Prospect Enalapril Terapia 5 mg comprimate
Producator: TERAPIA S.A.
Clasa ATC: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.12129/2019/01 Anexa 2
12130/2019/01
12131/2019/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enalapril Terapia 5 mg comprimate
Enalapril Terapia 10 mg comprimate
Enalapril Terapia 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Enalapril Terapia 5 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 67,865 mg.
Enalapril Terapia 10 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 135,73 mg.
Enalapril Terapia 20 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 271,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Enalapril Terapia 5 mg
Comprimate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm.
Enalapril Terapia 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu suprafețe biconvexe, cu aspect uniform,
structură compactă și omogenă, margini intacte, cu diametrul de 7 mm, ștanțate cu 10 pe una din fețe
Enalapril Terapia 20 mg comprimate
Comprimate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu suprafețe biconvexe, cu aspect uniform,
structură compactă și omogenă, margini intacte, cu diametrul de 9 mm, ștanțate cu 20 pe una din fețe
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţia de ejecţie ≤ 35%).
(Vezi pct. 5.1.)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Absorbția comprimatelor de Enalapril Terapia nu este afectată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul
tensiunii arteriale.
Copii şi adolescenţi
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte utilizarea Enalapril Terapia la copii şi
adolescenţi cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de starea
clinică a pacientului (vezi mai jos). Enalapril Terapia se administrează zilnic, în priză unică. În
hipertensiune arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5-10 mg. Pacienţii cu sistemul renină-
angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie
de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta
scăderea marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se
recomandă o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
recomandă administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu Enalapril Terapia.
Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate.
Doza uzuală de întreţinere este 20 mg pe zi. Doza maximă de întreţinere este 40 mg pe zi.
Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Enalapril Terapia se utilizează în asociere cu
diuretice şi, atunci când este indicat, cu digitalice sau beta-blocante. La pacienţii cu insuficienţă
cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică doza iniţială de Enalapril
Terapia este 2,5 mg şi trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa
răspunsul la tratament al tensiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii
arteriale simptomatice determinate de iniţierea tratamentului cu Enalapril Terapia pentru insuficienţă
cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere uzuală de 20 mg, administrată în
doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Se recomandă creşterea
treptată a dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza zilnică maximă este de 40 mg, divizată
în 2 prize.
Tabelul 1: Recomandări referitoare la creşterea treptată a dozei de Enalapril Terapia la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza (mg/zi)
Săptămâna 1 Zilele 1 – 3: 2,5 mg pe zi* în doză unică
Zilele 4 – 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
Săptămâna 2 10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4 20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
* Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice
(vezi pct. 4.4).
Tensiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent, atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu Enalapril Terapia (vezi pct. 4.4), deoarece s-au raportat hipotensiune arterială şi, mai
rar, insuficienţă renală consecutive. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza de diuretic trebuie redusă, pe
cât posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Enalapril Terapia. Apariţia hipotensiunii arteriale,
consecutivă iniţierii tratamentului cu Enalapril Terapia nu presupune reapariţia hipotensiunii arteriale
în timpul terapiei cronice cu Enalapril Terapia şi nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea
tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate potasemia şi funcţia renală.
Doze în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalul dintre doze şi/sau administrarea unor doze mai mici de
enalapril.
