentului cu ICS în monoterapie (PF) în ceea ce privește exacerbarea severă astmului
(definită ca deteriorarea astmului care necesită utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru cel puțin 3
zile sau o spitalizare internă sau o vizită la camera de urgență din cauza astmului care necesită
corticosteroizi sistemici).
Un total de 11679 și, respectiv, 6208 subiecți au fost randomizați și au primit tratament în studiile
AUSTRI și, respectiv, VESTRI. Pentru endpoint-ul siguranță primară, la ambele studii s-a obținut non-
inferioritate (vezi Tabelul de mai jos).
Reacții grave legate de astm în studiile AUSTRI și VESTRI desfășurate pe parcursul a 26 de
săptămâni
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-PF PF Monoterapie Salmeterol-PF PF Monoterapie
(n = 5834) (n = 5845) (n = 3107) (n = 3101)
Endpoint compozit 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
(spitalizare legată de
astm, intubare
endotraheală sau
deces)
Indice de risc 1,029 1,285
Salmeterol-PF/PF (0,638-1,662)a (0,726-2,272)b
(95% CI)
Deces 0 0 0 0
Spitalizare având la 34 33 27 21
bază astmul
Intubare 0 2 0 0
endotraheală
a Dacă estimarea rezultată superioară de 95% IÎ pentru riscul relativ a fost mai mică de 2,0, s-a determinat
non-inferioritatea.
b Dacă estimarea rezultată superioară de 95% IÎ pentru riscul relativ a fost sub 2,675, s-a determinat non-
inferioritatea.
Pentru al doilea endpoint de eficacitate, în ambele studii s-a observat reducerea timpului până la prima
exacerbare a astmului la tratamentul cu salmeterol-PF față de PF, cu toate acestea numai la studiul
AUSTRI semnificația a fost statistică:
AUSTRI VESTRI
Salmeterol-PF PF Monoterapie Salmeterol-PF PF Monoterapie
(n = 5834) (n = 5845) (n = 3107) (n = 3101)
Numărul de subiecți cu 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
exacerbarea astmului
Indice de risc 0,787 0,859
Salmeterol-PF/PF (95% (0,698, 0,888) (0,729, 1,012)
CI)
Copii și adolescenți
În studiul SAM101667, la 158 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani cu astm simptomatic, combinația
de salmeterol/propionat de fluticazonă este la fel de eficace ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă
în ceea ce privește controlul simptomelor și funcția pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru
a investiga efectul asupra exacerbărilor.
Într-un studiu care a randomizat copiii cu vârste între 4 și 11 ani [n = 428], pulberea pentru inhalat
salmeterol/propionat de fluticazonă (Diskus) (50/100 micrograme, o inhalare de două ori pe zi) a fost
comparată cu inhalatorul cu salmeterol/propionat de fluticazonă (25/50 micrograme, două inhalări de
două ori pe zi) pe o perioadă de tratament de 12 săptămâni. Modificarea medie ajustată față de valoarea
de bază a fluxului mediu expirator de vârf dimineața în săptămânile 1-12 a fost de 37,7 L/min în grupul
“pulbere de inhalare (Diskus)” și 38,6 l/minut în grupul inhalator dozator. De asemenea, s-au observat
îmbunătățiri în ambele grupuri de tratament cu privire la zile și nopți fără simptome și fără a apela la
medicamente ajutătoare.
Utilizarea Propionatului de fluticazonă care conține medicamente în astm în timpul sarcinii
A fost realizat un studiu retrospectiv epidemiologic observațional de cohortă care a folosit evidențele
electronice de sănătate din Marea Britanie pentru a evalua riscul de malformații congenitale majore
(MCM) după expunerea primului trimestru la PF inhalator în monoterapie și salmeterol-PF comparativ
cu corticosteroizi inhalatori fără PF. Acest studiu nu a inclus un comparator placebo.
În cadrul studiului de cohortă privind astmul la 5362 de sarcini în primul trimestru, expuse tratamentului
cu corticosteroizi inhalatori, au fost identificate 131 de MCM diagnosticate; 1612 (30%) au fost expuse
la PF sau la salmeterol-PF din care au fost identificate 42 MCM diagnosticate. Raportul ajustate pentru
MCM diagnosticate până la an a fost de 1,1 (95% IÎ: 0,5 – 2,3) pentru femeile cu astm bronșic moderta
expuse la PF față de femeile neexpuse la inhalatorul dozator cu PF, și 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) pentru
femeile cu astm bronșic sever sau important. Nu s-a detectat nicio diferență în ceea ce privește riscul de
MCM după expunerea în primul trimestru la PF în monoterapie față de salmeterol-PF. Riscurile absolute
ale MCM în straturile de severitate a astmului variază de la 2,0 la 2,9 la 100 de sarcini expuse la PF,
comparabil cu rezultatele dintr-un studiu efectuat la 15,840 sarcini neexpuse la tratamentul astmului în
cadrul General Practice Research
Database (2,8 cazuri de MCM la 100 de sarcini).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Când salmeterolul și propionatul de fluticazonă s-au administrat combinat pe cale de inhalare,
farmacocinetica fiecărei componente a fost similară cu cea observată când medicamentele au fost
administrate separat. În scopuri farmacocinetice, fiecare componentă poate fi considerată separat.
Salmeterol:
Salmeterolul acționează local în plămân, prin urmare, concentrațiile plasmatice nu indică efecte
terapeutice. În plus, există numai date limitate disponibile privind farmacocinetica salmeterolului din
cauza dificultăților tehnice de evaluare a medicamentului în plasmă datorită concentrațiilor plasmatice
scăzute la doze terapeutice (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puțin) obținute după administrarea
prin inhalare.
Propionat de fluticazonă:
Biodisponibilitatea absolută a unei singure doze de propionat de fluticazonă inhalată la subiecți sănătoși
variază între aproximativ 5 până la 11% din doza nominală, în funcție de inhalatorul utilizat. La pacienții
cu astm bronșic a fost observat un grad mai redus de expunere sistemică la propionatul de fluticazonă
inhalator.
Absorbția sistemică are loc în principal prin plămâni și inițial este rapidă, apoi prelungită. Restul dozei
inhalate poate fi înghițit, dar contribuie minim la expunerea sistemică datorită solubilității scăzute în apă
și metabolismului pre-sistemic, rezultând o disponibilitate orală mai mică de 1%. Există o creștere liniară
a expunerii sistemice cu creșterea dozei inhalate.
Doza de propionat de fluticazonă este caracterizată de clearance-ul plasmatic ridicat (1150 ml/minut),
un volum mare de distribuție în starea de echilibru (aproximativ 300 l) și un timp de înjumătățire
terminal de aproximativ 8 ore.
Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Propionatul de fluticazonă este eliminat foarte rapid din circulația sistemică. Calea principală este
metabolizarea la un metabolit inactiv al acidului carboxilic, de către enzima citocromului P450
CYP3A4. Alți metaboliți neidentificați se găsesc și în materiile fecale.
Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puțin de 5% din doză este
excretată în urină, în principal ca metaboliți. Partea principală a dozei este excretată în materiile fecale
ca metaboliți și ca medicament nemodificat.
Copii și adolescenți
Efectul tratamentului de 21 de zile cu inhalator dozator cu Salmeterol/Fluticazonă MDI 25/50
micrograme (2 inhalări de două ori pe zi cu sau fără cameră de inhalare) sau Salmeterol/Fluticazonă DPI
Salmeterol/Fluticazonă (Diskus) 50/100 micrograme (1 inhalare de două ori pe zi) a fost evaluat la 31
copii cu vârsta între 4 și 11 ani, cu astm ușor. Expunerea sistemică la propionatul de fluticazonă a fost
similară pentru inhalatorul dozator cu Salmeterol/Fluticazonă MDI cu cameră de inhalare (107 pg oră/ml
[95% CI: 45,7, 252,2]) și Salmeterol/Fluticazonă DPI (Diskus) (138 pg oră / ml [IÎ 95%: 69,3, 273,2]),
dar mai redus pentru Salmeterol/Fluticazonă MDI (24 pg oră/mL [95% IÎ: 9,6, 60,2]). Expunerea
sistemică la salmeterol a fost similară ca cea în cazul inhalatorului dozator de Salmeterol/fluticazonă,
inhalatorul dozator de Salmeterol/Fluticazonă cu cameră de inhalare, și Salmeterol/Fluticazonă DPI
Salmeterol/Fluticazonă (Diskus) (126 pg oră/mL [95% IÎ : 70, 225], 103 pg oră/mL [95% IÎ : 54, 200],
și, respectiv, 110 pg oră/mL [95% IÎ : 55, 219]).
5.3 Date preclinice de siguranță
Singurele preocupări privind siguranța pentru uzul uman, provenite din studiile pe animale privind
salmeterolul și propionatul de fluticazonă administrate separat au fost efectele asociate cu acțiuni
farmacologice exagerate.
În studiile privind reproducerea la animale, s-a arătat că glucocorticosteroizii provoacă malformații
(buză de iepure, malformații osoase). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale pe animale nu par
a fi relevante pentru om, la dozele recomandate. Studiile la animale privind tratamentul cu salmeterol
au arătat toxicitate embriofetală numai la niveluri ridicate de expunere. În urma administrării
concomitente, la șobolan au fost detectate incidențe crescute ale arterei ombilicale transpuse și osificarea
incompletă a osului occipital la doze asociate cu anomalii induse de glucocorticoizi.
Nici xinafoatul de salmeterol sau propionatul de fluticazonă nu au arătat vreun potențial de toxicitate
genetică.
Propulsorul non-CFC, norfluranul, s-a dovedit a nu avea efecte toxice la concentrații foarte mari de
vapori, mult mai mari decât cele care ar putea fi experimentate de către pacienți, la o mare varietate de
specii de animale expuse zilnic pe perioade de doi ani.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Propulsor: norfluran (HFA 134a).
6.2 Incompatibilităţi
Nu se aplică.
6.3 Termen de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale privind depozitarea
Nu depozitați la temperaturi de peste 25°C.
Recipientul conține lichid sub presiune. Nu expuneți la temperaturi de peste 50°C, protejați împotriva
razelor soarelui. Nu găuriți sau ardeți recipientul chiar dacă este gol.
Ca la majoritatea produselor medicamentoase destinate inhalației și comercializate în recipiente sub
presiune, efectul terapeutic al acestui medicament poate scădea când recipientul este rece.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Suspensia este conținută într-un recipient sub presiune, din aluminiu, cu o supapă de dozare. Recipientul
este fixat într-un dispozitiv de acționare din plastic având o piesă bucală de atomizare și este prevăzut
cu un capac pentru protecție împotriva prafului. Un recipient sub presiune conține 120 de doze.
Fiecare cutie conține 1 inhalator x 120 doze pentru fiecare inhalator sau 3 inhalatoare x 120 doze pentru
fiecare inhalator.
6.6 Precauții speciale privind eliminarea
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Nu există cerințe speciale privind eliminarea.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga, 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15383/2024/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iunie 2019
Data reînoirii autorizației: martie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2024