Prospect Enalapril Arena 5 mg comprimate
Producator: Arena Group S.A.
Clasa ATC: Produse active pe sistemul renină-angiotensină; inhibitori ai enzimei de
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12357/2019/01-02-03-04 Anexa 2
12358/2019/01-02-03-04-05
12359/2019/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Enalapril Arena 5 mg comprimate
Enalapril Arena 10 mg comprimate
Enalapril Arena 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Enalapril Arena 5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 67,865 mg.
Enalapril Arena 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 135,73 mg.
Enalapril Arena 20 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 271,46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Enalapril Arena 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm, inscripţionate pe
o faţă cu litera ”E”şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Enalapril Arena 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 7 mm, inscripţionate cu
o linie mediană pe una din feţe.
Enalapril Arena 20 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 9 mm, inscripţionate pe
o faţă cu litera ”E”şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- tratamentul hipertensiunii arteriale;
- tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice;
- prevenţia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţia de ejecţie ≤35%).
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Absorbţia enalaprilului nu este afectată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de statusul pacientului (vezi pct. 4.4) şi răspunsul tensional.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială recomandată este 5 mg până la maxim 20 mg maleat de enalapril, în funcţie de stadiul
hipertensiunii arteriale şi de statusul pacientului. Enalapril Arena se administrează o dată pe zi. În
hipertensiunea arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5 până la 10 mg o dată pe zi. Pacienţii
cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (de exemplu hipertensiune renovasculară,
depleţie volemică şi/sau sodică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot
prezenta o scădere semnificativă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze la aceşti pacienţi
se recomandă o doză iniţială de 5 mg sau mai mică şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub
supraveghere medicală strictă.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretic poate determina depleţie volemică şi risc pentru
hipotensiune arterială atunci când se începe tratamentul cu enalapril la aceşti pacienţi se recomandă o
doză iniţială de 5 mg sau mai mică. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretic trebuie întrerupt cu 2-3
zile înainte de iniţierea tratamentului cu Enalapril Arena. Trebuie monitorizate funcţia renală şi
kaliemia.
Doza uzuală de întreţinere este 20 mg pe zi. Doza maximă de întreţinere este 40 mg pe zi.
Insuficienţă cardiacă/disfuncţia asimptomatică ventriculară stângă
În tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, Enalapril Arena este utilizat concomitent cu
diuretice şi atunci când este necesar, cu digitalice şi beta-blocante.
Doza iniţială recomandată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie
ventriculară stângă asimptomatică este 2,5 mg o dată pe zi şi trebuie administrată sub supraveghere
medicală strictă pentru a observa efectul iniţial asupra tensiunii arteriale.
În absenţa sau după tratamentul hipotensiunii arteriale simptomatice care urmează primei doze de
Enalapril Arena în insuficienţa cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere de 20
mg maleat de enalapril, administrată o dată pe zi sau în două prize în funcţie de tolerabilitatea
individuală. Această creştere treptată a dozelor se realizează în decurs de 2-4 săptămâni. Doza maximă
este 40 mg administrată zilnic în două doze divizate.
Creşterea treptată a dozelor de enalapril la pacienţi cu insuficienţă cardiacă/disfuncţie a ventriculului
s tâng asimptomatică.
Săptămâna Doza (mg pe zi)
1 Zilele 1-3 – 2,5 mg pe zi* într-o singură doză Zilele 4-7 – 5 mg
pe zi divizat în 2 doze divizate
2 10 mg pe zi în doză unică sau în 2 doze divizate
3 şi 4 20 mg pe zi în doză unică sau în 2 prize
*Este nevoie de precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă renală sau care utilizează diuretice (vezi
pct. 4.4).
Tensiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate înainte şi după începerea tratamentului cu
Enalapril Arena (vezi pct. 4.4), deoarece au fost raportate hipotensiunea arterială şi, ulterior, mai rar
insuficienţă renală.
La pacienţii cărora li se administrează diuretice, doza trebuie scăzută dacă este posibil, înaintea
începerii tratamentului cu Enalapril Arena. Apariţia hipotensiunii arteriale după doza iniţială de
Enalapril Arena nu implică faptul că hipotensiunea arterială va reapare în timpul tratamentului de
lungă durată cu Enalapril Arena şi nu necesită întreruperea administrării medicamentului. Concentraţia
plasmatică a potasiului trebuie, de asemenea, monitorizată (vezi pct. 4.5).
Gradul insuficienţei renale Clearance al creatininei Doza iniţială
(ml/min) (mg pe zi)
Uşoară <80 ->30 ml/min) 5-10 mg
Moderată <30 ->10 ml/min) 2,5-5 mg
Severă <10 ml/min) 2,5 mg
Pacienţi dializaţi în zilele de dializă**
** (vezi pct.4.4 – Pacienţii dializaţi)
Enalaprilul este dializabil. Dozele administrate în zilele fără dializă trebuie ajustate în funcţie de
răspunsul tensiunii arteriale.
Dozajul în insuficienţa renală
În general, intervalele între prizele de Enalapril Arena trebuie crescute şi/sau dozele scăzute.
Utilizare la vârstnici
Doza trebuie să fie în conformitate cu funcţia renală a pacientului vârstnic (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Există experienţă clinică limitată privind utilizarea enalapril la copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, doza trebuie individualizată în funcţie de starea
pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale. Doza iniţială recomandată este 2,5 mg la pacienţii cu
greutate de 20-50 kg şi 5 mg la pacienţii cu greutate > 50 kg. Enalapril Arena este administrat o dată
pe zi.
Doza trebuie ajustată individual în funcţie de nevoile pacientului până la un maxim de 20 mg pe zi la
pacienţii cu greutate de 20-50 kg şi 40 mg la pacienţii cu greutate > 50 kg. (vezi pct 4.4).
Enalaprilul nu se recomandă nou-născuţilor, copiilor şi adolescenţilor cu rată de filtrare glomerulară
<30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu sunt disponibile date.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
4.3 Contraindicaţii
- administrarea concomitentă a Enalapril Arena cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi
pct. 4.5 şi 5.1).
- hipersensibilitate la enalapril, la oricare dintre excipienţi sau la alţi inhibitori ai ECA;
- antecedente de edem angioneurotic după tratament cu inhibitori ai ECA;
- angioedem ereditar sau idiopatic;
- trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată rar la pacienţii hipertensivi fără complicaţii.
La pacienţii hipertensivi cărora li se administrează enalapril, hipotensiunea arterială este de aşteptat
dacă există depleţie volemică, de exemplu prin tratament cu diuretice, dietă hiposodată, dializă, diaree,
vărsături (vezi pct. 4.5).
Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu sau fără
asocierea insuficienţei renale.
Acest lucru este posibil să apară mai ales la pacienţii cu clase severe de insuficienţă cardiacă trataţi cu
doze mari de diuretice, hiponatremie sau disfuncţii renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat
sub strictă supraveghere medicală, iar pacienţii trebuie monitorizaţi strict, chiar dacă doza de Enalapril
Arena şi/sau diuretice este ajustată. Aceeaşi regulă trebuie aplicată la pacienţii cu boală cardiacă
ischemică sau boli cerebrovasculare ischemice la care o scădere bruscă a tensiunii arteriale poate să
determine infarct miocardic sau accidente vasculare cerebrale.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar,
trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. O hipotensiune arterială
tranzitorie nu contraindică administrarea dozelor următoare, care pot fi administrate în mod obişnuit,
odată ce tensiunea arterială a crescut după expansiune volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă cu valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale,
administrarea de enalapril poate determina scăderea ulterioară a tensiunii arteriale.
Acest efect este de aşteptat şi, de obicei, nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă
hipotensiunea arterială devine simptomatică pot fi necesare scăderea dozei şi/sau întreruperea
tratamentului cu diuretice şi/sau enalapril.
Stenoza aortică sau mitrală/cardiomiopatia obstructivă hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
obstrucţia tractului de ejecţie a ventriculului stâng şi evitaţi în caz de şoc cardiogenic şi obstrucţie
hemodinamică semnificativă.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance al creatininei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul pacientului la creatinină (vezi pct. 4.2) şi apoi în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi se efectuează monitorizarea de rutină a potasiului
şi creatininei.
Insuficienţa renală a fost raportată în relaţie cu enalaprilul şi apare, în special, la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză de arteră renală.
Insuficienţa renală în relaţie cu enalaprilul, de obicei reversibilă, a fost de asemenea, raportată.
La unii pacienţi fără afecţiuni aparente preexistente de boală renală se observă creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ureei şi creatininei când enalaprilul se administrează concomitent cu diuretice. Se
impune reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea diureticului. Această situaţie poate indica
problema existenţei unei stenoze a arterei renale (vezi mai jos ”Hipertensiune renovasculară”).
Hipertensiune renovasculară
Există un risc crescut pentru hipotensiune şi insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză
bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
inhibitori ai ECA.
Pierderea funcţiei renale poate avea loc cu modificări minore ale creatininei serice. La aceşti pacienţi
tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă cu doze mici, creşterea treptată a dozelor
cu prudenţă şi monitorizarea funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea Enalapril Arena la pacienţii cu transplant renal recent. Prin
urmare tratamentul cu enalapril nu se recomandă.
Insuficienţă hepatică
Rar, inhibitorii ai ECA se asociază cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi evoluează spre
necroză hepatică fulminantă şi uneori moarte. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La
pacienţii la care se administrează inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşterea marcată a
enzimelor hepatice trebuie să se întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi să li se administreze
tratament medical adecvat.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii cărora li se
administrează inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc
neutropenia apare rar. Enalaprilul trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu boală vasculară
de colagen, tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o combinaţie a
factorilor agravanţi mai ales dacă există afecţiune renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au
dezvoltat infecţii grave care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă
enalapril este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a leucogramei pentru
a semnala orice semn de infecţie.
Hipersensibilitate/edem angioneurotic
Edemul angioneurotic al feţei, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost rar raportat la pacienţii
cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Acesta poate apărea în orice moment în timpul
tratamentului.
În astfel de cazuri enalaprilul trebuie întrerupt imediat şi este nevoie de monitorizare atentă pentru a
observa dacă simptomele sunt remise complet înainte de externarea pacientului.
Chiar în cazul în care edemul s-a limitat numai la limbă, fără deprimare respiratorie, pacienţii pot
necesita supravegherea prelungită pe lângă tratamentul cu antihistaminice şi glucocorticoizi.
Au fost raportate cazuri foarte rare letale datorate angioedemului asociat cu edem laringian sau al
limbii.
În cazurile în care apare edemul limbii, glotei sau laringelui cu risc de obstrucţie a căii aeriene este
imperativ să se înceapă tratamentul adecvat care include administrarea subcutanată de soluţie de
adrenalină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi menţinerea permeabilităţii căilor aeriene.
Pacienţii de rasă neagră care utilizează inhibitorii ai ECA au o incidenţă mai mare a angioedemului
comparativ cu cei de rasă albă.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu administrarea de inhibitori ai ECA
prezintă un risc crescut de apariţie a edemului angioneurotic la administrarea inhibitorilor ECA (vezi
pct. 4.3).
Este, de asemenea, necesară precauţie la pacienţii cu boli autoimune (lupus eritematos sistemic,
sclerodermie), cu risc crescut de apariţie a neutropeniei şi agranulocitozei.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării la hymenoptere
Rar, reacţii anafilactoide cu potenţial letal au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în
timpul tratamentului de desensibilizare la hymenoptere utilizând veninul acestora. Aceste reacţii pot fi
evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ECA înainte de fiecare desensibilizare.
Reacţii anafilactice în timpul aferezei LDL
Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat au prezentat reacţii
anafilactice care pot pune viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a
tratamentului cu inhibitori ai ECA înainte de fiecare afereză.
Pacienţii hemodializaţi
Reacţii anafilactoide au fost observate şi la pacienţii dializaţi la care se folosesc membrane cu flux
mare (de exemplu AN 69) trataţi concomitent cu inhibitori ECA. La aceşti pacienţi, trebuie luată în
considerare utilizarea unui alt tip de membrană sau a altei clase de antihipertensive.
Pacienţi diabetici
La pacienţii cu diabet zaharat cărora li se administrează antidiabetice orale sau insulină, glicemia
trebuie monitorizată cu atenţie în timpul primei luni de tratament cu inhibitori ai ECA (vezi pct.4.5).
Tuse
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA trebuie avută în vedere
ca diagnostic diferenţial al tusei.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
La pacienţii care urmează să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei
utilizând medicamente hipotensoare, enalaprilul inhibă sinteza de angiotensină II, secundar eliberării
compensatorii de renină. Dacă hipotensiunea arterială apare şi se consideră a fi datorată acestui
mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemia
La unii pacienţi cu hipertensiune arterială, cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv
enalapril au fost observate creşteri ale kaliemiei.
Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea funcţiei renale,
diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută,
acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu
spironolactonă, triameteren, amilorid) şi suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin
potasiu sau la pacienţii care utilizează alte medicamente care cresc kaliemia (de exemplu heparina).
Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale.
Dacă se consideră adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus se
recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei.
Litiu
Asocierea litiului cu enalaprilul nu este recomandată (vezi pct 4.5).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Există experienţă limitată referitor la eficacitatea şi siguranţa administrării la copii hipertensivi cu
vârsta peste 6 ani, dar nu există experienţă pentru alte indicaţii. Există date farmacologice limitate la
copii cu vârsta peste 2 luni (vezi, de asemenea, pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Enalapril Arena nu se recomandă
la copii pentru alte indicaţii exceptând hipertensiunea arterială.
Enalapril Arena nu se recomandă la nou-născuţi, copii şi adolescenţi cu rata de filtrare glomerulară
<30 ml/min/1,73 m2, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2).
Diferenţe etnice
Similar altor inhibitori de conversie ai angiotensinei, enalaprilul pare să scadă tensiunea arterială mai
puţin la rasa neagră posibil datorită unei prevalenţe mai mari a statusului cu valori mici ale reninei la
această populaţie.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitorii ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care
continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit în
sarcină. Atunci când este diagnosticată sarcina tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt
imediat şi, dacă este adecvat, se începe un tratament alternativ (vezi pct 4.3 şi 4.6).
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte antihipertensive
Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensor al enalaprilului.
Utilizarea concomitentă a nitroglicerinei sau a altor nitraţi sau de alte vasodilatatoare poate scădea şi
mai mult tensiunea arterială.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conţin potasiu
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu determinată de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiu (de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu şi substituenţi
de sare care conţin potasiu pot determina creşteri marcate ale kaliemiei. Dacă este indicată
administrarea concomitentă datorită hipokaliemiei demonstrate acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi
trebuie realizată monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.4).
Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansă)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi risc de
hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu enalapril (vezi pct. 4.4). Efectele
hipotensoare pot fi scăzute prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau prin creşterea
aportului de sare sau prin iniţierea tratamentului cu o doză mică de enalapril.
Litiu plasmatic
A fost raportată creşterea reversibilă a concentraţiei serice de litiu şi toxicităţii în timpul administrării
concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate
creşte şi mai mult litemia şi riscul de toxicitate al litiului la inhibitori ai ECA. Utilizarea litiului cu
enalapril nu se recomandă, dar dacă asocierea este necesară şi trebuie efectuate monitorizări atente ale
concentraţiilor serice de litiu (vezi pct.4.4).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice/narcotice
Administrarea concomitentă a unui anumit medicament anestezic, antidepresiv triciclic şi antipsihotic
cu inhibitori ai ECA poate determina o scădere mai accentuată a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Antiinflamatoarele nesteroidiene administrate pe termen lung pot scădea efectul antihipertensiv al
inhibitorilor ECA.
AINS (inclusiv inhibitorii de COX-2) şi inhibitori ai ECA determină un efect aditiv asupra creşterii
kaliemiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar
poate să apară insuficienţă renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală afectată cum sunt cei
vârstnici sau cu depleţie de volum, inclusiv cei trataţi cu diuretice.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot scădea efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină şi antidiabetice orale) poate determina un efect crescut de
scădere a glicemiei cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai ales în primele
săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4 şi 4.8).
Alcool etilic
Alcoolul creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetilsalicilic, trombolitice şi beta-blocante
Enalaprilul poate fi administrat în condiţii de siguranţă concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze
cardiologice), trombolitice şi beta-blocante,.
Sărurile de aur
Reacţiile nitritoide (simptomele includ eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost
raportate rar la pacienţi cu tratament injectabil cu săruri de aur (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu
inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori
ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct.
4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea enalapril în
timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică. În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enalapril Arena de către
mamele care alăptează poate fi luată în considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar
copilul va fi supravegheat pentru a observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dacă urmează să fie conduse vehicule sau folosite utilaje, trebuie luat în considerare faptul că poate să
apară ocazional ameţeală sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
<1>
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: anemie (inclusiv aplastică şi hemolitică)
Rare: neutropenie, scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză,
deprimare a măduvei osoase, pancitopenie, limfadenopatie, boală autoimună
Tulburări endocrine: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4)
Tulburări psihice şi ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, depresie
Mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nervozitate, parestezii, vertij
Rare: tulburări ale somnului, vise anormale
Tulburări oculare
Foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Foarte frecvente: ameţeli
Frecvente: dureri precordiale, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
Mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral*, posibil secundar hipotensiunii
arteriale semnificative la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
* incidenţa a fost comparabilă la pacienţii cu placebo şi în grupurile din studiile clinice cu comparator
activ
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiune arterială ortostatică), sincopă
Rare: fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte frecvente: tuse
Frecvente: dispnee
Mai puţin frecvente: rinoree, durere faringiană, disfonie, bronhospasm/astm bronşic
Rare: infiltrate pulmonare, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: diaree, durere abdominală, tulburări ale gustului
Mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastrică,
uscăciunea gurii, ulcer peptic
Rare: stomatită/afte, glosită
Foarte rare: angioedem al intestinului
Tulburări hepato-biliare
Rare: insuficienţă hepatică, hepatită – fie hepatocelulară fie colestatică, hepatită inclusiv necroză,
colestază (inclusiv icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: hipersensibilitate/edem angioneurotic – edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor,
limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct 4.4).
Mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie
Rare: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, pemfigus, dermatită exfoliativă,
eritrodermie, eritem polimorf.
A fost raportat un sindrom complex care poate include unele dintre următoarele – febră, serozită,
vasculită, mialgie/miozită, artralgie/artrită, ANA pozitiv, valori crescute ale VSH, eozinofilie,
leucocitoză. Pot apare erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate şi manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: disfuncţie renală, insuficienţă renală, proteinurie
Rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă
Rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie
Frecvente: fatigabilitate
Mai puţin frecvente: crampe musculare, roşeaţă, tinitus, stare generală de rău, febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente: hiperkaliemie, creşterea creatininei serice
Mai puţin frecvente: creşterea ureei sanguine, hiponatremie
Rare: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, creşterea bilirubinei serice
4.9 Supradozaj
La om, datele referitoare la supradozaj sunt limitate. Cele mai importante manifestări ale
supradozajului sunt hipotensiunea arterială semnificativă apărută la 6 ore după administrarea
comprimatelor ca concomitent cu inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi stupor.
Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ai ECA pot include şoc circulator, tulburări ale
echilibrului electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli,
anxietate şi tuse. După administrarea a 300 mg, respectiv 440 mg enalapril, concentraţia plasmatică a
enalaprilatului a fost de 100 – 200 ori mai mare decât cea atinsă după administrare de doze terapeutice.
Tratamentul recomandat al supradozajului este administrarea intravenoasă de soluţii saline izotone.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este disponibil,
poate fi luat în considerare tratamentul cu angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine administrate
intravenos. Dacă ingestia este recentă, trebuie luate măsurile pentru eliminarea enalaprilului (de
exemplu vărsături, spălături gastrice, administrarea de adsorbanţi şi sulfat de sodiu). Enalaprilatul
poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Se indică implantare de
pacemaker pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia
de creatinină trebuie monitorizate permanent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Produse active pe sistemul renină-angiotensină; inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA02
Maleatul de enalapril, un promedicament este o sare a enalaprilului, derivată din doi aminoacizi, L-
alanină şi L-prolină. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o peptidil dipeptidază care
catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, o substanţă care creşte tensiunea arterială.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat la enalaprilat, care inhibă ECA plasmatică şi tisulară.
Inhibarea ECA determină scăderea angiotensinei II în plasmă, rezultând o creştere a activităţii reninei
plasmatice (datorită înlăturării feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi o scădere a secreţiei de
aldosteron.
ECA este identică cu kininaza II. În acest mod, enalaprilul poate, de asemenea, inhiba degradarea
bradikininei, o importantă peptidă vasopresoare. Rolul jucat de bradikinină în efectul terapeutic al
enalaprilului nu a fost încă stabilit.
Cu toate că mecanismul de scădere a tensiunii arteriale a fost asociat mai ales cu supresia efectului
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, care joacă un rol important în controlul tensiunii arteriale,
enalaprilul este un antihipertensiv eficace chiar şi la pacienţii cu valoare serică scăzută a reninei.
Administrarea enalaprilului la pacienţii hipertensivi a arătat o scădere a tensiunii arteriale în clino- şi
ortostatism fără o creştere semnificativă a frecvenţei cardiace.
Hipotensiunea arterială ortostatică nu este frecventă. La unii pacienţi, scăderea optimă a tensiunii
arteriale poate necesita câteva săptămâni de tratament. Întreruperea bruscă a tratamentului nu a fost
asociată cu creşterea bruscă a tensiunii arteriale.
Practic, inhibarea activităţii ECA apare, de obicei, după 2-4 ore de la administrarea orală a unei doze
de enalapril. Debutul acţiunii antihipertensive se instalează, de obicei, la o oră, obţinându-se o scădere
maximă a tensiunii arteriale la 4-6 ore de la administrare. Durata efectului este dependentă de doză. La
dozele recomandate efectele antihipertensive şi hemodinamice s-au menţinut cel puţin 24 ore.
În studiile hemodinamice la pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială, scăderea tensiunii arteriale a
fost asociată cu scăderea rezistenţei arteriale periferice cu o creştere a debitului cardiac şi cu
modificări minore sau lipsa modificărilor frecvenţei cardiace. Administrarea enalapril a fost asociată
cu creşterea fluxului sanguin renal în timp ce rata filtrării glomerulare a rămas nemodificată. Retenţia
de apă sau sodiu nu a fost observată. Totuşi, la pacienţi cu rata filtrării glomerulare scăzută anterior
tratamentului, retenţia de apă sau sodiu a fost, de obicei, crescută.
În studii clinice pe termen scurt efectuate la pacienţi cu diabet zaharat şi fără diabet zaharat, cu
afecţiuni renale, au fost observate, după administrarea de enalapril, scăderea albuminuriei, a excreţiei
urinare de IgG şi proteinuriei.
Dacă enalaprilul este administrat concomitent cu diuretice tiazidice, efectul asupra scăderii tensiunii
arteriale este cel puţin aditiv. Enalaprilul poate să scadă sau să prevină hipokaliemia indusă de tiazide.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, trataţi cu digitalice şi diuretice, tratamentul cu enalapril a fost
asociat cu scăderea rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale. Debitul cardiac creşte, în timp ce
frecvenţa cardiacă (de obicei, crescută la pacienţii cu insuficienţă cardiacă) scade. De asemenea,
presiunea capilară pulmonară scade.
Toleranţa la efort şi severitatea insuficienţei cardiace, clasificate prin criteriile NYHA, s-au ameliorat.
Aceste efecte s-au menţinut în timpul tratamentului cronic.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau moderată, enalaprilul încetineşte rata progresiei
dilatării cardiace şi insuficienţei, evidenţiată prin scăderea volumului telesistolic şi telediastolic al
ventriculului stâng şi îmbunătăţirea fracţiei de ejecţie.
Aceste efecte se menţin în timpul tratamentului de lungă durată.
Într-un studiu clinic multicentric randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de profilaxie
SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 4228 de pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (FEVS<35%) cărora li s-a administrat randomizat fie placebo (n=2117), fie enalapril
(n=2111). În grupul de tratament cu placebo, 818 pacienţi (38,6%) au prezentat insuficienţă cardiacă
sau au decedat, comparativ cu 630 de pacienţi (29,8%) în grupul de tratament cu enalapril (reducerea
riscului: 29%; interval de încredere 95%; 21–36%; p<0,001). 518 pacienţi din grupul de tratament cu
placebo (24,5%) şi 434 de pacienţi (20,6%) din grupul de tratament cu enalapril au decedat sau au fost
spitalizaţi pentru apariţia sau agravarea insuficienţei cardiace (reducerea riscului 20%; interval de
încredere 95%; 9–30%; p<0,001).
Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, controlat placebo (studiul clinic de tratament
SOLVD) a fost evaluată o populaţie de 2569 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
simptomatică determinată de disfuncţia sistolică (fracţia de ejecţie <35%) trataţi convenţional, cărora
li s-a administrat randomizat fie placebo (n=1284), fie enalapril (n=1285). În grupul de tratament cu
placebo s-au înregistrat 510 decese (39,7%), comparativ cu 452 de decese (35,2%) în grupul de
tratament cu enalapril (reducerea riscului 16%; interval de încredere 95%; 5–26%; p=0,0036). Au fost
461 de decese de cauză cardiovasculară în grupul de tratament cu placebo, comparativ cu 399 de
cazuri în grupul de tratament cu enalapril (reducerea riscului 18%; interval de încredere 95%; 6–28%;
p<0,002), diferenţa de număr fiind determinată, în principal, de reducerea numărului de decese
datorate insuficienţei cardiace progresive (251 de decese în grupul de tratament cu placebo, faţă de
209 decese în grupul de tratament cu enalapril, reducerea riscului 22%; interval de încredere 95%;
6–35%). Un număr mic de pacienţi a decedat sau a fost spitalizat pentru agravarea insuficienţei
cardiace (736 de pacienţi în grupul de tratament cu placebo şi 613 pacienţi în grupul de tratament cu
enalapril; reducerea riscului 26%; interval de încredere 95%; 18–34%; p<0,0001). Pe întreaga durată a
studiului clinic SOLVD, administrarea enalapril la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă a
determinat reducerea riscului de producere a infarctului miocardic acut cu 23% (interval de încredere
95%, 11–34%; p<0,001) şi a spitalizării pentru angină pectorală instabilă cu 20% (interval de
încredere 95%, 9–29%; p<0,001).
Există experienţă limitată referitoare la utilizarea enalapril la copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială cu vârsta peste 6 ani. Într-un studiu clinic efectuat la 110 copii cu hipertensiune arterială cu
vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu greutatea peste 20 kg şi cu rata filtrării glomerulare >30
ml/min/1,73 m2, la copiii cu greutate sub 50 kg s-au administrat doze de 0,625 mg, 2,5 mg sau 20 mg
enalapril pe zi, iar la copiii cu greutatea peste 50 kg s-au administrat doze de 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg
enalapril pe zi. Administrarea enalaprilului o dată pe zi a scăzut tensiunea arterială în mod dependent
de doză. Dependenţa de doză a efectului enalaprilului a fost descrisă la toate subgrupurile (vârstă,
stadiu Tanner, sex, rasă). Totuşi, se pare că cele mai mici doze studiate, 0,625 mg şi 1,25 mg,
corespunzând unei doze medii de 0,02 mg/kg administrate o dată pe zi, nu au fost eficace din punct de
vedere al efectului hipotensiv. Doza maximă studiată a fost 0,58 mg/kg (până la 40 mg) administrată o
dată pe zi. Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi sunt asemănătoare celor observate la
adulţi.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aproximativ 60% din doza de enalapril administrată oral se absoarbe de la nivelul tractului gastro—
intestinal, iar concentraţia plasmatică maximă a enalaprilului este atinsă după o oră.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat la nivelul ficatului în proporţie mare la enalaprilat-un
inhibitor potent al ECA.
Concentraţia plasmatică maximă a enalaprilatului este atinsă după 4 ore după administrarea orală a
enalaprilului.
Timpul de înjumătăţire prin acumulare al enalaprilatului după administrarea de doze repetate de
enalapril pe cale orală este de 11 ore. La subiecţii cu funcţie renală normală concentraţiile constante de
enalaprilat sunt atinse după 4 zile de tratament.
Absorbţia enalaprilului administrat oral nu este afectată de prezenţa alimentelor în tubul digestiv.
Distribuţie
Enalaprilatul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 50-60%.
Metabolizare
Cu excepţia metabolizării la enalaprilat, nu există dovezi ale unei alte căi de metabolizare
semnificativă a enalaprilului
Eliminare
Excreţia enalaprilatului se realizează predominant renal. Principala componentă din urină este
enalaprilatul, atingând aproximativ 40% din doză şi enalaprilul netransformat (aproximativ 20%).
Insuficienţa renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei 40-60 ml/min) ASC la starea de
echilibru a enalaprilatului a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală
normală după administrarea a 5 mg o dată pe zi. În insuficienţa renală severă (clearance al creatininei
≤30 ml/min) ASC a crescut de aproximativ 8 ori. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al
enalaprilatului după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril se prelungeşte şi timpul
până la starea de echilibru este întârziat (vezi pct. 4.2). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţia
generală prin hemodializă.
Clearance-ul dializei este de 62 ml/min.
Copii şi adolescenţi
Un studiu farmacocinetic cu doze repetate a fost efectuat la 40 fete hipertensive şi băieţi cu vârsta între
2 luni şi 16 ani după administrarea orală a 0,07-0,14 mg/kg maleat de enalapril. Nu au existat diferenţe
majore în farmacocinetica enalaprilatului la copii comparativ cu datele de la adulţi. Datele au indicat o
creştere a ASC cu vârsta. Oricum, o creştere a ASC nu s-a observat când datele au fost raportate la
suprafaţa corporală. La starea de echilibru, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin acumulare al
enalaprilatului a fost de 14 ore.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 μg/l (interval 0,54 până la 5,9 μg/L) la
4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l
(interval 1,2 până la 2,3 μg/l); concentraţiile maxime au fost atinse la momente diferite de timp pe o
perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în lapte, ingestia maximă estimată la
un sugar alimentat exclusiv la sân ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza maternă ajustată în
funcţie de greutate. La o femeie care a luat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a
determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 μg/l după 4 ore de la administrare şi o
concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentraţia
totală de enalapril şi enalaprilat măsurată în lapte pe o perioadă de 24 de ore a fost de 1,44 μg/l şi
respectiv de 0,63 μg/l. Concentraţiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (<0,2 μg/l) la 4 ore
după administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi 10 mg la două mame;
concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu relevă nici un fel de riscuri speciale pentru om, pe baza studiilor convenţionale
de farmacologie generală, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. Studiile
de toxicitate asupra funcţiei de producere sugerează că enalapril nu are efecte asupra fertilităţii şi
performanţelor reproductive la şobolan şi nu este teratogenic. Într-un studiu la care femelele de
şobolan au fost dozate înainte de gestaţie şi s-a observat o incidenţă crescută a deceselor puilor de
şobolan în timpul lactaţiei. Medicamentele traversează placenta şi se excretă în lapte. Inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, sunt fetotoxici (determină lezare şi/sau deces al
fătului) atunci când sunt administraţi în trimestrul al doilea şi al treilea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Polividonă K30
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Enalapril Arena 5 mg,
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Enalapril Arena 10 mg,
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu un flacon din PE a 20 comprimate.
Enalapril Arena 20 mg,
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, sector 2, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
12357/2019/01-02-03-04
12358/2019/01-02-03-04-05
12359/2019/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – August 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2019