Tabelul 2: Doze în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (Cl ) Doza iniţială
Cr
ml/min mg/zi
30 Cr 10 Cr Cl ≤10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează şedinţe de Cr dializă* * Vezi pct. 4.4. Enalaprilatul poate fi eliminat prin hemodializă. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă, doza de enalapril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Utilizarea la vârstnici Doza trebuie ajustată conform funcţiei renale a pacienţilor vârstnici (vezi pct. 4.4). Utilizarea la copii şi adolescenţi La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de caracteristicile pacientului şi răspunsul tensiunii arteriale. La pacienţi cu greutate de 20 până la 50 kg, doza iniţială recomandată este 2,5 mg enalapril, iar la pacienţii cu greutate peste 50 kg doza iniţială recomandată este 5 mg enalapril. Enalapril Terapia se administrează zilnic, în priză unică. Doza trebuie ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maxim 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20 până la 50 kg şi de maxim 40 mg enalapril la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi pct. 4.4). Enalapril Terapia nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare <30 ml/min/1,73 m2 deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe de pacienţi. Mod de administrare Administrare orală. Deoarece doza de 2,5 mg nu poate fi obţinută dintr-un comprimat de Enalapril Terapia 5 mg, trebuie utilizat un alt comprimat de enalapril existent pe piaţă pentru a obţine această doză. Hipersensibilitate la enalapril, la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratamentului cu un inhibitor ECA. Angioedem ereditar sau idiopatic. Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Administrarea concomitentă a Enalapril Terapia cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60ml>
pct. 4.5 şi 5.1). Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Enalaprilul nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). Hipotensiune arterială simptomatică Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii hipertensivi trataţi cu enalapril, dacă aceştia prezintă hipovolemie (de exemplu după tratament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături) (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a raportat apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă cardiacă în stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie sau de insuficienţa renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de enalapril şi/sau de diuretic este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a presiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se administrează soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi continuat, de obicei, fără dificultate, după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, enalaprilul poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului cu enalapril. Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică semnificativă. Insuficienţă renală În caz de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină potasemia şi concentraţia plasmatică a creatininei. S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este, de obicei, reversibilă dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător. La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifestă preexistentă, administrarea enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă (vezi pct. 4.4-Hipertensiune arterială renovasculară). Hipertensiune arterială renovasculară Pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional trataţi cu inhibitori ai ECA, prezintă risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale şi insuficienţă renală consecutivă. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale creatininemiei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici, creştere treptată a dozelor şi monitorizare a funcţiei renale. Transplant renal Nu există date referitoare la administrarea enalaprilului la pacienţi cu transplant renal recent. Ca urmare, nu se recomandă administrarea enalaprilului la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul etiologic al acestui sindrom nu este deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare. Neutropenie/Agranulocitoză La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, administrarea inhibitorilor ECA determină, rar, neutropenie. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestor factori care pot determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei. Hipersensibilitate/Angioedem La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril, s-au raportat cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Angioedemul poate să apară oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu enalapril trebuie întrerupt imediat şi, înainte de externarea pacientului, trebuie asigurată monitorizarea corespunzătoare până la remiterea simptomelor. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient. Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la nivelul limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a obstrucţiei căilor respiratorii. La aceştia, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include administrarea subcutanată a 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000 şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii. S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu pacienţii de alte rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA (vezi şi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de enalapril. Tratamentul cu enalapril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la un pacient la care se administrează deja un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor de densitate joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de afereză. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane cu flux crescut (de exemplu, AN69) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive. Hipoglicemie La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, care încep tratamentul cu un inhibitor al ECA, trebuie să-şi monitorizeze cu atenţie glicemia pentru a depista eventuale hipoglicemii, în special în timpul primei luni de tratament concomitent (vezi pct. 4.5). Tuse În timpul administrării inhibitorilor ECA s-a raportat tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. În cadrul diagnosticului diferenţial al tusei trebuie avută în vedere şi tusea determinată de inhibitorii ECA. Chirurgie/anestezie La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu anestezice care determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată prin acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Potasiu seric Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol, alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală serică (vezi pct. 4.5). Litiu În general, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi enalaprilului (vezi pct. 4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, a valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Lactoză Enalapril Terapia conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Copii şi adolescenţi Există o experienţă limitată în eficacitatea şi siguranţa la copiii hipertensivi cu vârsta mai mare de 6 ani, dar nicio experienţă în alte indicaţii. Datele de farmacocinetică sunt limitate la copii cu vârsta peste 2 luni. (vezi şi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea Enalapril Terapia la copii şi adolescenţi în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. Enalaprilul nu este recomandat la nou-născuţi sau la copii care au rata filtrării glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.2). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Diferenţe de rasă Similar altor inhibitori ai ECA, enalaprilul pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei crescute a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei neagre. Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare cu conţinut de potasiu Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu lisinopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când lisinoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea lisinoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric. Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparina În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă) Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Simptomele consecutive hipotensiunii arteriale pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu doză mică de enalapril. Alte antihipertensive Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea arterială. Litiu În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi efecte toxice consecutive. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi, consecutiv, riscul apariţiei efectelor toxice determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului. Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în asociere cu litiu, dar dacă este necesară administrarea concomitentă, trebuie monitorizată cu atenţie concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4). Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai ECA a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) AINS inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2 (inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Prin urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA poate fi diminuat de AINS inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2. Administrarea concomitentă a AINS (inclusiv inhibitorii COX-2 selectivi) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale (cum sunt vârstnicii şi pacienţii dehidrataţi, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic). Prin urmare, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu funcţia renală afectată. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi periodic după aceea. Săruri de aur La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii vasomotorii nitritoide (simptomele incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Inhibitorii selectivi al ţintei rapamicinei la mamifere (mTOR) Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, temsirolimus, sirolimus, everolimus) pot prezenta un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Medicamente antidiabetice Studii epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot determina creşterea efectului hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei. Acest efect pare a fi prezent cu probabilitate mai mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu funcţia renală afectată (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Alcool etilic Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA. Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în cardiologie), trombolitice şi beta-blocante. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Sarcina Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. Cu toate că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitorii ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitorii ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitorii ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitorii ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitorii ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalaprilului în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea enalaprilului de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a vertijului şi oboselii. Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru enalapril în studii clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă: Tabelul 1. Reacţiile adverse pentru enalapril Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă sisteme şi frecvente (≥1/100 to frecvente (<1>
organe (≥1/10) <1>
<1>
datele disponibile) Tulburări Anemie Neutropenie, hematologice şi (incluzând scădere a limfatice anemie concentraţiei aplastică şi plasmatice de hemolitică) hemoglobină, scădere a hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, supresie medulară, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune Tulburări Sindrom de endocrine secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD) Tulburări Hipoglicemie metabolice şi de (vezi pct. 4.4) nutriţie Tulburări Depresie Confuzie, Vise anormale, psihice nervozitate, tulburări ale insomnie somnului Tulburări ale Ameţeli Cefalee, sincopă, Somnolenţă, sistemului modificări ale parestezii, nervos percepţiei vertij gustului Tulburări Vedere oculare înceţoşată Tulburări Tinitus acustice şi vestibulare Tulburări Dureri toracice, Palpitaţii, cardiace tulburări de ritm, infarct angină pectorală, miocardic sau tahicardie accident vascular cerebral*, posibil datorat hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Tulburări Hipotensiune Înroşirea feţei, Fenomen vasculare arterială hipotensiune Raynaud (incluzând arterială hipotensiune ortostatică arterială ortostatică) Tulburări Tuse Dispnee Rinoree, dureri Infiltrate respiratorii, faringiene şi pulmonare, rinită, toracice şi răguşeală, alveolită mediastinale bronhospasm/a alergică/pneumon stm bronşic ie eozinofilică Tulburări Greaţă Diaree, Ileus, Stomatită/ulceraţii Angioedem gastrointestinale dureri pancreatită, aftoase, glosită intestinal abdominale vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie, ulcer peptic Tulburări Insuficienţă hepatobiliare hepatică, hepatită fie hepatocelulară, fie colestatică, care poate evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter) Afecţiuni Erupţii cutanate Diaforeză, Eritem polimorf, S-a raportat un cutanate şi ale tranzitorii, prurit, sindrom Stevens- complex de ţesutului hipersensibilitate urticarie, Johnson, simptome care subcutanat /angioedem: au alopecie dermatită poate include fost raportate exfoliativă, câteva sau toate cazuri de necroliză reacţiile adverse angioedem al epidermică toxică, următoare: febră, feţei, pemfigus, serozită, vasculită, extremităţilor, eritrodermie mialgii/miozită, buzelor, limbii, artralgii/artrită, glotei şi/sau prezenţa laringelui (vezi anticorpilor pct. 4.4) antinucleari, VSH crescut, eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. Tulburări Crampe musculo- musculare scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osoase Tulburări renale Afectare a Oligurie şi ale căilor funcţiei renale, urinare insuficienţă renală, proteinurie Tulburări ale Impotenţă Ginecomastie aparatului genital şi ale sânului Tulburări Astenie Fatigabilitate Stare generală generale şi la de rău, febră nivelul locului de administrare Investigaţii Hiperpotasemie, Creştere a Creştere a diagnostice creştere a uremiei, valorilor serice concentraţiei hiponatremie ale enzimelor plasmatice a hepatice, creatininei creştere a bilirubinemiei *Ratele de incidenţă au fost comparabile cu cele din grupurile placebo şi active de control în studiile clinice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Datele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la administrarea comprimatelor, determinată de blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s-au înregistrat concentraţii plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după administrarea dozelor terapeutice. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate. Dacă este cazul, poate fi luată în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a maleatului de enalapril (cum sunt provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorbante şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4, “Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”-Pacienţi hemodializaţi). În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos, se recomandă implantarea de pacemaker. Trebuie monitorizate în permanentă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatici şi concentraţiile plasmatice de creatinină. Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02 Enalaprilul (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L- alanina şi L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasopresoare. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea secreţiei de aldosteron. ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acestei observaţii în cadrul efectelor terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie studiat. Mecanism de acţiune Deşi se consideră că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este, în principal, supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul prezintă efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei. Efecte farmacodinamice Administrarea enalaprilului la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace. Apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventă. La unii pacienţi, pot fi necesare mai multe săptămâni de tratament cu enalapril pentru obţinerea unei presiuni arteriale optime. Întreruperea bruscă a tratamentului cu enalapril nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale. Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, de obicei, la 2 până la 4 ore după administrarea pe cale orală a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare, de obicei, la o oră, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale a fost obţinută la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata efectului este dependentă de doză. Totuşi, la dozele recomandate, s-a dovedit că efectele antihipertensive şi hemodinamice au fost menţinute timp de cel puţin 24 de ore. În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea tensiunii arteriale a fost însoţită de reducerea rezistenţei arteriale periferice cu creşterea consecutivă a debitului cardiac şi cu efect minim sau fără nici un efect asupra frecvenţei cardiace. După administrarea enalapril s-a observat creşterea fluxului sanguin renal, în timp ce rata filtrării glomerulare a rămas nemodificată. Nu s-a observat retenţie de sodiu sau de apă. Totuşi, la pacienţii care anterior iniţierii tratamentului cu enalapril prezentau o rată a filtrării glomerulare mică, de obicei, aceasta a crescut. În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu sau fără diabet zaharat cu afectare renală, după administrarea de enalapril s-a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a proteinuriei totale. Administrarea concomitentă a enalapril cu diuretice tiazidice, determină efect hipotensor cumulat. Enalapril poate reduce sau poate preveni hipopotasemia indusă de diureticele tiazidice. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu enalapril administrat oral a fost asociat cu reducerea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii arteriale. Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei crescută la pacienţii cu insuficienţă cardiacă) a scăzut. Presiunea capilară la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusă. Tolerabilitatea la efort şi gradul insuficienţei cardiace, măsurate conform criteriilor NYHA (New York Heart Association), s-au îmbunătăţit. Aceste efecte s-au menţinut pe durata tratamentului cronic. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, enalaprilul încetineşte dilatarea/hipertrofia progresivă a cordului şi evoluţia insuficienţei cardiace, efecte evidenţiate prin reducerea volumelor telediastolic şi sistolic ale ventriculului stâng şi creşterea fracţiei de ejecţie. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Eficacitate şi siguranţă clinică Într-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 4228 de pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică (FEVS< 35 %) cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n = 2117), fie enalapril (n = 2111). În grupul de tratament cu placebo, 818 pacienţi (38,6 %) au prezentat insuficienţă cardiacă sau au decedat, comparativ cu 630 de pacienţi (29,8 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului: 29 %; interval de încredere 95 %; 21–36 %; p < 0,001). 518 pacienţi din grupul de tratament cu placebo (24,5 %) şi 434 de pacienţi (20,6 %) din grupul de tratament cu enalapril au decedat sau au fost spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului 20 %; interval de încredere 95 %; 9–30 %; p < 0,001). Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament SOLVD) a fost evaluată o populaţie de pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică determinată de disfuncţia sistolică (fracţia de ejecţie <35 %). La 2569 de pacienţi trataţi convenţional pentru insuficienţă cardiacă, s-a administrat randomizat fie placebo (n = 1284), fie enalapril (n = 1285). În grupul de tratament cu placebo s-au înregistrat 510 decese (39,7 %), comparativ cu 452 de decese (35,2 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 16 %; interval de încredere 95 %; 5–26 %; p = 0,0036). Au fost 461 de decese de cauză cardiovasculară în grupul de tratament cu placebo, comparativ cu 399 de cazuri în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18 %; interval de încredere 95 %; 6–28 %; p < 0,002), diferenţa de număr fiind determinată, în principal, de reducerea numărului de decese datorate insuficienţei cardiace progresive (251 de decese în grupul de tratament cu placebo, faţă de 209 decese în grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22 %; interval de încredere 95 %; 6–35 %). Un număr mai mic de pacienţi a decedat sau a fost spitalizat pentru agravarea insuficienţei cardiace (736 de pacienţi în grupul de tratament cu placebo şi 613 pacienţi în grupul de tratament cu enalapril; reducerea riscului 26 %; interval de încredere 95 %; 18– 34 %; p < 0,0001). Pe întreaga durată a studiului clinic SOLVD, administrarea enalapril la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă a determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic cu 23 % (interval de încredere 95 %, 11–34 %; p < 0,001) şi a spitalizării pentru angină pectorală instabilă cu 20 % (interval de încredere 95 %, 9–29 %; p < 0,001). Copii şi adolescenţi Există experienţă limitată referitoare la utilizarea enalapril la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30 ml/min/1,73 m2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent de doză. Dependenţa de doză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă, stadiu Tanner, sex, rasă). Totuşi, se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzând unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de vedere al efectului hipotensiv. Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o dată pe zi. Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare celor observate la adulţi. Absorbţie Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de aproximativ 60%. Absorbţia enalapril după administrare orală nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de enalaprilat sunt atinse la aproximativ 4 ore după administrarea dozei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin acumularea de enalaprilat, consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament. Distribuţie Indiferent de doza administrată, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice este de maxim 60%. Metabolizare Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea semnificativă a enalaprilului. Eliminare Excreţia enalaprilului se realizează predominant renal, sub formă nemodificată (aproximativ 20%) şi sub formă de enalaprilat, reprezentând aproximativ 40% din doza administrată. Insuficienţă renală Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul plasmatic al creatininei 40-60 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală. În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei ≤30 ml/min), ASC este de aproximativ 8 ori mai mare. La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul până la atingerea stării de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2). Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este de 62 ml/min. Copii şi adolescenţi A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi 16 ani, cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat pe cale orală o doză zilnică de 0,07 până la 0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore între profilul farmacocinetic al enalaprilatului la copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi. Datele indică o creştere a ASC (raportată la doză şi greutate) proporţională cu vârsta. Totuşi, nu s-a observat creşterea ASC atunci când aceasta a fost raportată la suprafaţa corporală. La starea de echilibru, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin acumulare a enalaprilatului a fost de 14 ore. Alăptarea După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9 micrograme/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei. La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 micrograme/l şi, respective, 0,63 micrograme/l. Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două mame. Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate. Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogene. Într-un studiu în care s-a administrat enalapril la femelele de şobolan înainte de împerechere şi pe perioada gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administraţi în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc fetotoxicitate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşilor). Lactoză monohidrat Povidonă K 30 Stearat de magneziu Nu este cazul. Enalapril Terapia 5 mg și 20 mg comprimate – 2 ani Enalapril Terapia 10 mg comprimate – 3 ani A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate Fără cerinţe speciale. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr.124, Cluj Napoca, România 12129/2019/01 12130/2019/01 12131/2019/01 Data ultimei reînnoiri a autorizației-Iunie 2019 Ianuarie, 20224.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.3 şi 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI