Prospect ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg comprimate
Producator: SC LAROPHARM SRL
Clasa ATC: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12636/2019/01 Anexa 2
12637/2019/01
12638/2019/01 Rezumatul caracteristicilor
produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg comprimate
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg comprimate
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 47,79 mg.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg.
Excipent: lactoză monohidrat 95,58 mg
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 191,16 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg
Comprimate cu aspect uniform, plate, diametru de 7 mm, având gravate pe una din feţe o linie
mediană şi pe cealaltă faţă trei arcuri de cerc dispuse simetric, de culoare albă. Linia mediană are rol
de divizare în doze egale.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg
Comprimate cu aspect uniform, plate, diametru de 9 mm, având gravate pe una din feţe o linie
mediană şi pe cealaltă faţă trei arcuri de cerc dispuse simetric, de culoare albă. Linia mediană are rol
de divizare în doze egale.
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg
Comprimate cu aspect uniform, plate, diametru de 10,5 mm, având gravată pe una din feţe o linie
mediană şi pe cealaltă faţă trei arcuri de cerc dispuse simetric, de culoare albă. Linia mediană are rol
de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţie de ejecţie ≤ 35%)
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4, „Atenţionări
speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”) şi de răspunsul terapeutic.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de starea
clinică a pacientului (vezi mai jos). ENALAPRIL LAROPHARM se administrează zilnic, o dată pe zi.
În hipertensiune arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5-10 mg. Pacienţii cu sistemul renină-
angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie
de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta
scăderea marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se
recomandă o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
recomandată administrarea unei doze iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu ENALAPRIL
LAROPHARM. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg maleat de enalapril. Doza zilnică maximă de întreţinere
este 40 mg maleat de enalapril.
Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, ENALAPRIL LAROPHARM se utilizează în
asociere cu diuretice şi, atunci când este indicat, cu digitalice sau beta-blocante. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică doza iniţială este
2,5 mg maleat de enalapril şi trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa
răspunsul la tratament al presiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii
arteriale simptomatice determinate de iniţierea tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM pentru
insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere uzuală de 20 mg,
administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Se
recomandă creşterea treptată a dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza zilnică maximă
este de 40 mg, divizată în 2 prize.
Recomandări referitoare la creşterea treptată a dozei de ENALAPRIL LAROPHARM la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă/disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza(mg/zi)
Săptămâna 1 Zilele 1 – 3: 2,5 mg pe zi*) în doză unică
Zilele 4 – 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
Săptămâna 2 10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4 20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
*) Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează diuretice
(vezi pct. 4.4).
Presiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent, atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM (vezi pct. 4.4), deoarece s-au raportat hipotensiune
arterială şi, mai rar, insuficienţă renală consecutive. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza de diuretic
trebuie redusă, pe cât posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM.
Apariţia hipotensiunii arteriale, consecutivă iniţierii tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM nu
presupune reapariţia hipotensiunii arteriale în timpul terapiei cronice cu ENALAPRIL LAROPHARM
şi nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate
potasemia şi funcţia renală.
Doze în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalul dintre doze şi/sau administrarea unor doze mai mici de
enalapril.
Clearance-ul creatininei (Cl ) Doza iniţială
Cr
ml/min mg/zi
30 Cr 10 Cr Cl ≤10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează şedinţe de Cr dializă*) *) Vezi pct. 4.4, „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare” – Pacienţi hemodializaţi. Enalaprilatul poate fi eliminat prin hemodializă. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă, doza de ENALAPRIL LAROPHARM trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Utilizarea la vârstnici La vârstnici, doza trebuie ajustată conform funcţiei renale (vezi pct. 4.4, „Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”-Insuficienţă renală). Utilizarea la copii şi adolescenţi Studiile clinice au furnizat date limitate referitoare la utilizarea ENALAPRIL LAROPHARM la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de greutatea pacientului şi răspunsul terapeutic. La pacienţi cu greutate de 20 până la 50 kg, doza iniţială recomandată este 2,5 mg enalapril, iar la pacienţii cu greutate peste 50 kg doza iniţială recomandată este 5 mg enalapril. ENALAPRIL LAROPHARM se administrează zilnic, o dată pe zi. Doza trebuie ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maxim 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20 până la 50 Kg şi de maxim 40 mg enalapril la pacienţii cu greutate peste 50 kg (vezi pct. 4.4). Deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe speciale de pacienţi, ENALAPRIL LAROPHARM nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rata filtrării glomerulare <30 ml/min/1,73 m2. Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1. (ECA) sau la oricare dintre excipienţi comprimate, cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.6 şi 5.1). Este necesară evaluarea funcţiei renale înainte de a începe tratamentul cu ENALAPRIL LAROPHARM cât şi în timpul tratamentului, atunci când este necesar. Hipotensiune arterială simptomatică Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii hipertensivi trataţi cu ENALAPRIL LAROPHARM, dacă aceştia prezintă hipovolemie (de exemplu după tratament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături) (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s-a raportat apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă cardiacă în stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de hiponatremie sau de insuficienţa renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de ENALAPRIL LAROPHARM şi/sau de diuretic este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a presiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se administrează soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă. Poate fi necesară administrarea intravenoasă de atropină dacă se asociază bradicardia. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu constituie contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi continuat, de obicei, fără dificultate, după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mică, ENALAPRIL LAROPHARM poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau a tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM. Stenoză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică semnificativă. Insuficienţă renală În caz de afectare a funcţiei renale (clearance-ul creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină potasemia şi concentraţia plasmatică a creatininei. S-a raportat apariţia insuficienţei renale asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală. Insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este, de obicei, reversibilă dacă este diagnosticată prompt şi tratată corespunzător. La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifestă preexistentă, administrarea enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemiei. La aceşti pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă (vezi pct. 4.4, “Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”- Hipertensiune arterială renovasculară). Hipertensiune arterială renovasculară Pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional trataţi cu inhibitori ai ECA, prezintă risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale şi insuficienţă renală consecutivă. Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale creatininemiei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici, creştere treptată a dozelor şi monitorizare a funcţiei renale. Transplant renal Nu există date referitoare la administrarea ENALAPRIL LAROPHARM la pacienţi cu transplant renal recent. Ca urmare, nu se recomandă administrarea ENALAPRIL LAROPHARM la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul etiologic al acestui sindrom nu este deplin înţeles. La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerupt tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare. Neutropenie/Agranulocitoză La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, administrarea inhibitorilor ECA determină, rar, neutropenie. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere a acestor factori care pot determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei. Hipersensibilitate/Angioedem La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ENALAPRIL LAROPHARM, s-au raportat cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Angioedemul poate să apară oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu ENALAPRIL LAROPHARM trebuie întrerupt imediat şi, înainte de externarea pacientului, trebuie asigurată monitorizarea corespunzătoare până la remiterea simptomelor. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai la nivelul limbii, fără afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient. Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la nivelul limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, în special cei cu intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a obstrucţiei căilor respiratorii. La aceştia, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include administrarea subcutanată a 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000 şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii. S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu pacienţii de alte rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA (vezi şi pct. 4.3). Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor de densitate joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de afereză. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane cu flux crescut (de exemplu, AN69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive. Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor ECA, trebuie monitorizată glicemia (vezi pct. 4.5). Tuse În timpul administrării inhibitorilor ECA s-a raportat tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. În cadrul diagnosticului diferenţial al tusei trebuie avută în vedere şi tusea determinată de inhibitorii ECA. Chirurgie/anestezie La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu anestezice care determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată prin acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperpotasemie La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând enalapril, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Insuficienţa renală,vârsta (peste 70 de ani), diabetul zaharat, diverşi factori precipitanţi, în special deshidratarea, acutizarea insuficienţei cardiace, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu, reprezintă factori de risc pentru apariţia hiperpotasemiei. De asemenea, risc crescut prezintă şi pacienţii care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu, heparină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate determina, în special la pacinţii cu disfuncţie renală, creşteri semnificative ale potasemiei. Hiperpotasemia poate determina tulburări de ritm grave, uneori cu evoluţie letală. Dacă este necesară administrarea enalaprilului concomitent cu unul din medicamentele menţionate anterior, se recomandă precauţie şi monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului. Litiu În general, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului şi enalaprilului (vezi pct. 4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Lactoză ENALAPRIL LAROPHARM conţine lactoză. Ca urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Administrarea la copii şi adolescenţi Studiile referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării ENALAPRIL LAROPHARM la copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi cu hipertensiune arterială au furnizat date limitate. Nu există date referitoare la administrarea în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. Datele de farmacocinetică sunt limitate la copii cu vârsta peste 2 luni. (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea ENALAPRIL LAROPHARM la copii şi adolescenţi în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. Deoarece nu există date disponibile, ENALAPRIL LAROPHARM nu se administrează la nou-născuţi sau la copii care au rata filtrării glomerule < 30 ml/min/1,73 m2, (vezi pct. 4.2). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Diferenţe de rasă Similar altor inhibitori ai ECA, Enalapril 5 mg pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei crescute a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre. Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu Inhibitorii ECA scad pierderea de potasiu determinată de utilizarea unui diuretic. Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele care conţin potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot determina creşteri semnificative ale potasemiei. Dacă este indicat tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul, datorită hipopotasemiei dovedite, administrarea se face cu prudenţă şi trebuie monitorizată frecvent potasemia (vezi pct. 4.4). Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă) Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de apariţie a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Simptomele consecutive hipotensiunii arteriale pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu doză mică de enalapril. Alte antihipertensive Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului. Administrarea concomitentă a enalaprilului cu blocante adrenergice trebuie făcută sub supraveghere atentă. Administrarea concomitentă cu propanololul poate scădea biodisponibilitatea enalapriluilui, dar acest lucru pare să nu aibă relevanţă clinică. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea arterială. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Litiu În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi efecte toxice consecutive. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi, consecutiv, riscul apariţiei efectelor toxice determinate de administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a litiului. Nu se recomandă utilizarea enalaprilului în asociere cu litiu, decât dacă este necesar. În acest caz, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4). Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai ECA a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Administrarea repetată a AINS poate diminua efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. AINS (inclusiv inhibitorii COX-2 selectivi) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii potasemiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar, poate să apară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renale, cum sunt vârstnicii şi pacienţii dehidrataţi, inclusiv cei care utilizează tratament diuretic. Săruri de aur La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii vasomotorii nitritoide (simptomele incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Medicamente antidiabetice Studii epidemiologice sugerează că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) pot determina creşterea efectului hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei. Acest efect pare a fi prezent cu probabilitate mai mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat, la pacienţii cu funcţia renală afectată. Alcool etilic Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA. Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în cardiologie), trombolitice şi beta-blocante. Narcotice, antipsihotice Poate să apară hipotensiune ortostatică în timpul utilizării inhibitorilor ECA. Alopurinol, citostatice sau agenţi imunosupresivi, corticosteroizi sistemici sau procainamidă Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA poate conduce la risc crescut de leucopenie. Antiacide Pot descreşte biodisponibilitatea inhibitorilor ECA. Ciclosporina Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu ciclosporină creşte riscul de hiperpotasemie. Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea: Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea ENALAPRIL LAROPHARM în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea ENALAPRIL LAROPHARM de către mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse. La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a vertijului şi oboselii. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1>
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări hematologice şi limfatice: mai puţin frecvente: anemie (incluzând anemie aplastică şi hemolitică) rare: neutropenie, scădere a concentraţiei plasmatice de hemoglobină, scădere a hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, supresie medulară, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4, “Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”- Pacienţi cu diabet zaharat) Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice: frecvente: cefalee, depresie mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, parestezii, vertij rare: vise anormale, tulburări ale somnului Tulburări oculare: foarte frecvente: vedere înceţoşată Tulburări cardiace şi vasculare: foarte frecvente: ameţeli frecvente: hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică), sincopă, dureri toracice, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, palpitaţii, infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4), rare: fenomen Raynaud Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: foarte frecvente: tuse frecvente: dispnee mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/astm bronşic rare: infiltrate pulmonare, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică Tulburări gastro-intestinale: foarte frecvente: greaţă frecvente: diaree, dureri abdominale, modificări ale percepţiei gustului mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică, xerostomie, ulcer peptic rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită foarte rare: angioedem intestinal Tulburări hepato-biliare: rare: insuficienţă hepatică, hepatită fie hepatocelulară, fie colestatică, care poate evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, hipersensibilitate/angioedem: au fost raportate cazuri de angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4) mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză epidermică toxică, pemfigus, eritrodermie. S-a raportat un complex de simptome care poate include câteva sau toate reacţiile adverse următoare: febră, serozită, vasculită, mialgii/miozită, artralgii/artrită, prezenţa anticorpilor antinucleari, VSH crescut, eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau alte manifestări dermatologice. Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: afectare a funcţiei renale, insuficienţă renală, proteinurie rare: oligurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente: impotenţă rare: ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: foarte frecvente: astenie frecvente: fatigabilitate mai puţin frecvente: crampe musculare, eritem facial, tinitus, stare generală de rău, febră Investigaţii diagnostice: frecvente: hiperpotasemie, creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei mai puţin frecvente: creştere a uremiei, hiponatremie rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemiei Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România. Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: [email protected]. Datele referitoare la supradozajul la om sunt limitate. Până în prezent, cele mai importante simptome raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la administrarea comprimatelor, determinată de blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de stupoare. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s-au înregistrat concentraţii plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după administrarea dozelor terapeutice. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate. Dacă este cazul, poate fi luată în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a maleatului de enalapril (cum sunt provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorbante şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă (vezi pct. 4.4, “Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”-Pacienţi hemodializaţi). În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos, se recomandă implantarea de pacemaker. Trebuie monitorizate în permanenţă semnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatici şi concentraţiile plasmatice de creatinină. Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02 ENALAPRIL LAROPHARM (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2 aminoacizi, L-alanina şi L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil- dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi vasopresoare. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului feed-back negativ de eliberare a reninei) şi scăderea secreţiei de aldosteron. ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate să blocheze şi degradarea bradikininei, un vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acestei observaţii în cadrul efectelor terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie studiat. Deşi se consideră că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este, în principal, supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul prezintă efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii cu hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Absorbţie Enalaprilul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină, absorbţia enalaprilului administrat oral este de aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului după administrare orală nu este influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de enalaprilat sunt atinse la aproximativ 4 ore după administrarea dozei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin acumularea de enalaprilat, consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament. Distribuţie Indiferent de doza administrată, legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice este de maxim 60%. Metabolizare Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea semnificativă a enalaprilului. Eliminare Excreţia enalaprilului se realizează predominant renal, sub formă nemodificată (aproximativ 20%) şi sub formă de enalaprilat, reprezentând aproximativ 40% din doza administrată. Insuficienţă renală Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul plasmatic al creatininei 40-60 ml/min) cărora li s-a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală. În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei ≤30 ml/min), ASC este de aproximativ 8 ori mai mare. La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul până la atingerea stării de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2, „Doze şi mod de administrare”). Enalaprilatul poate fi îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este de 62 ml/min. Alăptarea După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme/l (interval 0,54 până la 5,9 micrograme/L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 micrograme/l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme/L); concentraţiile maxime s-au înregistrat la momente diferite de timp, pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate, care a fost administrată mamei. La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme/L după 4 ore de la administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme/L la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţiile totale de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 micrograme/L şi, respective, 0,63 micrograme/L. Concentraţiile de enalaprilat din laptele uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme/L) la 4 ore după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două mame. Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate. Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogene. Într-un studiu în care s-a administrat enalapril la femelele de şobolan înainte de împerechere şi pe perioada gestaţiei, a crescut rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administraţi în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc fetotoxicitate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşilor). Hidrogenocarbonat de sodiu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Talc Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Nu este cazul. 2 ani A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg comprimate Cutie cu un blister din PVC-PVDC/Al cu 20 comprimate ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg comprimate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate Fără cerinţe speciale. SC LAROPHARM SRL Şoseaua Alexandriei nr.145 A, oraş Bragadiru, judeţul Ilfov, 077025, România 12636/2019/01 12637/2019/01 12638/2019/01 Data primei autorizări: Noiembrie 2005 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2019 Noiembrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.4.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI