Prospect Renitec 5 mg comprimate
Producator: ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.
Clasa ATC: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7498/2015/01 Anexa 2
7499/2015/01
7500/2015/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Renitec 5 mg comprimate
Renitec 10 mg comprimate
Renitec 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Renitec 5 mg
Fiecare comprimat conţine 5 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 198,1 mg lactoză monohidrat.
Renitec 10 mg
Fiecare comprimat conţine 10 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 164,1 mg lactoză monohidrat.
Renitec 20 mg
Fiecare comprimat conţine 20 mg de maleat de enalapril.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine 153,9 mg lactoză monohidrat.
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Concentraţie Aspect
5 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoare albă, cu o linie mediană pe o parte* şi
marcat cu „MSD 712” pe cealaltă parte.
10 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoare roşie-cafenie, cu o linie mediană pe o
parte* şi marcat cu „MSD 713” pe cealaltă parte.
20 mg Comprimat cu formă triunghiulară rotunjită, de
culoarea piersicii, cu o linie mediană pe o parte*
şi marcat cu „MSD 714” pe cealaltă parte.
*Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale. Menţiunea referitoare la doza de 2,5 mg este făcută doar cu rol informativ.
Deoarece doza de 2,5 mg nu poate fi obţinută dintr-un comprimat de Renitec 5 mg, trebuie utilizat un
alt comprimat de enalapril existent pe piaţă pentru a obţine această doză.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul hipertensiunii arteriale.
• Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
• Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţie de ejecţie < 35 %).
(Vezi pct. 5.1)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Absorbţia comprimatelor de Renitec nu este afectată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4,) şi de răspunsul
tensiunii arteriale.
Copii şi adolescenţi
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte utilizarea Renitec la copii şi adolescenţi
cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este de 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de
starea clinică a pacientului (vezi mai jos). Renitec se administrează o dată pe zi. În hipertensiune
arterială uşoară, doza iniţială recomandată este de 5 până la 10 mg. Pacienţii cu sistemul
renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară,
depleţie de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot
prezenta o scădere marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se
recomandă o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
recomandă administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt pentru 2–3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu Renitec. Funcţia renală şi
potasemia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg zilnic. Doza zilnică maximă de întreţinere este 40 mg
zilnic.
Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Renitec se utilizează în asociere cu diuretice şi,
atunci când este cazul, cu digitalice sau beta-blocante. Doza iniţială de Renitec la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică este 2,5 mg şi
trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa efectul iniţial asupra presiunii
arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale simptomatice determinate
de iniţierea tratamentului cu Renitec pentru insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la
doza de întreţinere uzuală de 20 mg, administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de
tolerabilitatea pacientului. Se recomandă titrarea dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza
zilnică maximă este de 40 mg, divizată în 2 prize.
Tabelul 1: Recomandări referitoare la titrarea dozei de Renitec la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza
mg/zi
Săptămâna 1 Zilele 1 – 3: 2,5 mg pe zi* în doză unică
Zilele 4 – 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
Săptămâna 2 10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4 20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
*Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice
(vezi pct. 4.4).
Presiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent, atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu Renitec (vezi pct. 4.4), deoarece s-au raportat hipotensiune arterială şi (mai rar)
insuficienţă renală consecutivă. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza trebuie redusă, pe cât posibil,
înainte de iniţierea tratamentului cu Renitec. Apariţia hipotensiunii arteriale după doza iniţială de
Renitec nu presupune reapariţia hipotensiunii arteriale în timpul terapiei cronice cu Renitec şi nu
reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate
potasemia şi funcţia renală.
Doze în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalului dintre doze şi/sau reducerea dozajului.
Tabelul 2: Doze în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (Cl ) Doza iniţială
Cr
ml/min mg/zi
30 Cr 10 Cr Cl ≤ 10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează dializă* Cr *Vezi pct. 4.4. Enalaprilatul este dializabil. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Utilizarea la vârstnici Doza trebuie ajustată conform funcţiei renale a pacienţilor vârstnici (vezi pct. 4.4). Utilizarea la copii şi adolescenţi La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de caracteristicile pacientului şi răspunsul tensiunii arteriale. Doza iniţială recomandată este 2,5 mg la pacienţi cu greutate de 20 până la 50 kg, şi 5 mg la pacienţii cu greutate peste 50 kg. Renitec se administrează o dată pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maxim 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20 până la 50 kg şi de maxim 40 mg la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi pct. 4.4). Renitec nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare <30 ml/min şi1,73 m2 deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe de pacienţi. Mod de administrare Administrare orală. • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la oricare alt inhibitor al ECA • Antecedente de angioedem asociate cu administrarea tratamentului cu un inhibitor ECA • Angioedem ereditar sau idiopatic • Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). • Administrarea concomitentă a Renitec cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). • Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Renitec nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). Hipotensiune arterială simptomatică Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii hipertensivi trataţi cu Renitec, dacă aceştia prezintă hipovolemie, de exemplu, după tratament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a raportat apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă cardiacă în stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie sau de insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de Renitec şi/sau de diuretic este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a presiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se administrează soluţie salină normală în perfuzie intravenoasă. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fără dificultate, după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, Renitec poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului cu Renitec. Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică semnificativă. Insuficienţă renală În caz de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) doza iniţială de enalapril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei pacientului (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină potasemia şi concentraţia plasmatică a creatininei. S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător, insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifestă preexistentă, administrarea enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă (vezi pct. 4.4, Hipertensiune arterială renovasculară). Hipertensiune arterială renovasculară Există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale şi insuficienţei renale atunci când pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu inhibitori ai ECA. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale creatininemiei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici, titrare atentă şi monitorizare a funcţiei renale. Transplant renal Nu există date referitoare la administrarea Renitec la pacienţi cu transplant renal recent. Ca urmare, nu se recomandă administrarea Renitec la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare. Neutropenie/Agranulocitoză La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, neutropenia apare rar. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestor factori care pot determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei. Hipersensibilitate/Angioedem La pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv Renitec, s-au raportat cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate să apară oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Renitec trebuie întrerupt imediat şi trebuie asigurată monitorizarea corespunzătoare până la remiterea simptomelor înainte de externarea pacientului. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient. Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la nivelul limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a obstrucţiei căilor respiratorii. Acolo unde există angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui ce poate cauza obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii. S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu pacienţii de alte rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de Renitec. Tratamentul cu Renitec nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu racecadotril, tratamentului cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și tratamentului cu vildagliptin la un pacient căruia i se administrează deja un inhibitor al ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat al lipoproteinelor de densitate joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care le-au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de afereză. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane cu flux crescut (de exemplu, AN69) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive. Hipoglicemie Pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, care încep tratamentul cu un inhibitor al ECA, ar trebui să li se spună să îşi monitorizeze cu atenţie glicemia pentru a depista eventuale hipoglicemii, în special în timpul primei luni de tratament concomitent (vezi pct. 4.5). Tuse Tusea a fost raportată în timpul administrării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Tusea determinată de inhibitorii ECA trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei. Chirurgie/anestezie La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu agenţi care determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este determinată de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperpotasemie Inhibitorii ECA pot determina hiperpotasemie deoarece aceștia inhibă eliberarea aldesteronului. De obicei, efectul este nesemnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții care iau suplimente cu potasiu (inclusiv substituenţi de sare), diuretice care economisesc potasiu, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor pentru angiotensină, poate să apară hiperpotasemie. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai ECA și potasiul seric și funcția renală trebuie să fie monitorizate (vezi pct. 4.5). Litiu În general, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi enalaprilului (vezi pct. 4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Copii şi adolescenţi Există o experienţă limitată în eficacitatea şi siguranţa la copiii hipertensivi cu vârsta mai mare de 6 ani, dar nicio experienţă în alte indicaţii. Datele de farmacocinetică sunt limitate la copii cu vârsta peste 2 luni (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea Renitec la copii în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. Renitec nu este recomandat la nou-născuţi sau la copii şi adolescenţi care au rata filtrării glomerulare < 30 ml/min şi1,73 m2, deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.2). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Diferenţe de rasă Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei crescute a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre. Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. Medicamente care cresc riscul de apariție a angioedemului Utilizarea concomitentă a inhibitoritorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece aceasta crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Diuretice care economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau alte medicamente care pot determina creșterea valorii serice a potasiului Deși potasemia rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Renitec poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente cu potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasemiei. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauție atunci când tratamentul cu Renitec este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasemia, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se cunoaște faptul că trimetoprim acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum este amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea Renitec cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasemiei. Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, poate să apară hiperkaliemia. Se recomandă monitorizarea potasemiei. Heparină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate să apară hiperkaliemia. Se recomandă monitorizarea potasemiei. Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă) Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril. Alţi agenţi antihipertensivi Utilizarea concomitentă a acestor agenţi poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea arterială. Litiu În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicitate. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi spori riscul apariţiei toxicităţii determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului. Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în asociere cu litiu, dar dacă este necesară administrarea concomitentă, trebuie monitorizată cu atenţie concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4). Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice/Narcotice Utilizarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) inclusiv inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei- 2 (inhibitori ai COX-2) pot diminua efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive. Prin urmare, efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau al inhibitorilor ECA poate fi diminuat de AINS inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2. Administrarea concomitentă a AINS (inclusiv inhibitorii COX-2) şi a antagoniştilor receptorilor angiotensinei II sau inhibitorilor ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale, (cum sunt vârstnicii şi pacienţii cu depleţie de volum, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic). Prin urmare, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu funcţia renală afectată. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi periodic după aceea. Săruri de aur La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii nitritoide (simptome incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Antidiabetice Studii epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, agenţi hipoglicemici orali) pot determina creşterea efectului hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei. Acest fenomen pare a fi prezent cu probabilitate mai mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu funcţia renală afectată. (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Alcool etilic Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA. Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în cardiologie), trombolitice şi beta-blocante. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Sarcina Inhibitori ai ECA Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). S-a raportat oligohidramnios matern, datorat probabil scăderii funcţiei renale fetale, care poate avea ca rezultat contracturi ale membrelor, deformări cranio-faciale şi dezvoltare pulmonară hipoplazică. Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Renitec în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Renitec de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a vertijului şi oboselii. Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru enalapril în studii clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă: Tabelul 1. Reacţiile adverse pentru Renitec Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥1/10000 Foarte rare Cu frecvenţă sisteme şi frecvent (≥1/100 şi frecvente şi <1>
organe e (≥1/10) <1>
<1>
datele disponibile) Tulburări Anemie Neutropenie, hematologice şi (incluzând scădere a limfatice anemie aplastică concentraţiei şi hemolitică) plasmatice de hemoglobină, scădere a hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, supresie medulară, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune Tulburări Sindrom de endocrine secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIHAD) Tulburări Hipoglicemie metabolice şi de (vezi pct. 4.4) nutriţie Tulburări Depresie Confuzie, Vise anormale, psihice nervozitate, tulburări ale insomnie somnului Tulburări ale Ameţeli Cefalee, Somnolenţă, sistemului sincopă, parestezii, vertij nervos modificări ale percepţiei gustului Tulburări Vedere oculare înceţoşat ă Tulburări Tinitus acustice şi vestibulare Tulburări dureri toracice, palpitaţii, infarct cardiace tulburări de miocardic sau ritm, angină accident vascular pectorală, cerebral*, posibil tahicardie datorat hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Tulburări Hipotensiune Înroşirea feţei, Fenomen vasculare arterială hipotensiune Raynaud (incluzând arterială hipotensiune ortostatică arterială ortostatică) Tulburări Tuse Dispnee Rinoree, dureri Infiltrate respiratorii, faringiene şi pulmonare, rinită, toracice şi răguşeală, alveolită mediastinale bronhospasm/ast alergică/pneumon m bronşic ie eozinofilică Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥1/10000 Foarte rare Cu frecvenţă sisteme şi frecvent (≥1/100 şi frecvente şi <1>
organe e (≥1/10) <1>
<1>
datele disponibile) Tulburări Greaţă Diaree, dureri Ileus, pancreatită, Stomatită/ulceraţi Angioedem gastrointestinal abdominale vărsături, i aftoase, glosită intestinal e dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie, ulcer peptic Tulburări Insuficienţă hepatobiliare hepatică, hepatită fie hepatocelulară, fie colestatică, care poate evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter) Afecţiuni Erupţii cutanate Diaforeză, prurit, Eritem polimorf, S-a raportat un cutanate şi ale tranzitorii, urticarie, alopecie sindrom Stevens- complex de ţesutului hipersensibilitat Johnson, simptome care subcutanat e/angioedem: dermatită poate include au fost exfoliativă, câteva sau toate raportate cazuri necroliză reacţiile de angioedem epidermică adverse al feţei, toxică, pemfigus, următoare: extremităţilor, eritrodermie. febră, serozită, buzelor, limbii, vasculită, glotei şi/sau mialgii/miozită, laringelui (vezi artralgii/artrită, pct. 4.4) prezenţa anticorpilor antinucleari, VSH crescut, eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. Tulburări Crampe musculo- musculare scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osoase Tulburări Afectare a Oligurie renale şi ale funcţiei renale, căilor urinare insuficienţă renală, proteinurie Tulburări ale Impotenţă Ginecomastie aparatului genital şi ale sânului Tulburări Astenie Fatigabilitate Stare generală de generale şi la rău, febră nivelul locului de administrare Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare (≥1/10000 Foarte rare Cu frecvenţă sisteme şi frecvent (≥1/100 şi frecvente şi <1>
organe e (≥1/10) <1>
<1>
datele disponibile) Investigaţii Hiperpotasemie Creştere a Creştere a diagnostice , creştere a uremiei, valorilor serice concentraţiei hiponatremie ale enzimelor plasmatice a hepatice, creştere creatininei a bilirubinemiei *Ratele de incidenţă au fost comparabile cu cele din grupurile placebo şi active de control în studiile clinice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro Datele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la administrarea comprimatelor, concomitentă cu blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s-au înregistrat concentraţii plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după administrarea dozelor terapeutice. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate. Dacă este disponibilă, poate fi luată în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a maleatului de enalapril (cum sunt provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorbante şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4). În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos, se recomandă implantarea de pacemaker. Trebuie monitorizate în permanenţă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatici şi concentraţiile plasmatice de creatinină. Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02 Renitec (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L-alanina şi L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil-dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasopresoare. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului de feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea secreţiei de aldosteron. ECA este identică cu kininaza II. Astfel, Renitec poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acesteia în cadrul efectelor terapeutice ale Renitec rămâne să fie studiat. Mecanism de acţiune Deşi se consideră că mecanismul prin care Renitec scade tensiunea arterială este, în principal, supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, Renitec prezintă efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei. Efecte farmacodinamice Administrarea Renitec la pacienţii cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace. Apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice simptomatice nu este frecventă. La unii pacienţi, pot fi necesare mai multe săptămâni de tratament pentru obţinerea unei reduceri optime a presiunii arteriale. Întreruperea bruscă a tratamentului cu Renitec nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale. Inhibarea eficace a activităţii ECA apare, de obicei, la 2 până la 4 ore după administrarea pe cale orală a unei doze unice de enalapril. Debutul efectului antihipertensiv apare, de obicei, la o oră, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale a fost obţinută la 4 până la 6 ore de la administrare. Durata efectului este dependentă de doză. Totuşi, la dozele recomandate, s-a dovedit că efectele antihipertensive şi hemodinamice au fost menţinute timp de cel puţin 24 de ore. În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea tensiunii arteriale a fost însoţită de reducerea rezistenţei arteriale periferice cu creşterea consecutivă a debitului cardiac şi cu efect minim sau fără nici un efect asupra frecvenţei cardiace. După administrarea Renitec s-a observat creşterea fluxului sanguin renal; rata filtrării glomerulare a rămas nemodificată. Nu s-a observat retenţie de sodiu sau de apă. Totuşi, la pacienţii cu o rată a filtrării glomerulare mică preexistentă, de obicei, aceasta a crescut. În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu sau fără diabet zaharat cu afectare renală, după administrarea de enalapril s-a observat scăderea albuminuriei, a excreţiei urinare de IgG şi a proteinuriei totale. Administrarea concomitentă a Renitec cu diuretice tiazidice, determină efect hipotensor cumulat. Renitec poate reduce sau preveni hipopotasemia indusă de diureticele tiazidice. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu Renitec administrat oral sau injectabil a fost asociat cu reducerea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii arteriale. Debitul cardiac a crescut, în timp ce frecvenţa cardiacă (de obicei crescută la pacienţii cu insuficienţă cardiacă) a scăzut. Presiunea capilară la nivel pulmonar a fost, de asemenea, redusă. Toleranţa la efort şi gradul insuficienţei cardiace, măsurate conform criteriilor New York Heart Association, s-au îmbunătăţit. Aceste efecte s-au menţinut pe durata tratamentului cronic. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată, enalaprilul încetineşte dilatarea/hipertrofia progresivă a cordului şi evoluţia insuficienţei cardiace, efecte evidenţiate prin reducerea volumelor telediastolic şi sistolic ale ventriculului stâng şi creşterea fracţiei de ejecţie. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Eficacitate şi siguranţă clinică Într-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 4228 pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică (FEVS < 35 %) cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n = 2117), fie enalapril (n = 2111). În grupul de tratament cu placebo, 818 pacienţi (38,6 %) au prezentat insuficienţă cardiacă sau au decedat, comparativ cu 630 pacienţi (29,8 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului: 29 %; interval de încredere 95 %; 21–36 %; p < 0,001). 518 pacienţi din grupul de tratament cu placebo (24,5 %) şi 434 pacienţi (20,6 %) din grupul de tratament cu enalapril au decedat sau au fost spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului 20 %; interval de încredere 95 %; 9–30 %; p < 0,001). Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament SOLVD) a fost evaluată o populaţie de pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică determinată de disfuncţia sistolică (fracţia de ejecţie < 35 %). La 2569 pacienţi trataţi convenţional pentru insuficienţă cardiacă, s-a administrat randomizat fie placebo (n = 1284), fie enalapril (n = 1285). În grupul de tratament cu placebo s-au înregistrat 510 decese (39,7 %), comparativ cu 452 decese (35,2 %) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 16 %; interval de încredere 95 %; 5–26 %; p = 0,0036). Au fost 461 decese de cauză cardiovasculară în grupul de tratament cu placebo, comparativ cu 399 de cazuri în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18 %; interval de încredere 95 %; 6–28 %; p < 0,002), diferenţa de număr fiind determinată, în principal, de reducerea numărului de decese datorate insuficienţei cardiace progresive (251 decese în grupul de tratament cu placebo, faţă de 209 decese în grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22 %; interval de încredere 95 %; 6–35 %). Un număr mai mic de pacienţi a decedat sau a fost spitalizat pentru agravarea insuficienţei cardiace (736 pacienţi în grupul de tratament cu placebo şi 613 pacienţi în grupul de tratament cu enalapril; reducerea riscului 26 %; interval de încredere 95 %; 18–34 %; p < 0,0001). Pe întreaga durată a studiului clinic SOLVD, administrarea Renitec la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă a determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic cu 23 % (interval de încredere 95 %, 11–34 %; p < 0,001) şi a spitalizării pentru angină pectorală instabilă cu 20 % (interval de încredere 95 %, 9–29 %; p < 0,001). Copii şi adolescenţi Există experienţă limitată referitoare la utilizarea Renitec la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare > 30 ml/min și 1,73 m2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent de doză. Dependenţa de doză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă, stadiu Tanner, sex, rasă). Totuşi, se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg, corespunzând unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de vedere al efectului hipotensiv. Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o dată pe zi. Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare celor observate la adulţi. Absorbţie Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de aproximativ 60 %. Absorbţia Renitec după administrare orală nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. După absorbţie, enalaprilul administrat oral este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de enalaprilat sunt atinse la aproximativ 4 ore după administrarea orală a dozei de enalapril. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin acumularea de enalaprilat, consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament. Distribuţie În intervalul de concentraţii relevante terapeutic, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice umane nu depăşeşte 60 %. Metabolizare Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea semnificativă a enalaprilului. Eliminare Excreţia enalaprilului se realizează predominant renal. Principalele componente din urină sunt enalaprilat, reprezentând aproximativ 40 % din doză, şi enalapril intact (aproximativ 20 %). Insuficienţă renală Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 40-60 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală. În cazul insuficienţei renale severe (clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min), ASC este de aproximativ 8 ori mai mare. La acest nivel de insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul până la atingerea stării de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2). Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este de 62 ml/min. Copii şi adolescenţi A fost efectuat un studiu farmacocinetic la 40 de copii, băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi 16 ani, cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat pe cale orală o doză zilnică de 0,07 până la 0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe majore între profilul farmacocinetic al enalaprilatului la copii şi adolescenţi, comparativ cu datele obţinute la adulţi. Datele indică o creştere a ASC (raportată la doză şi greutate) proporţională cu vârsta; totuşi, nu s-a observat creşterea ASC atunci când aceasta a fost raportată la suprafaţa corporală. La starea de echilibru, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin acumulare a enalaprilatului a fost de 14 ore. Alăptarea După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9 micrograme/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/l); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar putea fi de aproximativ 0,16% din doza administrată mamei, ajustată în funcţie de greutate. La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme/l după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Cantităţile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 ore a fost de 1,44 micrograme/l şi, respectiv, 0,63 micrograme/l. Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (< 0,2 micrograme/l) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două mame; concentraţiile de enalapril nu au fost determinate. Datele preclinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogene. Într-un studiu în care s-a administrat Renitec la femelele de şobolan înainte de împerechere şi pe perioada gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administraţi în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc fetotoxicitate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşilor). Renitec 5 mg comprimate Hidrogenocarbonat de sodiu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Stearat de magneziu Renitec 10 mg comprimate Hidrogenocarbonat de sodiu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Oxid roşu de fer (E 172) Stearat de magneziu Renitec 20 mg comprimate Hidrogenocarbonat de sodiu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Stearat de magneziu Nu este cazul. 2 ani A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. Renitec 5 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate Renitec 10 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate Renitec 20 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din Al/Al a câte 14 comprimate Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. ORGANON BIOSCIENCES S.R.L. Strada Av. Popișteanu, Nr. 54A, Expo Business Park, Clădirea 2 Birou 306 și Birou 307, Etaj 3, Sectorul 1, București, România 7498/2015/01 7499/2015/01 7500/2015/01 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2015 Septembrie 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI